• -Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section «Interactions»).
• -Sur les 373 patients traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité et d'efficacité. Aucune adaptation posologique de Prevymis n'est requise en fonction de l'âge.
• +Sur les 373 patients traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucune adaptation posologique de Prevymis n'est requise en fonction de l'âge.
• -La sécurité et l'efficacité de Prevymis ne sont pas démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis ne sont pas démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelles des substrats du CYP3A concernés. (Voir Tableau 1 et la section «Interactions»).
• +Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelles des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section «Interactions»).
• -Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la P-gp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 2).
• +Dans les études cliniques, l'administration orale conjointe de Prevymis et de digoxine (un substrat de la Pgp) ou d'aciclovir (un substrat d'OAT3) n'a pas entraîné de variation cliniquement significative des taux plasmatiques de digoxine ou d'aciclovir (voir Tableau 2).
• -Midazolam (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) Midazolam (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 01:17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (Inhibition de CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• +Midazolam (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) Midazolam (dose unique de 2 mg i.v.)/ letermovir (240 mg un fois par jour p.o.) ↑ Midazolam i.v.: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) p.o.: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (Inhibition de CYP3A) Prevymis peut augmenter les taux plasmatiques des substrats du CYP3A. Lorsque le letermovir est co-administré seul avec un substrat du CYP3A, se référer à l'information professionnelle pour connaître la posologie du substrat du CYP3A en présence d'un inhibiteur modéré du CYP3A. En cas d'administration conjointe, il est recommandé de procéder à une surveillance fréquente des patients afin de détecter toute apparition d'effets indésirables de ces médicaments. Un ajustement posologique des substrats du CYP3A peut s'avérer nécessaire# (voir section «Mises en garde et précautions»)
• -Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. La toxicité embryofœtale a été étudiée chez le rat et le lapin dans les conditions d'exposition maternotoxiques systémiques correspondant à environ onze fois et deux fois l'AUC obtenu sous posologie recommandée chez l'être humain (RHD). Une reprotoxicité a été observée chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une reprotoxicité a été observée chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).
• -L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 patients randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines postgreffe par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-greffe (voir section «Pharmacocinétique»).
• +L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 patients randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-greffe par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-greffe (voir section «Pharmacocinétique»).
• - Letermovir Placebo
• - (N=325) (N=170)
• -Paramètres n (%) n (%)
• +Paramètres Letermovir (N=325) n (%) Placebo (N=170) n (%)
• -Sortie de l'étude avant la semaine 24 56 (17,2) 27 (15.9)
• +Sortie de l'étude avant la semaine 24 56 (17,2) 27 (15,9)
• -Différence (IC 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• +Différence (IC 95%) 23.5 (-32.5, -14.6)
• -† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC 95% et la valeur de p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon=échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• +†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC 95% et la valeur de p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon=échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• -En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank<0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• +En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur de p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• -Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, bitartrate de noradrénaline, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, chlorure de potassium, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, pantoprazole sodique, phosphate de potassium, télavancine, tigécycline, tacrolimus.
• +Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartratede noradrenaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.
• -CCDS-MK8228-MF-032017/ MK8228-CHE-2018-017039
• +CCDS-MK8228-MF-032017/ MK8228-CHE-2018-017793