• -Traitement substitutif chez les adultes atteints de déficits immunitaires primitifs:
• -·agammaglobulinémie innée et hypogammaglobulinémie
• -·déficit immunitaire commun variable (Common variable immunodeficiency, CVID)
• -·déficits immunitaires combinés graves
• -·déficit en sous-classes d'IgG avec infections bactériennes récurrentes chez les patients
• -chez qui un traitement par IVIg ou SCIg sans la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) ne convient pas ou n'est pas toléré.
• -La sécurité de l'utilisation chronique de la hyaluronidase humaine recombinante dans HyQvia n'a été prouvée dans aucune autre maladie que les syndromes de déficit immunitaire primitifs.
• +Traitement substitutif chez les adultes atteints de:
• +·déficits immunitaires primitifs avec altération de la production d'anticorps
• +·déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, ou sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS, proven specific antibody failure)*, soit un taux d'IgG sérique de < 4 g/l.
• +* DAAS: défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.
• -Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires primitifs graves.
• -Le diagnostic et le traitement des déficits immunitaires primitifs doivent tenir compte des directives actuelles des sociétés spécialisées.
• -Avant de commencer le traitement, le médecin doit s'assurer que le patient comprend qu'HyQvia est un nouveau type de thérapie pour laquelle l'expérience est limitée et qu'elle représente des risques à long terme inconnus. Les données relatives à la sécurité et à l'efficacité d'HyQvia dépassant 3,5 années sont limitées.
• +Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.
• +Le diagnostic et le traitement des déficits immunitaires doivent tenir compte des directives actuelles des sociétés spécialisées.
• +La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.
• -Lors d'un traitement substitutif, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de sa réponse clinique au traitement. Les schémas posologiques qui suivent peuvent servir de ligne directrice.
• +Dans le traitement substitutif, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:
• +Traitement substitutif pour les déficits immunitaires primitifs (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)
• -La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle de dosage nécessaire pour maintenir un taux d'équilibre (« steady state ») varie entre 2 et 4 semaines.
• -Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec la fréquence des infections. Pour réduire la fréquence des infections, une augmentation des doses peut être nécessaire afin d'atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/l).
• -Au début du traitement, il est recommandé d'allonger progressivement les intervalles de traitement, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'IG à 10 % doit être divisée en doses hebdomadaires, toutes les deux semaines ou plus, en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
• +La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines.
• +Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/l).
• +A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
• -Chez les patients passant directement de l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline intraveineuse. L'intervalle peut être porté à 4 semaines en répartissant la dose mensuelle cumulée de manière correspondante si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines.
• +Chez les patients qui passent directement de l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline par voie intraveineuse. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.
• -Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d'HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais la dose peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
• -La première perfusion d'HyQvia doit être administrée une semaine après la dernière administration de l'immunoglobuline précédente.
• +Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d'HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
• +La première perfusion d'HyQvia doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.
• +Déficits immunitaires secondaires (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)
• +La dose recommandée est de 0,2-0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.
• +Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l'apparition d'infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections; une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection. Une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d'infection.
• -·Ce médicament est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée ; il ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
• -·Avant l'utilisation, contrôler visuellement les deux composants d'HyQvia afin de détecter des décolorations et des particules.
• -·Laisser les produits réfrigérés revenir à température ambiante avant leur utilisation. Ne pas utiliser d'appareil, p.ex. un micro-ondes, pour ce faire.
• +·Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.
• +·Inspecter visuellement les deux composants d'HyQvia afin de détecter une décoloration et d'éventuelles particules avant administration.
• +·Amener le produit réfrigéré à température ambiante avant leur utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
• -·Ce médicament comprend deux flacons. Ne pas mélanger les deux composants de ce médicament.
• -La quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante est fournie avec chaque flacon d'IG à 10 % (voir tableau ci-après). Le contenu total du flacon de hyaluronidase humaine recombinante doit être administré même si le contenu du flacon d'IG à 10 % n'est pas entièrement administré. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même canule, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante suivie de l'IG à 10 % comme décrit ci-dessous.
• +·Ce médicament se compose de deux flacons. Ne pas mélanger les deux composants de ce médicament.
• +Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante, conformément au tableau suivant. Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %, comme décrit ci-dessous.
• -Une fuite peut se produire au niveau du site de perfusion, pendant ou après l'administration sous-cutanée d'immunoglobulines comme HyQvia. Il faut alors considérer l'utilisation d'aiguilles plus longues et/ou une administration sur plusieurs sites. Tout changement de taille d'aiguille doit être surveillé par le médecin traitant.
• -Lorsque la perfusion sous-cutanée d'HyQvia est administrée dans le cadre d'un traitement à domicile, le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements à domicile. Le patient sera formé aux techniques de perfusion, à l'utilisation de la pompe à perfusion et/ou à seringue, la tenue d'un carnet de traitement, la reconnaissance d'effets indésirables graves possibles ainsi qu'aux mesures à prendre dans un tel cas.
• -HyQvia peut être utilisé jusqu'à toutes les quatre semaines pour l'administration d'une dose thérapeutique complète sur un ou deux sites de perfusion. Adaptez la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, de la durée totale de la perfusion et de la tolérance de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient a oublié une dose, cette dose doit être administrée le plus rapidement possible avant de poursuivre éventuellement le traitement programmé.
• -Le composant IG à 10 % doit être administré à l'aide d'une pompe. La rHuPH20 peut être injectée manuellement ou à l'aide d'une pompe. Une aiguille 24G est éventuellement nécessaire pour pouvoir administrer le médicament au patient avec un débit de 300 ml/h/site de perfusion. Des aiguilles d'un diamètre inférieur peuvent toutefois être utilisées lorsque des débits de perfusion plus lents sont acceptables. Utilisez une aiguille 18-22G pour prélever le contenu du flacon contenant 1,25 ml de hyaluronidase humaine recombinante afin d'éviter une perforation ou le carottage du bouchon en caoutchouc. Une aiguille ou un dispositif sans aiguille peut être utilisé pour prélever le contenu de toutes les autres tailles de flacons.
• -Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la région centrale à supérieure de l'abdomen et les cuisses. En cas d'utilisation de deux sites, il faut les choisir de manière à ce qu'ils se trouvent sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter les saillies osseuses et les zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée.
• -La hyaluronidase humaine recombinante doit être administrée à un débit de perfusion d'environ 1-2 ml/min. Le débit de perfusion de l'IG à 10 % ne doit pas être augmenté au-delà du débit recommandé, particulièrement lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.
• -La dose complète de hyaluronidase humaine recombinante est d'abord perfusée à un débit d'environ 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou en fonction de la tolérance.
• +Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des d'aiguilles plus longues et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.
• +Toute perfusion sous-cutanée d'HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l'encadrement des patients traités à domicile. Le patient sera formé aux techniques de perfusion, à l'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un pousse-seringue, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance d'effets indésirables sévères possibles et aux mesures à prendre en cas d'apparition de ceux-ci.
• +Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur un ou deux sites d'injection toutes les quatre semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.
• +Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptables. Pour un flacon de 1,25 ml de hyaluronidase humaine recombinante, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d'éviter que le bouchon s'enfonce; pour tous les flacons d'autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon.
• +Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses et zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée.
• +Il est recommandé d'administrer la hyaluronidase humaine recombinante un débit de perfusion d'environ 1-2 ml/min et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l'Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.
• +Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou au débit toléré.
• -Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'IG à 10 % par site de perfusion:
• +Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion:
• -Intervalle / minutes Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/heure/site de perfusion) Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/heure/site de perfusion)
• +Intervalle / minutes Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion) Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion)
• -Pour plus d'instructions sur l'administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».
• +Pour les instructions concernant l'administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».
• -HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Hypersensibilité au principe actif (IgG) ou à l'un des excipients cités dans la rubrique
• -« Composition » (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Hypersensibilité à l'immunoglobuline humaine, notamment dans les cas très rares d'un déficit en IgA en présence d'anticorps anti-IgA.
• -Hypersensibilité systémique connue contre la hyaluronidase ou la hyaluronidase humaine recombinante.
• +HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire.
• +Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l'un des excipients cités mentionnés à la rubrique «Composition» (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient produit des anticorps anti-IgA.
• +Hypersensibilité systémique connue à la hyaluronidase ou à la hyaluronidase humaine recombinante.
• -Les patients peuvent développer un choc si HyQvia est accidentellement administré intraveineuse.
• -Il convient de respecter les débits de perfusion recommandés indiqués à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, notamment au début du traitement.
• -Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou après un intervalle plus long depuis la perfusion précédente.
• -Les complications possibles peuvent souvent être évitées:
• -·en administrant lentement le produit lors de la première perfusion (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·en veillant à ce que le patient soit soigneusement surveillé afin de détecter l'apparition éventuelle de symptômes pendant toute la durée de la perfusion. Afin de détecter les effets indésirables éventuels, les patients doivent notamment être maintenus sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion ainsi que l'heure consécutive lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement.
• -Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.
• -·En cas de traitement à domicile, le patient doit être assisté par une personne capable de traiter les éventuels effets indésirables ou de demander une aide spécialisée en cas d'effet indésirable grave. Les patients suivant un traitement à domicile et/ou leur assistant doivent être formés à la reconnaissance des signes précoces d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Le débit de perfusion doit être réduit ou la perfusion interrompue en cas d'effet indésirable. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour le choc.
• +Si HyQvia est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.
• +Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l'initiation du traitement.
• +Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.
• +Les complications peuvent souvent être évitées:
• +·en commençant par administrer le produit lentement par perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·en s'assurant que les patients soient étroitement suivi pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels.
• +Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.
• +·Lorsque le traitement est administré à domicile, une autre personne responsable doit être à disposition pour traiter les éventuels effets indésirables ou de demander de l'aide en cas d'effet indésirable grave. Les patients suivant un traitement à domicile et/ou leur accompagnant doivent également être formés détecter les premiers signes précoces des réactions d'hypersensibilité.
• +En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue . Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.
• -Des modifications cutanées chroniques n'ont pas été observées lors des études cliniques. Il faut rappeler aux patients de rapporter tout cas d'inflammation chronique, de nodule ou d'inflammation au site de perfusion perdurant plus de quelques jours.
• -Un cas «d'érythème toxique» a été décrit pendant l'étude de sécurité post-approbation pour lequel il faut partir d'une relation causale avec HyQvia. HyQvia doit être arrêté en cas de telles réactions locales.
• -Hypersensibilité à l'IG à 10 %
• -Les véritables réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent notamment apparaître chez les patients présentant des anticorps anti-IgA et ceux-ci doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients présentant des anticorps anti-IgA et pour lesquels le traitement par médicaments d'IgG par voie sous-cutanée est la seule option doivent être traités par HyQvia sous surveillance médicale étroite.
• -Dans de rares cas, l'administration d'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique même chez des patients ayant jusqu'alors bien toléré le traitement par immunoglobuline humaine normale.
• -·Chez les patients à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements de soutien des réactions mettant en jeu le pronostic vital sont disponibles.
• -·Les patients doivent être formés à la reconnaissance des signes précoces d'hypersensibilité/anaphylaxie (urticaire, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme et hypotension).
• -·En fonction du degré de sévérité de la réaction et/ou de la pratique médicale, une prémédication appropriée peut permettre d'éviter certaines réactions.
• -·Si l'on a connaissance de réactions anaphylactiques ou de grave hypersensibilité à l'immunoglobuline humaine, celles-ci doivent être notées dans le dossier du patient.
• +Aucune modification cutanée chronique de la peau n'a été observée lors des études cliniques. Il convient de rappeler aux patients de rapporter tout cas d'inflammation chronique, de nodule ou d'inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours.
• +Pendant l'étude de sécurité post-approbation, un cas «d'érythème toxique» grave avec nécrose locale partielle et cicatrices a été décrit chez un patient atteint d'érysipèle, pour lequel il faut partir d'une relation causale avec HyQvia. HyQvia doit être arrêté en cas de telles réactions locales.
• +Hypersensibilité à l'Ig à 10 %
• +Les véritables réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option doivent être traités avec HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite.
• +Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.
• +·Si le patient est à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements d'urgence de réactions mettant en jeu le pronostic vital sont à disposition.
• +·Les patients doivent être informés des signes précoces d'hypersensibilité/anaphylaxie (éruptions urticariennes, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances et hypotension).
• +·En fonction de la sévérité de la réaction associée et des pratiques médicales, une prémédication peut prévenir ce type de réaction.
• +·S'il existe une réaction connue d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère à l'immunoglobuline humaine, cela doit être noté dans le dossier du patient.
• -Toute suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique consécutives à l'administration de hyaluronidase humaine recombinante nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion et l'administration d'un traitement médical correspondant.
• +Toute suspicion de réaction de type allergique ou anaphylactique consécutive à l'administration de hyaluronidase humaine recombinante nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion et l'administration d'un traitement médical standard, si nécessaire.
• -Le développement d'anticorps non neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant HyQvia. Un risque de réaction croisée existe entre ces anticorps et le PH20 endogène, présent dans les testicules, l'épididyme et le sperme des hommes adultes. On ne sait pas si ces anticorps ont une signification clinique chez l'humain ou peuvent altérer la fertilité chez l'homme.
• -Thrombo-embolie
• -Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'utilisation des immunoglobulines. Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques (p.ex. âge avancé, hypertension, diabète avec antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, maladie thrombotique acquise ou congénitale, immobilisation prolongée, hypovolémie sévère, maladies augmentant la viscosité du sang). Les patients avec risque d'hyperviscosité doivent être surveillés sur les signes et symptômes d'une thrombose et la viscosité du sang doit être déterminée. Des thromboses peuvent également se développer en l'absence de facteurs de risque connus.
• -Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment l'essoufflement, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.
• +Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec le PH20 endogène, connu pour se développer dans les testicules mâles adultes, l'épididyme et le sperme.
• +Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique ou altérer la fertilité chez l'homme.
• +Thromboembolie
• +Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines, dont HyQvia. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombotiques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients sévèrement hypovolémiques, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité. Des thromboses peuvent également se développer en l'absence de facteurs de risque connus.
• +Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.
• -Les produits à base d'immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (p.ex. A, B, D) susceptibles d'agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l'antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par des préparations à base d'immunoglobuline doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques d'une hémolyse.
• +Les produits à base d'immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (par exemple, A, B, D) susceptibles d'agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l'antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par immunoglobuline doivent donc être suivis afin de détecter tout signe et symptôme clinique d'hémolyse.
• -Des réactions indésirables rénales graves ont été rapportées chez des patients traités par immunoglobuline par voie intraveineuse, notamment avec des produits contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).
• +Des cas de réactions indésirables rénales graves aiguës ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline par voie intraveineuse, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).
• -Des cas de syndrome de méningite aseptique (SMA) ont été rapportés en association à l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse et sous-cutanée, également pour HyQvia. Les symptômes se déclarent normalement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, p.ex. fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, sensibilité excessive à la lumière, nausées et vomissements. Après l'arrêt de l'immunoglobuline, le SMA peut disparaître sans séquelles en quelques jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
• -Certains signes indiquent que le SMA est plus fréquent en cas de traitement par immunoglobuline en intraveineux à fortes doses (2 g/kg). Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les doses plus élevées. Des incidences plus élevées de SMA ont été observées chez les femmes.
• +Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été rapporté en association à l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse et sous-cutanée, dont également HyQvia. Les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline, peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
• +Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'immunoglobuline par voie intraveineuse. Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.
• -La solution pour perfusion d'IG à 10 % est essentiellement sans sodium.
• +La solution pour perfusion d'Ig à 10 % est essentiellement sans sodium.
• -Interférences avec les tests sérologiques
• -Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B ou D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
• -L'administration de produits à base d'immunoglobuline peut mener à des résultats faussement positifs dans les tests dépendant de la détection de la bêta D glucane pour le diagnostic des infections fongiques. Cette influence peut persister plusieurs semaines après la perfusion.
• +Interférence avec les tests sérologiques
• +Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
• +Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.
• -L'immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections liées à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs d'infection spécifiques sur les dons individuels et les mélanges de plasma ainsi que diverses étapes efficaces d'inactivation et/ou d'élimination des virus pendant le processus de fabrication. Malgré ces mesures, la transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain. Cette restriction s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres pathogènes.
• -Les mesures précitées sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que les virus non enveloppés comme le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.
• -L'expérience clinique étendue indique que l'utilisation des immunoglobulines n'entraîne pas la transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19. On suppose que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité antivirale.
• +L'immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/'élimination virale. En dépit de cela, la transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut pas être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
• +Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et pour les virus non enveloppés comme le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.
• +L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.
• -L'administration d'immunoglobuline peut entraver l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué (p.ex. vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons ou la varicelle) pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un intervalle de 3 mois doit s'écouler entre l'administration de ce médicament et la vaccination suivante avec un vaccin constitué de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette efficacité réduite peut persister jusqu'à 1 an. Un contrôle des anticorps doit donc être effectué chez les patients vaccinés contre la rougeole.
• +L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.
• -La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées. HyQvia doit donc être utilisé uniquement avec précaution chez les femmes enceintes et chez celles qui allaitent et après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent.
• -Des études ont été menées sur des souris et des lapins pour évaluer la toxicité de la hyaluronidase recombinante sur le développement et la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans HyQvia sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins (voir rubrique
• +«Données précliniques»).
• +Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans HyQvia sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes qui pénètrent à travers les membranes muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Aucun effet indésirable n'a été associé à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.
• +Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer à travers les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n'étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.
• -Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique de sécurité dur la fertilité pour HyQvia. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
• -L'expérience clinique avec les immunoglobulines indique qu'il ne faut pas s'attendre à des effets négatifs sur la fertilité lors de l'utilisation d'immunoglobuline à 10 %.
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction chez les souris, les lapins, les moutons et les singes cynomolgus aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'IG à 10 %.
• -Une infertilité réversible a été observée chez les cobayes mâles et femelles immunisés contre la hyaluronidase pour la fabrication d'anticorps (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de HyQvia concernant la fertilité. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
• +L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu avec l'Ig à 10 %.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction chez les souris, les lapins, les moutons et les singes cynomolgus aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'Ig à 10 %.
• +Une infertilité réversible a été observée chez des cobayes mâles et femelles immunisés contre la hyaluronidase pour la fabrication d'anticorps (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents d'HyQvia étaient des réactions locales. Les effets indésirables systémiques le plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, la fatigue et la fièvre. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la céphalée, la fatigue et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de formulations sous-cutanées similaires de hyaluronidase humaine recombinante administrées pour la dispersion et l'absorption de liquides ou de médicaments par voie sous-cutanée étaient de légères réactions au site de perfusion telles qu'un érythème et une douleur. Les œdèmes ont généralement été observés en association avec l'administration sous-cutanée de grandes quantités de liquide. Les effets locaux à long terme d'une administration à vie de hyaluronidase n'ont pas été étudiés.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de formulations sous-cutanées similaires de hyaluronidase humaine recombinante administrées pour la dispersion et l'absorption de liquides ou de médicaments par voie sous-cutanée étaient de légères réactions au site de perfusion telles qu'un érythème et une douleur. Les œdèmes ont généralement été observés en association avec l'administration sous-cutanée de grandes quantités de liquide.
• -Étant donné le faible nombre de patients avec anticorps anti-rHuPH20 dans les études cliniques, il est impossible d'évaluer si la présence de ces anticorps après 3,5 ans pourrait avoir des effets sur la sécurité ou l'efficacité.
• -L'effet de l'exposition aux anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante d'HyQvia n'a pas été étudié au-delà d'une période de 3,5 ans.
• -Des effets indésirables de type frissons, céphalées, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
• -Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors des administrations précédentes.
• -Des réactions locales aux sites de perfusion comme gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, hématome et éruption peuvent fréquemment apparaître.
• -Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l'immunoglobuline humaine normale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans de rares cas, des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde, ont été observées lors de l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de préparations à base d'immunoglobuline.
• +Des effets indésirables de type frissons, céphalée, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
• +Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.
• +Parmi les réactions locales fréquemment observées aux sites de perfusion figurent gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et rash.
• +Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l'immunoglobuline humaine normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de préparations à base d'immunoglobuline.
• -choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculo-squelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine-aminotransférase.
• +choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculosquelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine-aminotransférase.
• -La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients atteints de déficits immunitaires primitifs ayant reçu au total 3 202 perfusions.
• +La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients atteints de DIP qui ont reçu au total 3 202 perfusions.
• -Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1'000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1 000), très rares (< 1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Cas isolés: méningite aseptique*
• +Fréquence inconnue: méningite aseptique*
• -Cas isolés: baisse de l'oxygénation**
• +Fréquence inconnue: baisse de l'oxygénation**
• -Cas isolés: hypersensibilité**, choc anaphylactique**
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité**, choc anaphylactique**
• -Cas isolés: attaques ischémiques transitoires**, accident vasculaire cérébral**
• +Fréquence inconnue: attaques ischémiques transitoires**, accident vasculaire cérébral**
• -Cas isolés: infarctus du myocarde**
• +Fréquence inconnue: infarctus du myocarde**
• -Cas isolés: collapsus circulatoire**, thrombose veineuse profonde**, hypotension**
• +Fréquence inconnue: collapsus circulatoire**, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs*, hypotension**
• -Occasionnels: gonflement oropharyngéal**, accélération de la fréquence respiratoire**
• -Cas isolés: embolie pulmonaire**, œdème pulmonaire**, toux*, sensation d'étouffement*, asthme*, insuffisance respiratoire*
• +Occasionnels: gonflement oropharyngé**, accélération de la fréquence respiratoire**
• +Fréquence inconnue: embolie pulmonaire**, œdème pulmonaire**, toux*, sensation d'étouffement*, asthme*, insuffisance respiratoire*
• -Cas isolés: érythème toxique de la peau abdominale*, éruption généralisée*, éruption cutanée exfoliative*, exfoliation de la peau*
• +Fréquence inconnue: érythème toxique de la peau abdominale, éruption généralisée*, éruption cutanée exfoliative*, exfoliation de la peau*
• -Occasionnels: réactions locales (totales): décoloration au site de perfusion, contusion au site de perfusion (y compris hématome, saignement), masse au site de perfusion (y compris nodule), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème de gravitation/gonflement génitalb (y compris œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal), œdème (y compris œdème périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose, angine de poitrine**, bouffées de chaleur**
• +Occasionnels: réactions locales (totales): décoloration au site de perfusion, contusion au site de perfusion (y compris hématome, saignement), masse au site de perfusion (y compris nodule), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème de gravitation/gonflement génital (y compris œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal), œdème (y compris œdème périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose, angine de poitrine**, bouffées de chaleur**
• -Cas isolés: maladie de type grippal*, fuite au site de perfusion*
• -a Les effets indésirables suivants ne sont pas listés, mais sont également pris en compte pour la fréquence des réactions locales: sensation de chaleur, paresthésie au site de perfusion.
• -b Un œdème de gravitation/gonflement génital a été observé après l'administration dans le bas-ventre.
• +Fréquence inconnue: maladie de type grippal*, fuite au site de perfusion*
• +a Les effets indésirables suivants ne sont pas repris dans la liste, mais ont également été pris en compte dans la fréquence des réactions locales: sensation de chaleur, paresthésie au site de perfusion.
• +b Un œdème de gravitation/gonflement génital a été observé suite à une administration dans le quadrant abdominal inférieur.
• -Cas isolés: insuffisance pulmonaire aiguë due à la perfusion**
• +Fréquence inconnue: insuffisance pulmonaire aiguë due à la perfusion**
• -Les réactions locales observées pendant l'étude clinique pivot incluent un léger gonflement du site de perfusion (constaté avec la plupart des perfusions) en raison des grands volumes de produit perfusés, mais elles n'ont été considérées comme effets indésirables que si elles occasionnaient une gêne. Seuls deux cas de réactions locales furent graves. L'un des cas était une douleur au site de perfusion et l'autre un gonflement au site de perfusion. Deux cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, ont été rapportés suite à la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique.
• -Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été décrit pendant l'étude de sécurité post-approbation.
• +Les réactions locales observées pendant l'étude clinique pivot incluent un léger gonflement du site de perfusion (constaté avec la plupart des perfusions) en raison des grands volumes de produit perfusés, mais elles n'ont généralement été considérées comme des effets indésirables que si elles occasionnaient une gêne. Seuls deux cas d'effets indésirables locaux de douleur au site de perfusion et de un gonflement au point de perfusion ont été sévères. Deux cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, ont été rapportés suite à la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique.
• +Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été observé pendant l'étude de sécurité post-approbation.
• -Le composant IG à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique du médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite la dispersion et la résorption de l'IG à 10 %.
• -L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.
• -L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Elle est généralement préparée à partir de mélanges de plasma humain provenant d'au moins 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IG correspond à peu près à celle du plasma humain natif. L'administration de doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale peut mener à une normalisation des taux d'IG pathologiquement réduits.
• -La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement à la structure stable de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique est rapidement dégradé ; son temps de demi-vie est d'un demi-jour environ. La hyaluronidase humaine recombinante HyQvia a une action locale. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.
• +L'Ig à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite quant à elle la dispersion et l'absorption de l'Ig à 10 %.
• +L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.
• +L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.
• +La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d'environ 0,5 jour. La hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.
• -L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficits immunitaires primitifs. Les patients ont été traités par HyQvia à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d'HyQvia était basée sur le traitement précédent par IG à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel toutes les 4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
• -Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an sous HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 %: 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé sous HyQvia que pendant les trois mois précédents d'administration par voie intraveineuse d'IG à 10 %: l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était de 2,97 (IC à 95 %: 2,51 à 3,47) pour HyQvia et de 4,51 (IC à 95 %: 3,50 à 5,69) pour l'IG à 10 % en perfusion intraveineuse.
• -Presque tous les patients sous HyQvia ont atteint le même intervalle de dosage qu'avec l'administration intraveineuse d'IG à 10 % préalable. Septante-huit (78) patients sur 83 (94 %) ont atteint le même intervalle de dosage de 3 ou 4 semaines comme avant, chez un patient, celui-ci est passé de 4 à 3 semaines, chez un autre de 4 à 2 semaines et chez un patient, l'intervalle de dosage est passé de 3 à 2 semaines (2 patients ont quitté l'étude pendant la phase de titration).
• -Le nombre médian de sites de perfusion par mois sous HyQvia était de 1,09 et était donc légèrement inférieur à celui de l'IG à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur au nombre médian dans l'étude portant sur l'administration sous-cutanée de l'IG à 10 % (21,43).
• -Soixante-six (66) patients ayant terminé l'étude pivot de phase III ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité d'HyQvia en cas de déficits immunitaires primitifs. L'exposition combinée totale des patients atteints de déficits immunitaires primitifs dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et de 3,3 ans chez les enfants et adolescents.
• +L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficit immunitaire primitif. Ces patients ont été traités par HyQvia à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d'HyQvia était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
• +Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 %: 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les trois mois précédents d'administration par voie intraveineuse d'Ig à 10 %: l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était de 2,97 (IC à 95 %: 2,51 à 3,47) pour HyQvia et de 4,51 (IC à 95 %: 3,50 à 5,69) pour l'Ig à 10 % en perfusion intraveineuse.
• +La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu'avec l'administration par voie intraveineuse. Septante-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint le même intervalle de dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l'étude pendant la période de titration).
• +Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l'Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur à celui de l'étude portant de l'administration sous-cutanée de l'Ig à 10 % (21,43).
• +Soixante-six (66) patients ayant terminé l'étude pivot de phase III ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à long terme d'HyQvia en cas de DIP. L'exposition combinée totale des patients atteints de déficits immunitaires primitifs dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans.
• -Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints après environ 3 à 5 jours. Les résultats des essais cliniques évaluant HyQvia démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 320 à 1 000 mg/kg/mois administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.
• +Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints dans la circulation du sujet après environ 3 à 5 jours. Les résultats des essais cliniques évaluant HyQvia démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 320 à 1000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.
• -La pharmacocinétique d'HyQvia a été évaluée dans une étude clinique portant sur des patients âgés de 12 ans ou plus et atteints de déficits immunitaires primitifs. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques d'HyQvia comparés aux données relatives à l'administration d'IG à 10 % par voie intraveineuse dans la même étude.
• -Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparé à l'IG à 10 % par voie intraveineuse
• +Le profil pharmacocinétique d'HyQvia a été évaluée lors d'une étude clinique chez des patients atteints de DIP âgés de 12 ans ou plus. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.
• +Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparé à l'Ig à 10 % par voie intraveineuse
• -Les immunoglobulines sont des composants physiologiques du corps.
• -La sécurité des IG à 10 % a été démontrée dans diverses études non cliniques. Les données précliniques n'indiquent pas de risques particuliers pour l'homme sur la base des études non cliniques conventionnelles de sécurité et de toxicité. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues et des interférences qui en découlent.
• -Aucune expérimentation animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Les immunoglobulines sont des composants physiologiques du corps humain.
• +La sécurité de l'Ig à 10 % a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.
• +Aucune étude à long terme sur l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante n'a été réalisée.
• -Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique à l'espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d'Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Les anticorps à la hyaluronidase n'ont néanmoins pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, du lapin, du mouton ou du singe cynomolgus. Les effets des anticorps liant la hyaluronidase humaine recombinante sur la fertilité humaine sont inconnus.
• +Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique à l'espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d'Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Néanmoins, les anticorps à la hyaluronidase n'ont pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, du lapin, du mouton ou du singe cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante sur la fécondité de l'homme ou de la femme sont inconnus.
• -Le produit doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil, p.ex. un micro-ondes, pour ce faire.
• -L'IG à 10 % est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide incolore.
• -Contrôler visuellement les flacons avant l'utilisation sur des particules et des décolorations. Ne pas utiliser les solutions troubles ou présentant des dépôts.
• +Le produit doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
• +L'Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore.
• +Les flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
• -Ne pas mélanger les deux composants d'HyQvia avant l'administration.
• -Ne pas utiliser des systèmes ventilés pour prélever la hyaluronidase humaine recombinante du flacon.
• -Préparer et administrer HyQvia sous conditions aseptiques. Au cas où plusieurs flacons du médicament (IG à 10 % ou hyaluronidase humaine recombinante) sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l'IG à 10 % et/ou la hyaluronidase humaine recombinante doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant l'administration. Le contenu résiduel non utilisé des flacons doit être jeté.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Ne pas mélanger les deux composants de HyQvia avant l'administration.
• +Ne pas utiliser de dispositifs d'accès à évent pour aspirer la hyaluronidase humaine recombinante du flacon.
• +Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de HyQvia. Au cas où plusieurs flacons du médicament Ig à 10 % ou de hyaluronidase humaine recombinante sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l'Ig à 10 % et/ou la hyaluronidase humaine recombinante doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant l'administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Chaque emballage d'HyQvia contient 1 flacon d'IG 100mg/ml et 1 flacon d'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), unité à deux flacons.
• +Chaque emballage d'HyQvia contient 1 flacon d'Ig 100 mg/ml et 1 flacon d'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), unité à deux flacons.
• -Mai 2023
• +Décembre 2023