• -Principes actifs: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• -Excipients: Color.: E110, Excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg/12.5 mg
• -Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/12.5 mg
• -Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg/25 mg
• -Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/25 mg
• -Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine, 160 mg de valsartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide, colorant: E110
• +Principes actifs
• +Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• +Excipients
• +Color.: E110, Excip. pro compr. obduct.
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC est indiqué en traitement de remplacement chez les patients déjà traités par l'association valsartan, amlodipine et hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés aux mêmes dosages.
• +Co-Valsartan Amlo Spirig HC est indiqué en traitement de remplacement chez les patients recevant déjà du valsartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés aux mêmes dosages.
• -Lors du passage d'une bithérapie à Co-Valsartan Amlo Spirig HC, la dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé deCo-Valsartan Amlo Spirig HC à 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg ou 10 mg/160 mg/25 mg par jour.
• +Posologie usuelle
• +Lors du passage d'une bithérapie à Co-Valsartan Amlo Spirig HC, la dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé de Co-Valsartan Amlo Spirig HC à 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg ou 10 mg/160 mg/25 mg par jour.
• -Recommandations spéciales pour le dosage
• -Patients âgés (65 ans et plus)
• -En raison de l'amlodipine, qui est présente dans Co-Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Co-Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets et Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• -En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Limitation de la fonction rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).
• -Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valsartan Amlo Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les diurétiques thiazidiques sont inefficaces en monothérapie dans l'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min); cependant, lorsqu'ils sont utilisés avec prudence, ils peuvent être utiles en association avec un diurétique de l'anse, même chez les patients présentant un TFG <30 ml/min.
• -Limitation de la fonction hépatique
• -Contenant comme principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Co-Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Co-Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).
• +Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Co-Valsartan Amlo Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les diurétiques thiazidiques sont inefficaces en monothérapie dans le cas de l'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min); cependant, lorsqu'ils sont utilisés avec prudence, ils peuvent être utiles en association avec un diurétique de l'anse, même chez les patients présentant un DFG <30 ml/min.
• +Patients âgés
• +En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Co-Valsartan Amlo Spirig HC, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Co-Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• -Association de Co-Valsartan Amlo Spirig HC et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (TFG estimée <60 ml/min/1,73 m²).
• +Association de Co-Valsartan Amlo Spirig HC et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG estimée <60 ml/min/1,73 m²).
• +Hypotension grave.
• +État de choc (y compris choc cardiogénique).
• +Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de grade plus élevé).
• +Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable suite à un infarctus du myocarde aigu.
• +
• -En cas d'hypotension excessive sous Co-Valsartan Amlo Spirig HC, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.
• +En cas d'hypotension excessive sous Co-Valsartan Amlo Spirig HC, le patient doit être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.
• -L'administration concomitante de produits à base de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de supplémentations salines contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (p.ex. héparine) doit se faire avec prudence.
• +L'administration concomitante de produits à base de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments salins contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (p.ex. héparine) doit se faire avec prudence.
• -Chez les patients présentant une hypovolémie sévère, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Une hypovolémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement.
• +Chez les patients présentant une hypovolémie sévère, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Une hypovolémie existante doit être corrigée avant le début du traitement.
• -Dans l'étude contrôlée, réalisée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, la fréquence de l'hypokaliémie (kaliémie <3.5 mmol/l) à un moment quelconque a été de 9.9% avec amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, de 24.5% avec HCT/amlodipine 25/10 mg, de 6.6% avec valsartan/HCT 320/25 mg et de 2.7% avec amlodipine/valsartan 10/320 mg. Un patient (0.2%) du groupe amlodipine/valsartan/HCT et un patient du groupe HCT/amlodipine ont interrompu le traitement en raison d'une hypokaliémie. L'incidence de l'hyperkaliémie (kaliémie >5.7 mmol/l) a été de 0.4% avec amlodipine/valsartan/HCT versus 0.2-0.7% avec les bithérapies.
• -Dans l'étude contrôlée, les effets opposés du valsartan 320 mg et de l'hydrochlorothiazide 25 mg sur la kaliémie se sont à peu près annulés chez de nombreux patients, tandis que l'un ou l'autre effet a prédominé chez d'autres.
• +Dans l'étude contrôlée, réalisée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, la fréquence de l'hypokaliémie (kaliémie <3.5 mmol/l) à un moment quelconque a été de 9.9% avec amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, de 24.5% avec HCT/amlodipine 25/10 mg, de 6.6% avec valsartan/HCT 320/25 mg et de 2.7% avec amlodipine/valsartan 10/320 mg. Un patient (0.2%) du groupe amlodipine/valsartan/HCT et un patient (0.2%) du groupe HCT/amlodipine ont arrêté le traitement en raison d'une hypokaliémie. L'incidence de l'hyperkaliémie (kaliémie >5.7 mmol/l) a été de 0.4% avec amlodipine/valsartan/HCT contre 0.2-0.7% avec les bithérapies.
• +Dans l'étude contrôlée, les effets opposés du valsartan 320 mg et de l'hydrochlorothiazide 25 mg sur la kaliémie se sont à peu près compensés chez de nombreux patients, tandis que l'un ou l'autre effet a prédominé chez d'autres.
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt devrait toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• +Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• -Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation de Co-Valsartan Amlo Spirig HC, Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation de Co-Valsartan Amlo Spirig HC, Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -On ne dispose d'aucune expérience en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose d'aucune expérience en cas de trouble de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• -Angio-Å“dème
• -Des angio-Å“dèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-Å“dèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angio-Å“dème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne doit plus leur être administré.
• +AngioÅ“dème
• +Des angioÅ“dèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioÅ“dèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angioÅ“dème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne doit plus leur être administré.
• -Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• +Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• -L'aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• -Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie obstructive hypertrophique
• -Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
• +Une aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• +Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive
• +Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
• -Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/25 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs de la prostaglandine doivent utiliser Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/25 mg avec prudence.
• +Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/25 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques doivent utiliser Co-Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg/25 mg avec prudence.
• -Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• -L'hydrochlorothiazide, le sulfonamide présent dans Co-Valsartan Amlo Spirig HC, peut provoquer des réactions idiosyncrasiques susceptibles d'induire une myopie aiguë passagère ou un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Celui-ci se manifeste par une diminution subite de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës survenant typiquement dans les heures ou semaines suivant le début de la prise du médicament. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte visuelle permanente. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible l'hydrochlorothiazide. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne parvient pas à être contrôlée d'une autre manière. Une allergie préexistante aux sulfonamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome par fermeture de l'angle au cours d'un traitement par l'hydrochlorothiazide.
• +Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• +Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• +Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• -Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• +Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été observée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• -Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clearance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation de Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clearance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation de Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante.
• -Etudes spéciales: Effets d'autres substances sur l'amlodipine
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4, les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• -Cimétidine: L'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Jus de pamplemousse: L'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Co-Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine.
• -Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances
• -Les essais in vitro avec du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
• -Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques au steady-state de l'atorvastatine.
• -Simvastatine: L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• -Digoxine: Les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.
• -Ethanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• -Warfarine: L'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• -Ciclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• -Valsartan
• -Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• -Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• -On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium. Des contrôles réguliers de la lithémie sont par conséquent recommandés lors de l'administration simultanée de lithium et de valsartan.
• -Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. L'administration de valsartan, un composant de Co-Valsartan Amlo Spirig HC, doit être prudente dans de tels cas et impose le contrôle de la kaliémie.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ll (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration simultanée d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• -Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients avec une néphropathie diabétique.
• -Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).
• -Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. C'est pourquoi l'exposition systémique au valsartan peut augmenter lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).
• -On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Valsartan
• +Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• +Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• +On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium. Des contrôles réguliers du taux de lithium sérique sont par conséquent recommandés lors de l'administration simultanée de lithium et de valsartan.
• +Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Le valsartan, un composant de Co-Valsartan Amlo Spirig HC, doit être administré dans de tels cas avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.
• -Relaxants musculaires squelettiques: Les thiazides, dont l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des relaxants musculaires squelettiques tels que les dérivés du curare.
• +Relaxants des muscles squelettiques: Les thiazides, dont l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des relaxants des muscles squelettiques tels que les dérivés du curare.
• -Antidiabétiques: Les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la dose de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• +Antidiabétiques: Les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• -Résines échangeuses d'ions: La colestyramine ou le colestipol diminuent la résorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• -Vitamine D: L'administration de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou des sels de calcium peut accentuer l'augmentation de la calcémie.
• +Résines échangeuses d'ions: La cholestyramine ou le colestipol diminuent la résorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• +Vitamine D: L'administration de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou des sels de calcium peut accentuer l'augmentation du calcium sérique.
• -Grossesse/Allaitement
• +Dantrolène (perfusion): lors d'expérimentations animales, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire en rapport avec une hyperkaliémie ont été observés suite à l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risqué d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter d'administrer de manière concomitante des antagonistes du calcium tels que l'amlodipine aux patients chez qui un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités en raison d'une hyperthermie maligne.
• +Études in vitro
• +Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. C'est pourquoi l'exposition systémique au valsartan peut augmenter lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).
• +On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène:
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of Rapamycin)
• +Les inhibiteurs de mTOR tels que, p.ex. le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Autres interactions
• +Effet de Co-Valsartan Amlo Spirig HC sur d'autres médicaments
• +Effets de l'amlodipine sur d'autres principes actifs
• +Les essais in vitro réalisés avec du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
• +Atorvastatine: l'administration concomitante de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• +Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a conduit à une augmentation de l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• +Digoxine: les essais chez des sujets sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de la digoxine.
• +Éthanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• +Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• +Ciclosporine: des études pharmacocinétiques réalisées avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• +Tacrolimus: lors de l'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque accru de taux accrus de tacrolimus dans le sang. Pour éviter que le tacrolimus ne soit toxique, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus.
• +Effet d'autres médicaments sur Co-Valsartan Amlo Spirig HC
• +Effets d'autres substances actives sur l'amlodipine
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à l'augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4, les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• +Cimétidine: l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Co-Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison pourrait être un polymorphisme génétique de CYP3A4 qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée sur 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration concomitante d'antiacides contenant de l'aluminium/du magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine.
• +Grossesse, allaitement
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fÅ“tus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fÅ“tus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fÅ“tus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fÅ“tus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• -L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombocytopénie chez le fÅ“tus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à des effets indésirables autres que ceux connus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• -Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise de Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombocytopénie chez le fÅ“tus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• +Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Co-Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Au cas où une grossesse est diagnostiquée en cours de traitement, la prise de Co-Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement arrêtée.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• -On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan passe cependant dans le lait maternel chez le rat. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, la prise de Co-Valsartan Amlo Spirig HC pendant l'allaitement est contre-indiqué.
• +On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, la prise de Co-Valsartan Amlo Spirig HC pendant l'allaitement est contre-indiquée.
• -«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1000, <1/100), «rares» (>1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnels: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, dysgueusie, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncopes.
• -Troubles oculaires
• +Occasionnels: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, dysgueusie, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncope.
• +Affections oculaires
• -Oreille et conduit auditif
• -Occasionnels: vertiges rotationnels.
• -Troubles cardiaques
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges rotatoires.
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux.
• +Affections gastro-intestinales
• -Occasionnels: symptômes abdominaux, douleurs épigastriques, mauvaise haleine, diarrhée, sécheresse buccale, nausées, vomissements.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnels: hyperhidrose, prurit.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Occasionnels: gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, odeur de l'haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash cutané, érythème.
• +Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnels: augmentation de la créatininémie, insuffisance rénale aiguë.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• -Fréquents: fatigue, Å“dèmes.
• -Occasionnels: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleurs thoraciques non cardiaques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, oedèmes.
• +Occasionnels: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleur thoracique non cardiaque.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels: sautes d'humeur.
• -Système nerveux
• -Occasionnels: tremblements, hypoesthésie.
• -Très rares: hypertension
• -Troubles oculaires
• -Occasionnels: diplopie.
• -Oreille et conduit auditif
• -Occasionnels: acouphènes.
• -Troubles cardiaques
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris peur).
• +Rares: confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: envie de dormir, vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: tremblements, hypoesthésie, dysgueusies, syncope, hypoesthésies, paresthésies.
• +Très rares: neuropathie périphérique, hypertension.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: déficiences visuelles (y compris diplopie).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphène.
• +Affections cardiaques
• -Très rares: arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), infarctus du myocarde.
• -Troubles vasculaires
• +Occasionnels: arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire).
• +Très rares: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension.
• +
• -Organes respiratoires
• -Occasionnels: rhinite.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnels: modifications des habitudes d'aller à la selle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: rhinite, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes d'aller à la selle (y compris diarrhée et constipation).
• +Occasionnels: vomissements, bouche sèche.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Très rares: augmentation des enzymes hépatiques, y compris augmentation de la bilirubinémie, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, rash, décoloration cutanée.
• -Réactions de photosensibilité
• -Très rares: angio-Å“dème, érythème multiforme, urticaire, syndrome de Stevens Johnson.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Occasionnels: arthralgies.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnels: gynécomastie.
• -Troubles généraux
• -Occasionnels: douleurs.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: augmentation des enzymes hépatiques, y compris bilirubine sérique élevée, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, rash, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• +Très rares: angioedème, érythème polymorphe, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• +Occasionnels: arthralgies, myalgies, dorsalgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: gynécomastie, impuissance.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: oedèmes.
• +Fréquents: fatigue, asthénie.
• +Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
• -Occasionnels: prise de poids, perte de poids
• +Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Occasionnels: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• +Occasionnels: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très rares: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• -Système immunitaire
• +Très rares: thrombopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Rares: obnubilation.
• -Troubles cardiaques
• +Rares: sensation de vertiges.
• +Affections cardiaques
• -Très rares: arythmies.
• -Troubles vasculaires.
• +Très rares: arythmies cardiaques.
• +Affections vasculaires
• -Troubles hépatobiliaires
• -Très rares: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Troubles cutanés
• -Très rares: angio-Å“dème, rash, exanthème.
• -Fréquence inconnue: dermatite bulleuse.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: angioedème, rash, exanthème.
• +Fréquence inconnue: dermite bulleuse.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rares: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sanguine.
• -Affectations lors de la grossesse et périnatales
• -Très rares: complications fÅ“tales.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très rares: complications fÅ“tale.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incluant des kystes et des polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rares: thrombocytopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: thrombopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• -Système immunitaire
• -Très rares: vascularite nécrosante, des réactions d'hypersensibilité.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: vascularite nécrosante, réactions d'hypersensibilité.
• -Très fréquents: (surtout en cas des doses enlevées) hypocaliémie, augmentation des lipides dans le sang
• -Fréquents: hyponatriémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie.
• +Très fréquents: (surtout en cas des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• +Fréquents: hyponatrémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Rares: insomnie.
• -Système nerveux
• -Rares: céphalée, vertige, dépression.
• -Troubles oculaires
• -Rares: troubles de la vue, surtout dans les premières semaines du traitement.
• -Troubles cardiaques
• +Affections psychiatriques
• +Rares: troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Rares: céphalées, vertiges, dépression.
• +Affections oculaires
• +Rares: troubles visuels, surtout dans les premières semaines du traitement.
• +Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisé par la prise d'alcool, des anesthésiques et des sédatifs.
• -Organes respiratoires
• -Très rares: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, Å“dème pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisée par la prise d'alcool, des anesthésiques ou des sédatifs.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, oedème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et nécrolyse épidermique toxique.
• -Organes de reproduction et seins
• -Fréquents: impotence.
• -Effets indésirables issus de l'expérience post-commercialisation:
• +Très rares: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: impuissance.
• +Effets indésirables après commercialisation
• -Fréquence inconnue: défaillance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème polymorphe, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -On ne possède actuellement aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage avec Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage avec l'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et parfois une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et parfois prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.
• -Un surdosage d'amlodipine peut provoquer une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc d'évolution fatale a été décrite. Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la diurèse.
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Co-Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage avec l'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et potentiellement prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc dont l'issue est fatale a été décrite.
• +Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une envie de dormir une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et des spasmes musculaires peuvent survenir.
• +Traitement
• +Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la quantité d'urine.
• -Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les volontaires sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• -Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une somnolence, une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et à des spasmes musculaires peuvent survenir.
• -Des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardio-circulatoire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• +Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• +Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• -Code ATC: C09DX01
• +Code ATC
• +C09DX01
• +Mécanisme d'action
• +
• -L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux récepteurs dihydropyridine qu'aux récepteurs non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cÅ“ur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cÅ“ur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.
• -Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain associant les bêta-bloquants.
• -L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nÅ“ud sino-auriculaire ni la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association à des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du débit de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.
• +Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• +L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nÅ“ud sino-auriculaire ni la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.
• -Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2 , ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• -Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.
• +Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des mécanismes connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2 , ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients ayant reçu un valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• -Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'accompagne pas d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagnée d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• -Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tube contourné distal du cortex rénal. Un récepteur de forte affinité représentant le site de liaison primaire des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du symport de Na+ et Cl-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na+ et de Cl- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution de la kaliémie.
• -Cancer de la peau non mélanome
• -Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tube contourné distal du cortex rénal. Un récepteur de forte affinité représentant le site de liaison primaire des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du symport de Na+ et Cl-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na+ et de Cl- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution du potassium sérique.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune information disponible.
• +Efficacité clinique
• -Amlodipine/valsartan/HCT a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2'271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% étaient des Noirs.
• -Dans la 8e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec amlodipine/valsartan/HCT (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles, quant à la diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximum est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale d' amlodipine/valsartan/HCT. Un contrôle de la tension artérielle (<140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par amlodipine/valsartan/HCT que par chacune des trois associations doubles (45-54%).
• -Des mesures ambulatoires de la pression artérielle chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec amlodipine/valsartan/HCT qu'avec les associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.
• +Amlodipine/valsartan/HCT a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% étaient des Noirs.
• +Dans la 8e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec amlodipine/valsartan/HCT (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 mmHg avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles, quant à la diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximum est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale d'amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. Un contrôle de la tension artérielle (<140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par amlodipine/valsartan/HCT que par chacune des trois associations doubles (45–54%).
• +Des mesures ambulatoires de la pression artérielle chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec amlodipine/valsartan/HCT par rapport aux associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.
• +Données à long terme
• +Cancer de la peau non mélanome
• +Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23–1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68–4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63 067 personnes de la population témoin ont été comparés entre eux en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7–2.6) à 3.9 (3.0–4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté à 7.7 (5.7–10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Linéarité
• -Le valsartan, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide montrent une pharmacocinétique linéaire.
• -Amlodipine
• -Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6-12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Distribution
• -Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
• -Métabolisme
• -L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs. Le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme.
• -Elimination
• -L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.
• -
• +Amlodipine
• +Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Absorption
• -La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• -Distribution
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres.
• -Métabolisme
• -Le valsartan n'est que très faiblement métabolisé.
• -Elimination
• -Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• -La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h.
• -Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• -
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• -Absorption
• -Le volume apparent de distribution est de 4-8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40-70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.
• +Amlodipine
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
• +Valsartan
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40 à 70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) dans le foie en métabolites inactifs. Le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme.
• +Valsartan
• +Le valsartan n'est que très faiblement métabolisé.
• +Hydrochlorothiazide
• +
• -Elimination
• -La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide est inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime en prise monoquotidienne. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines sous forme de principe actif inchangé. L'élimination est biphasique avec une demi-vie terminale de 6-15 heures. La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide implique une filtration passive et une sécrétion active dans le tubule.
• +Élimination
• +Amlodipine
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.
• +Valsartan
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h.
• +Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• +Hydrochlorothiazide
• +La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide reste inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime lors d'une prise quotidienne unique. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines sous forme de principe actif inchangé. L'élimination est biphasique avec une demi-vie terminale de 6 à 15 heures. La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est effectuée par une filtration passive et par une sécrétion active dans le tubule.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le valsartan, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide présentent une pharmacocinétique linéaire.
• +
• -Enfants et adolescents
• -Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant pour Co-Valsartan Amlo Spirig HC.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).
• +Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde de précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le DFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients insuffisants rénaux légers à modérés, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.
• +La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• -La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus jeunes et plus âgés. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et du temps de demi-vie d'élimination.
• -L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée.
• +La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients jeunes et les patients âgés. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
• +L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée.
• -Insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le TFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients insuffisants rénaux légers à modérés, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.
• -La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• -Insuffisance hépatique
• -Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40-60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des volontaires sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).
• -Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas d'ajustement de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration de Co-Valsartan Amlo Spirig HC chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde de précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant pour Co-Valsartan Amlo Spirig HC.
• -Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d' amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide doit être bannie chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée atteignant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urémie, de la créatininémie, et de la kaliémie, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
• -Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• +Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d' amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urémie, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
• +Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• -Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales étaient comparables chez les souris et deux fois supérieures chez les rats à la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg.
• -Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles durant 64 jours et femelles durant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).
• -Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes critiques de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intrautérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• -Valsartan
• -Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fÅ“tale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• -Toxicité chronique: Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fÅ“totoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Toxicité de reproduction: Le valsartan n'avait aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour.
• +Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales chez les souris étaient comparables à la dose maximale recommandée chez l'être humain, soit 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg, et chez les rats, les doses maximales étaient deux fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
• +Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles 64 jours et femelles 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).
• +Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes concernées respectives de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• +Valsartan
• +Sur la base des études classiques visant à évaluer la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fÅ“tale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'être humain.
• +Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fÅ“totoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Hydrochlorothiazide
• +Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de performance de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.
• +Mutagénicité
• +Valsartan
• +Dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• +Carcinogénicité
• +Valsartan
• +Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
• +Hydrochlorothiazide
• +D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Valsartan
• +Le valsartan n'a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour.
• -Mutagénicité: Dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• -Cancérogénicité: Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
• -Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.
• -Mutagénicité: Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• -Carcinogénicité: D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• -Toxicité de reproduction: L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'homme) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l' être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament à température ne dépassant pas 30 °C, protégé de l'humidité dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver le médicament à température ne dépassant pas 30°C, protégé de l'humidité dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Spirig HealthCare SA; 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• -Décembre 2018.
• +Septembre 2020.