• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg); cire de carnauba comme agent de polissage.
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés pelliculés à 480 mg); cire de carnauba comme agent de polissage.
• -Hydroxypropylbétadex (150 mg/ml), chlorure de sodium (3,1 mg/ml), hydroxyde de sodium (1,2 mg/ml), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.
• +Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), chlorure de sodium (3,1 mg/ml), hydroxyde de sodium (1,2 mg/ml), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.
• -La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour. Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours après celle-ci. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours après la greffe. La solution à perfuser Prevymis contient de l'hydroxypropylbétadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du letermovir après administration par voies i.v. et orale.
• -Prevymis comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin; aucun ajustement posologique n'est requis.
• +La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour. Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours après celle-ci. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours après la greffe. La solution à perfuser Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du letermovir après administration par voies i.v. et orale.
• +Prevymis comprimés pelliculés et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin; aucun ajustement posologique n'est requis.
• -Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (Voir section «Pharmacocinétique» ). On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée. La solution concentrée Prevymis à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbétadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbétadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le letermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbétadex peut survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
• +Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section «Pharmacocinétique» ). On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le letermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex peut survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
• -L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par letermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Ciclosporine avec pitavastatine ou simvastatine
• -L'administration concomitante de Prevymis associé à la ciclosporine peut entraîner une hausse significative du taux de pitavastatine ou de simvastatine, ce qui provoquer une myopathie ou une rhabdomyolyse (voir la section «Mises en garde et précautions», Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses, ainsi que la section «Interactions» de Prevymis avec d'autres médicaments).
• +L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le letermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Millepertuis (Hypericum perforatum)
• +L'utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir section «Interactions»).
• +Association de letermovir et de ciclosporine
• +L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Surveillance de l'ADN du CMV
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.
• -Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelles des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section «Interactions»).
• +Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelle des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section «Interactions»).
• +Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir (voir section «Interactions»).
• +Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir «Interactions»).
• +Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.
• +Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir «Interactions»).
• +
• -Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).
• -Effets d'autres médicaments sur Prevymis
• -Les données in vitro ont montré que le letermovir est un substrat des transporteurs d'anions organiques 1B1/3 (OATP1B1/3) et du transporteur glycoprotéine P (P-gp), ainsi que des enzymes UDP-glucoronosyltransférases 1A1/3 (UGT1A1/3). Les inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peuvent augmenter les taux plasmatiques de letermovir.
• -
• +Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir
• +·L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
• +·L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul.
• +Effet d'autres médicaments sur le letermovir
• +In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
• +Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs
• +La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir.
• +·La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
• +·La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.
• +L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
• +Effets additionnels d'autres médicaments sur le letermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
• +
• -Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi». D'autres exemples d'inhibiteurs des OATP1B1 sont le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine, ainsi que plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. atazanavir, lopinavir, ritonavir, siméprévir).
• -Inhibiteurs de la P-gp
• -Il est peu probable que l'inhibition de la P-gp provoque des variations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques de letermovir.
• -Inhibiteurs des UGT1A1 ou 3
• -Il est peu probable que l'inhibition de l'UGT exerce un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de letermovir.
• -Inducteurs de la P-gp et des UGT
• -La co-administration de Prevymis avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car cela est susceptible d'entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du letermovir (voir tableau 1).
• -Rifampicine
• -La co-administration de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3) qui n'était pas cliniquement pertinente, suivie d'une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (voir tableau 1) lors d'une co-administration prolongée de rifampicine.
• -Inducteurs et inhibiteurs du CYP
• -Certes les enzymes CYP3A, CYP2D6 et CYP2J2 ont été identifiés comme pouvant médier le métabolisme du letermovir in vitro; cependant, les donnée in vivo chez l'être humain indiquent que la voie d'élimination par métabolisme oxydatif est négligeable.
• +L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le letermovir associé à la ciclosporine.
• +·Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
• +Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
• +Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.
• -Substrats du CYP
• -Le letermovir exerce une induction et une inhibition dépendante du temps du CYP3A in vitro. L'administration concomitante de Prevymis et du midazolam a augmenté l'exposition au midazolam, ce qui semble indiquer que l'effet net du letermovir sur le CYP3A est une inhibition modérée (voir Tableau 1). Ces résultats indiquent que l'administration concomitante de Prevymis et de substrats du CYP3A peut entraîner une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir sections «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions», et Tableau 1).
• -In vitro, le letermovir est un inhibiteur réversible du CYP2C8. La modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques prévoit une hausse des taux plasmatiques des substrats du CYP2C8 lorsqu'ils sont administrés conjointement à Prevymis (voir Tableau 1).
• -L'administration concomitante de Prevymis et du voriconazole a entraîné une diminution de l'exposition au voriconazole; cet effet est très probablement dû à l'induction des voies d'élimination du voriconazole via CYP2C9 et CYP2C19. L'administration concomitante de Prevymis et des substrats de CYP2C9 et CYP2C19 peut diminuer les taux plasmatiques de ces derniers (voir Tableau 1). D'autres exemples de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 sont la warfarine, la phénytoïne, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole et le tolbutamide.
• -In vitro, le letermovir est un inducteur du CYP2B6; la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
• -Substrats de transporteurs
• -Le letermovir s'est avéré agir in vitro en inhibiteur des transporteur d'efflux P-gp, BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), MRP2 (multidrug-resistance-associated protein 2), OAT3 et des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3.
• -L'administration concomitante de Prevymis et des substrats des transporteurs OATP1B1/3 (comme l'atorvastatine, un substrat connu du CYP3A, d'OATP1B1/3 et, potentiellement, de BCRP) peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des taux plasmatiques des substrats des OATP1B1/3 (voir Tableau 1). L'amplitude des interaction médiées par les OATP1B1/3 peut être plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine.
• -Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la P-gp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 1).
• -On ne connaît pas la pertinence clinique de l'effet du letermovir sur les substrats de BCRP, BSEP et MRP2, cet effet n'ayant pas été évalué dans le cadre d'études cliniques.
• -Si la posologie d'un médicament co-administré est ajustée à cause d'un traitement par Prevymis, cette posologie doit être réajustée au terme du traitement par Prevymis.
• -Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'effet conjugué sur les substrats du CYP3A peut s'avérer similaire à celui d'un inhibiteur puissant du CYP3A. Veuillez consulter l'information professionnelle pour la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A.
• -Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'effet conjugué sur les principes actifs qui sont simultanément des substrats du CYP3A et d'OATP1B1/3 peut s'avérer différent de celui obtenu en cas d'administration de Prevymis sans ciclosporine. Veuillez consulter l'information professionnelle des médicaments co-administrés et celle de la ciclosporine.
• -Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
• +In vivo, le letermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
• +L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
• +L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
• +In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
• +On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le letermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
• +Médicaments métabolisés par le CYP3A
• +In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +·Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir «Contre-indications»).
• +L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
• +En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du letermovir.
• +Médicaments transportés par les OATP1B1/3
• +Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
• +·Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de letermovir qu'après administration orale.
• +Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
• +L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19.
• +Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
• +Il est attendu que l'effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporelde cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
• +Médicaments métabolisés par le CYP2C8
• +In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
• +Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
• +Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
• +Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
• +Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
• +In vivo, le letermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
• +·Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
• +·Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
• +·La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
• +·Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.
• +Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
• +Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
• +·La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.
• +Informations générales
• +En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions».
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).
• +Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -Classe et/ou voie d'élimination du médicament administré conjointement: nom du principe actif Effet sur la concentration† Moyennes (intervalle de confiance à 90%) de l'AUC et Cmax (mécanisme d'action probable) Recommandations concernant l'administration conjointe de Prevymis
• +Classe et/ou voie d'élimination du médicament administré conjointement: nom du principe actif Effet sur la concentration† Moyennes (intervalle de confiance à 90%) de l'ASC et Cmax (mécanisme d'action probable) Recommandations concernant l'administration conjointe de Prevymis
• -Amiodarone ↑ Amiodarone (principalement inhibition du CYP3A et inhibition du CYP2C8) L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est recommandée pendant la période de co-administration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
• +Amiodarone Interaction non étudiée. Attendu: ↑ amiodarone (principalement inhibition du CYP3A et inhibition ou induction du CYP2C8) L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance clinique étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est recommandée pendant la période de co-administration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
• +Quinidine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ quinidine (inhibition du CYP3A) Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine. Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée pendant l'administration de Prevymis avec la quinidine. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Nafcilline ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
• +Nafcilline Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
• -Warfarine ↓ Warfarine (induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine. L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis.
• +Warfarine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ warfarine (induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine. L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis#. La surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir ou de l'immunosuppresseur.
• +Dabigatran Interaction non étudiée. Attendu: ↓ dabigatran (induction de la P-gp intestinale) Le letermovir peut réduire les concentrations plasmatiques du dabigatran et peut diminuer son efficacité. L'utilisation concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.
• -Carbamazépine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
• -Phénobarbital ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
• -Phénytoïne ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↓ Phénytoïne (induction du CYP2C9/19) L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïme. La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
• +Carbamazépine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
• +Phénobarbital Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
• +Phénytoïne Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↓ phénytoïne (induction du CYP2C9/19) L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïme. La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
• -Glibenclamide ↑ Glibenclamide (inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#.
• +Glibenclamide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ glibenclamide (inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi à l'information professionelle du glibenclamide pour des recommandations particulières de dose.
• +Répaglinide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ou ↓ répaglinide (induction du CYP2C8, inhibition des CYP2C8 et OATP1B) Le letermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L'effet net est inconnu). L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Lorsque Prevymis est aussi co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d'une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L'utilisation concomitante n'est pas recommandée#.
• -Fluconazole‡ (Dose unique de 400 mg p.o./ letermovir dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazole AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Posaconazole‡ (dose unique de 300 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Posaconazole AUC 0.98 (0.82, 1.17) Cmax 1.11 (0.95, 1.29) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Voriconazole‡ (200 mg 2x par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ Voriconazole AUC 0.56 (0.51, 0.62) Cmax 0.61 (0.53, 0.71) (induction du CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle perte d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole.#
• +Fluconazole‡ (Dose unique de 400 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) ↔ fluconazole ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) Interaction à l'état d'équilibre non étudiée. Attendu: ↔ fluconazole ↔ letermovir Pas d'ajustement posologique requis.
• +Posaconazole‡ (dose unique de 300 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ posaconazole ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Voriconazole‡ (200 mg 2x par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ voriconazole ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0.71) (induction du CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle diminution d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du voriconazole (les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir ou de l'immunosuppresseur#.
• +Itraconazole‡ (200 mg 1x par jour p.o.)/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) C24 1,90 (1,58, 2,28) ↔ itraconazole ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) C24 0,67 (0,61, 0,73) Pas d'ajustement posologique requis
• -Rifabutine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
• +Rifabutine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
• -(dose unique de 600 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 2.03 (1.84, 2.26) Cmax 1.59 (1.46, 1.74) C24 2.01 (1.59, 2.54) (inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp) L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
• -(dose unique de 600 mg IV/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ Letermovir AUC 1.58 (1.38, 1.81) Cmax 1.37 (1.16, 1.61) C24 0.78 (0.65, 0.93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
• -(600 mg 1x par jour p.o.) ¶/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↓ Letermovir AUC 0.81 (0.67, 0.98) Cmax 1.01 (0.79, 1.28) C24 0.14 (0.11, 0.19) (somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
• -(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.)†† ↓ Letermovir AUC 0.15 (0.13, 0.17) Cmax 0.27 (0.22, 0.31) C24 0.09 (0.06, 0.12) (induction de la P-gp/UGT)
• +(dose unique de 600 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp) L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
• +(dose unique de 600 mg IV/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
• +(600 mg 1x par jour p.o.) ¶/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
• +(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.)†† ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (induction de la P-gp/UGT)
• -Aciclovir‡ (dose unique de 400 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Aciclovir AUC 1.02 (0.87, 1.2) Cmax 0.82 (0.71, 0.93) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Aciclovir‡ (dose unique de 400 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Valaciclovir Interaction non étudiée. Attendu: ↔ valaciclovir Pas d'ajustement posologique requis.
• +
• -Bosentan ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
• +Bosentan Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
• +Antipsychotiques
• +Thioridazine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir. L'administration concomitante de Prevymis et de thioridazine n'est pas recommandée.
• +
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de millepertuis n'est pas recommandée.
• -Médicaments VIH
• -Efavirenz ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• -Etravirine ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et d'étravirine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'étravirine n'est pas recommandée.
• -Névirapine ↓ Letermovir (induction de la Pgp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de névirapine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de névirapine n'est pas recommandée.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de millepertuis est contre-indiquée.
• +Médicaments anti-VIH
• +Efavirenz Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↑ ou ↓ éfavirenz (inhibition ou induction du CYP2B6) L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Etravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir. La co-administration de Prevymis avec ces antiviraux n'est pas recommandée.
• -Pitavastatine, simvastatine ↑ Pitavastatine ↑ Simvastatine (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• -Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Atorvastatine AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis.
• -Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine ↑ Concentrations d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
• +Pitavastatine, simvastatine, rosuvastatine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ pitavastatine ↑ simvastatine ↑ rosuvastatine (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine, de rosuvastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• +Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ atorvastatine ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Bien que non étudiée, lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine devrait être plus importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'atorvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• +Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine ↑ concentrations des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (non étudiée) (inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale) Le traitement par les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase devrait être suspendu pendant le traitement par Prevymis#.
• -Ciclosporine‡ (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Ciclosporine AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (inhibition du CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence.#
• -Ciclosporine‡ (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (inhibition des OATP1B1/3)
• -Mycophénolate mofétil‡ (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ Acide mycophénolique AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• -Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ Sirolimus AUC 3.40 (3.01, 3.85) Cmax 2.76 (2.48, 3.06) (inhibition du CYP3A) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence.# Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine.#
• -Tacrolimus‡ (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (inhibition du CYP3A) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Pendant et à l'arrêt de l'utilisation de Prevymis, les concentrations de tacrolimus dans le sang total doivent être fréquemment surveillées et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du tacrolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du tacrolimus avec la ciclosporine.#
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ ciclosporine ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibition du CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les concentrations de ciclosporine dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait être ajustée en conséquence#.
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibition des OATP1B1/3)
• +Mycophénolate mofétil‡ (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ acide mycophénolique ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• +Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibition du CYP3A) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ letermovir Les concentrations de sirolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être ajustée en conséquence#. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations du sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la ciclosporine co-administrée avec Prevymis. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques du sirolimus peut être plus importante qu'avec Prevymis seul.
• +Tacrolimus‡ (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibition du CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) Les concentrations de tacrolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait être ajustée en conséquence#.
• -Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• +Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• +Autres contraceptifs stéroïdiens agissant par voie systémique Risque de ↓ contraceptifs stéroïdiens Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des autres contraceptifs stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur efficacité.
• +
• -Oméprazole, pantoprazole ↓ Oméprazole (induction du CYP2C19) ↓ Pantoprazole (probablement en raison de l'induction du CYP2C19) L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• +Oméprazole, pantoprazole Interaction non étudiée. Attendu: ↓ oméprazole (induction du CYP2C19) ↓ pantoprazole (probablement en raison de l'induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ letermovir L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• -Modafinil ↓ Letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
• -Substrats du CYP2C8**
• -Exemples: répaglinide, rosiglitazone ↑ Concentrations des substrats du CYP2C8 (inhibition du CYP2C8) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP2C8. Il est recommandé de mesurer fréquemment la glycémie en cas d'utilisation simultanée de répaglinide ou de rosiglitazone. Du fait de l'inhibition d'OATP1B par la ciclosporine, on peut s'attendre à ce que la hausse des taux plasmatiques de répaglinide soit plus élevée lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine vs lorsque Prevymis est co-administré seul. Veuillez consulter l'information professionnelle du répaglinide pour connaître les recommandations posologiques particulières.#
• -
• +Modafinil Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
• -Midazolam‡ (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) Midazolam‡ (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (inhibition du CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• -Autres exemples: alfentanil, fentanyl, quinidine ↑ Concentrations des substrats du CYP3A (inhibition du CYP3A)
• +Sédatifs Midazolam‡ (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) Midazolam‡ (dose unique de 2 mg p.o.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) ↑ midazolam i.v.: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) p.o.: ASC 2,25 (2,04, 2,49) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibition du CYP3A) Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le letermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.
• +Agonistes des opiacés Autres exemples: alfentanil, fentanyl Interaction non étudiée. Attendu: ↑ concentrations des opiacés metabolisés par CYP3A (inhibition du CYP3A) Une surveillance fréquente des effets indésirables liés à ces médicaments est recommandée durant la co-administration. Un ajustement posologique des opiacés métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire# (voir «Mises en garde et précautions»). Une surveillance est aussi recommandée lors d'un changement de voie d'administration. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil ou le fentanyl. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Digoxine‡ (dose unique de 0,5 mg)/ letermovir (240 mg deux fois par jour) ↔ Digoxine AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (induction de la P-gp) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Abréviations: p.o. = per os * Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Ces interactions ont été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ** Provenant d'une modélisation pharmacocinétique basée sur les données physiologiques. ¶ C24 GMR [90%] correspond à 0.14 (0.11, 0.19) †† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0.09 (0.06, 0.12).
• +Digoxine‡ (dose unique de 0,5 mg)/ letermovir (240 mg deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (induction de la P-gp) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Abréviations: p.o. = per os * Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Ces interactions ont été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ¶ C24 GMR [90%] correspond à 0,14 (0,11, 0,19) †† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0,09 (0,06, 0,12).
• -Prevymis n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir «Effets indésirables»).
• -Le Tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) apparus chez ≥10% des sujets du groupe Prevymis et dont la fréquence était ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Le Tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) apparus chez ≥10% des sujets du groupe Prevymis et dont la fréquence était ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Le pourcentage d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été similaire dans les deux bras de l'étude (13% de patients sous Prevymis vs 12% sous placebo). Les nausées ont été l'effet indésirable le plus souvent signalé qui a provoqué le plus d'abandons de l'étude: 2% des abandons parmi les patients sous Prevymis et 1% parmi les patients sous placebo.
• +Le pourcentage d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été similaire dans les deux bras de l'étude (13% de patients sous Prevymis vs 12% sous placebo). Les nausées ont été l'effet indésirable le plus souvent signalé ayant provoqué un abandon de l'étude: 2% des abandons parmi les patients sous Prevymis et 1% parmi les patients sous placebo.
• -Les variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
• +Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
• -Aucune expérience de surdosage de Prevymis n'a été rapportée chez l'être humain. Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Aucune expérience de surdosage de Prevymis n'a été rapportée chez l'être humain. Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• -Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le letermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
• +Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le letermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
• -Les gènes UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des CMV mutants présentant une sensibilité réduite au letermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations correspondent au gène UL56 et affectent les acides aminés situés entre les positions 231 et 369 (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S). En présence de ces mutations, la CE50 est 13 à 5870 fois plus élevée que pour les virus de référence de type sauvage. Il n'y a pas de mutation de résistance connue au letermovir liée au gène UL89.
• +Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au letermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE50 pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.
• -Dans une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 22 patients traités par letermovir dans la population en full analysis set. Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Un patient a présenté un VG résistant au letermovir (V236M).
• +Dans une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par letermovir dans la population totale d'analyse (FAS, full analysis set). Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients, toutes les deux correspondant à pUL56. Un patient a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.
• -Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Ces inhibiteurs de la polymérase de l'ADN sont pleinement actifs contre les populations virales porteuses de substitutions conf��rant une résistance au letermovir.
• +Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui conf��re une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
• -Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• +Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• -Dans l'analyse du critère principal, le letermovir a démontré une plus grande efficacité que le placebo (voir Tableau 3). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur de p unilatérale <0,0001).
• +Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le letermovir a démontré une plus grande efficacité que le placebo (voir Tableau 3). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).
• -Critère principal (Pourcentage de patients en échec prophylactique) 122 (37,5) 103 (60,6)
• +Critère d'évaluation principal (Pourcentage de patients en échec prophylactique) 122 (37,5) 103 (60,6)
• -Différence (IC 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• -Valeur de p <0,0001
• -†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC 95% et la valeur de p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon=échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• +Différence (IC à 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• +Valeur p <0,0001
• +†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC à 95% et la valeur p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon = échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• -En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• +En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• -Les taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) a été de 12,1% dans le groupe letermovir vs 17,2% dans le groupe placebo en semaine 24 post-greffe (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,0401) et 23,8% vs 27,6% en semaine 48 post-greffe (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,2117). Les taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) selon le sexe (hommes vs femmes) en semaine 24 post-greffe a été de 16,4% vs 6,6% dans le groupe letermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés selon le sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
• +Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) a été de 12,1% dans le groupe letermovir vs 17,2% dans le groupe placebo en semaine 24 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,0401) et 23,8% vs 27,6% en semaine 48 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,2117). Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) selon le sexe (hommes vs femmes) en semaine 24 post-greffe a été de 16,4% vs 6,6% dans le groupe letermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés selon le sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
• -Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'AUC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'AUC et de 1,09 pour la Cmax.
• -Chez les receveurs de GCSH, l'AUC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
• -Tableau 4: Valeurs de l'AUC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH
• +Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la Cmax.
• +Chez les receveurs de GCSH, l'ASC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
• +Tableau 4: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH
• -* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des simulations réalisées à partir de l'analyse PK de la population de l'étude de phase 3 incluant les variabilité inter-individuelle.
• +* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des simulations réalisées à partir de l'analyse PK de la population de l'étude de phase 3 incluant la variabilité inter-individuelle.
• -L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (AUC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité interindividuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez les ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez les ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• -Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (AUC) à ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité s'est caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes et une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (AUC) similaires à celles obtenues chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'AUC constatée chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
• -Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du letermovir administré par voie i.v. ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du letermovir par voie i.v. formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbétadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
• +Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) à ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité s'est caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes et une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
• +Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du letermovir administré par voie i.v. ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du letermovir par voie i.v. formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
• -Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles aux doses maximales de 240 mg/kg/jour (soit 5 fois l'AUC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Chez les rats mâles, l'exposition systémique ≥3 fois l'AUC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD) a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir la rubrique «Toxicologie générale»).
• -Le letermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour à leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'AUC à la RHD); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'AUC à la RHD).
• -Le letermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour à leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'AUC à la RHD), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'AUC à la RHD).
• -Dans l'étude de développement pré et post-natal sur des rates gestantes, le letermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'AUC à la RHD) et aucune toxicité développementale n'a été observée.
• +Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles aux doses maximales de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Chez les rats mâles, l'exposition systémique ≥3 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD) a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).
• +Le letermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour à leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la RHD); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la RHD).
• +Le letermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour à leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la RHD), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la RHD).
• +Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le letermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la RHD) et aucune toxicité développementale n'a été observée.
• -Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B (liposomale), aztréonam, chlorhydrate de céfépime, ciprofloxacine, ciclosporine, chlorhydrate de diltiazem, filgrastim, sulfate de gentamicine, lévofloxacine, linézolide, lorazépam, chlorhydrate de midazolam, chlorhydrate de mycophénolate mofétil, ondansétron, palonosétron.
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l'ondansétron et le palonosétron.
• -* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir «Médicaments incompatibles»).
• +* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir Médicaments incompatibles).
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• -·La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et pendant 48 heures entre 2 et 8 °C.
• +·La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
• -Prevymis 240 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium non perforées. (A)
• -Prevymis 480 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium non perforées. (A)
• +Prevymis 240 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)
• +Prevymis 480 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME SA, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• -Avril 2020.
• -CCDS-MK8228-MF-082019/MK8228-CHE-2019-021338
• +Juillet 2020.
• +CCDS-MK8228-MF-05+092019/RCN000003072-CH+RCN000005947-CH