• -Immunoglobuline humaine normale (SCIg) 100 mg/ml. Protéine plasmatique humaine contenant ≥98 % d'immunoglobuline.
• +Immunoglobuline humaine normale (IgSC) 100 mg/ml. Protéine plasmatique humaine contenant ≥98 % d'immunoglobuline.
• -Traitement substitutif chez les adultes atteints de:
• -·déficits immunitaires primitifs avec altération de la production d'anticorps
• +Traitement substitutif chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de:
• +·déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps
• +Traitement immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de:
• +·polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC), en traitement d'entretien après stabilisation par immunoglobulines administrées par voie intraveineuse (IgIV) (Voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +
• -Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires/de la PIDC.
• +Ce médicament doit être administré par voie sous-cutanée (s.c.). La dose et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.
• +La posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques (PC) et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.
• -Traitement substitutif
• -La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.
• -Ce médicament doit être administré par voie sous-cutanée.
• -Dans le traitement substitutif, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:
• -Traitement substitutif pour les déficits immunitaires primitifs (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)
• +Traitement substitutif pour les DIP
• -La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines.
• -Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/l).
• -A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
• -Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse
• -Chez les patients qui passent directement de l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline par voie intraveineuse. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.
• -Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée
• -Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d'HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
• -La première perfusion d'HyQvia doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.
• -Déficits immunitaires secondaires (tels que définis à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»)
• -La dose recommandée est de 0,2-0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.
• +La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un état d'équilibre («steady state») varie entre 2 et 4 semaines.
• +Le taux résiduel d'IgG doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel d'IgG plus élevé (> 6 g/l).
• +A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'immunoglobuline (Ig) à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
• +Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse (IgIV)
• +Chez les patients qui passent directement de l'IgIV au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'IgIV immunoglobuline précédemment administrée, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent IgIV. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.
• +Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée (IgSC)
• +La dose initiale du médicament est identique à celle du traitement par IgSC administré jusque-là, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
• +La première perfusion doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.
• +Traitement substitutif pour les DIS
• +La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.
• +Traitement immunomodulateur pour la PIDC
• +Avant d'initier le traitement, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dose prévue par l'intervalle de dose prévu en semaines. L'échelle d'intervalle de dose typique pour HyQvia est de 3 à 4 semaines. La dose sous-cutanée recommandée est de 0,3 à 2,4 g/kg de poids corporel par mois, administrés en 1 ou 2 séances et répartis sur 1 à 2 jours.
• +La réponse clinique du patient doit être le principal élément à prendre en compte pour l'ajustement de la dose. Le cas échéant, la dose doit être ajustée pour obtenir la réponse clinique souhaitée. En cas de détérioration clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 2,4 g/kg par mois. Si le patient est cliniquement stable, des réductions périodiques de la dose peuvent être nécessaires pour déterminer s'il nécessite toujours un traitement par Ig.
• +Afin d'assurer une bonne tolérance pour le patient, une phase d'augmentation progressive de la dose (ramp-up) est recommandée, au cours de laquelle la dose est augmentée progressivement au fil du temps jusqu'à ce que la dose complète soit atteinte. Durant la phase d'augmentation de la dose, la dose calculée d'HyQvia et les intervalles de dose recommandés doivent être respectés pour la première et la deuxième perfusion. Selon l'appréciation du médecin traitant, chez les patients qui ont bien toléré les 2 premières perfusions, les perfusions suivantes peuvent être administrées en augmentant progressivement les doses et les intervalles de dose, en tenant compte du volume et de la durée totale de la perfusion. Une accélération de l'augmentation de la dose peut être envisagée si le patient a bien toléré les volumes de perfusion SC et les 2 premières perfusions. Les doses inférieures ou égales à 0,4 g/kg peuvent être administrées sans phase d'augmentation progressive de la dose, si la tolérance du patient est acceptable.
• +Les patients doivent être sous doses stables* d'IgIV. Avant d'initier le traitement médicamenteux, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dernière dose d'IgIV par l'intervalle de dose d'IgIV en semaines. La dose initiale et la fréquence d'administration sont les mêmes que celles du traitement précédent par IgIV du patient. L'intervalle de dose classique pour HyQvia est de 4 semaines. Chez les patients pour lesquels l'administration d'IgIV est moins fréquente (intervalle supérieur à 4 semaines), l'intervalle de dose peut passer à 4 semaines, sans changement de la dose équivalente d'IgG mensuelle.
• +Comme l'indique le tableau ci-dessous, la dose calculée pour d'une semaine (1ère perfusion) doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d'IgIV. Une semaine après la première dose, la dose équivalente hebdomadaire suivante (2e perfusion) doit être administrée. Une phase d'augmentation de la dose peut durer jusqu'à 9 semaines (voir Tableau 1), en fonction de l'intervalle de dose et de la tolérance.
• +*(Des variations de l'intervalle de dose allant jusqu'à ± 7 jours ou de la quantité de dose équivalente mensuelle allant jusqu'à ± 20 % entre les perfusions d'IgG du patient sont considérées comme une dose stable.)
• +Tableau 1: Calendrier recommandé d'augmentation de la dose de perfusion pour le passage d'une IgIV à HyQvia
• +Semaine* Numéro de la perfusion Intervalle de dose Exemple pour 100 g toutes les 4 semaines
• +1 Pas de perfusion
• +2 1ère perfusion Dose de 1 semaine 25 g
• +3 2e perfusion Dose de 1 semaine 25 g
• +4 3e perfusion Dose de 2 semaines 50 g
• +5 Pas de perfusion
• +6 4e perfusion Dose de 3 semaines 75 g
• +7 Pas de perfusion
• +8 Pas de perfusion
• +9 5e perfusion Dose de 4 semaines 100 g (dose complète atteinte)
• +
• +*La 1ère perfusion commence 2 semaines après la dernière dose d'IgIV.
• +Lors d'un jour de perfusion donné, le volume maximal de perfusion ne doit pas dépasser 1200 ml pour les patients pesant ≥40 kg ou 600 ml pour < 40 kg. Supposons que la limite de la dose journalière maximale soit dépassée ou que le patient ne puisse pas tolérer le volume de perfusion: dans ce cas, la dose peut être administrée sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre la résorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion. La dose peut être administrée sur 3 sites de perfusion maximum, avec un volume maximal de perfusion de 600 ml par site (ou en fonction de la tolérance). Si trois sites sont utilisés, le volume maximum est de 400 ml par site.
• -La sécurité d'HyQvia chez les enfants et adolescents n'a pas été suffisamment démontrée.
• +Traitement substitutif
• +Le schéma posologique chez l'enfant et l'adolescent est identique à celui de l'adulte. La posologie dépend du poids corporel et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• +Traitement immunomodulateur
• +Le schéma posologique chez l'enfant et l'adolescent est identique à celui de l'adulte. La posologie dépend de la dose hebdomadaire équivalente calculée et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Aucune étude clinique portant sur la sécurité et l'efficacité de HyQvia n'a été effectuée chez des enfants atteints de PIDC.
• -·Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.
• -·Inspecter visuellement les deux composants d'HyQvia afin de détecter une décoloration et d'éventuelles particules avant administration.
• -·Amener le produit réfrigéré à température ambiante avant leur utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
• -·Ne pas secouer.
• -·Ce médicament se compose de deux flacons. Ne pas mélanger les deux composants de ce médicament.
• -Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante, conformément au tableau suivant. Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %, comme décrit ci-dessous.
• -Schéma d'administration d'HyQvia
• -Hyaluronidase humaine recombinante Immunoglobuline humaine normale à 10 %
• -Volume (ml) Protéine (gramme) Volume (ml)
• -1,25 2,5 25
• -2,5 5 50
• -5 10 100
• -10 20 200
• -15 30 300
• -
• -Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des d'aiguilles plus longues et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.
• +Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée; ne pas administrer par voie intraveineuse.
• +Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante (voir rubrique «Composition»). Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les 2 composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille par voie sous-cutanée, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %.
• +Exemple: le patient se voit prescrire 110 grammes (g) d'HyQvia. Cela nécessitera 3 flacons de 30 g et 1 flacon de 20 g pour la dose totale de 110 g/1100 ml du composant Ig à 10 % d'HyQvia. Le volume de rHuPH20 sera de (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Si la dose est supérieure à 120 g, HyQvia peut être administré sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre la résorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion.
• +Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des d'aiguilles plus longues (12 mm ou 14 mm) et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.
• +Traitement à domicile
• +
• -Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur un ou deux sites d'injection toutes les quatre semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.
• +Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur jusqu'à 3 sites d'injection toutes les 4 semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.
• +Perfusion assistée par dispositif
• +
• -Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses et zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée.
• +Site de perfusion
• +Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. En cas d'utilisation de trois sites de perfusion, ceux-ci doivent être espacés d'au moins 10 cm. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses et zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée. Éviter d'injecter dans une zone d'au moins 5 cm autour du nombril.
• +Débit de perfusion
• -Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou au débit toléré.
• +Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute (ou 60 ml/h jusqu'à 120 ml/h) par site de perfusion ou au débit toléré.
• -Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion:
• +Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion.
• +Tableau 2: Débits de perfusion recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion
• -Intervalle / minutes Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion) Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion)
• +Intervalle / minutes 2 premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion) 2 premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/h/site de perfusion)
• -Pour les instructions concernant l'administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».
• +Pour les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».
• -En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue . Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.
• -Réactions locales au site de perfusion
• -
• +En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.
• -Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec le PH20 endogène, connu pour se développer dans les testicules mâles adultes, l'épididyme et le sperme.
• -Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique ou altérer la fertilité chez l'homme.
• +Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants et d'anticorps neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec la hyaluronidase endogène, présente dans les testicules, l'épididyme et le sperme de l'adulte.
• +Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique ou altérer la fertilité chez l'homme (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été rapporté en association à l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse et sous-cutanée, dont également HyQvia. Les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline, peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
• -Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'immunoglobuline par voie intraveineuse. Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.
• -Informations importantes concernant certains composants d'HyQvia
• -Ce médicament ne contient pas de sucres.
• -
• +Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été rapporté en association avec le traitement par IgIV et IgSC. Les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline, peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
• +Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'IgIV. Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.
• -1,25 ml – 5,04 mg
• -2,5 ml – 10,07 mg
• -5 ml – 20,15 mg
• -10 ml – 40,29 mg
• +1,25 ml contiennent 5,04 mg de sodium
• +2,5 ml contiennent 10,07 mg de sodium
• +5 ml contiennent 20,15 mg de sodium
• +10 ml contiennent 40,29 mg de sodium
• -Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication particulière lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à HyQvia. Quatre mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.
• +Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication particulière lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à ce médicament. Quatre (4) mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.
• -Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins (voir rubrique
• -«Données précliniques»).
• -Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans HyQvia sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans ce médicament sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de HyQvia concernant la fertilité. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
• +Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de ce médicament concernant la fertilité. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
• -L'aptitude à la conduite et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables pouvant apparaître pendant le traitement par HyQvia. Les patients souffrant d'effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +L'aptitude à la conduite et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables pouvant apparaître pendant le traitement par ce médicament. Les patients souffrant d'effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la céphalée, la fatigue et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, la fatigue, les nausées et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.
• -Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l'étude pivot ont développé au moins une fois au cours de l'étude clinique des anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Ces anticorps n'avaient toutefois pas d'effet neutralisant sur la hyaluronidase humaine recombinante. Une association temporelle entre les effets indésirables et la présence d'anticorps anti-rHuPH20 n'a pas pu être démontrée. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l'étude pivot sur les DIP ont développé au moins une fois au cours de l'étude clinique des anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Ces anticorps n'avaient toutefois pas d'effet neutralisant sur la hyaluronidase humaine recombinante. Une association temporelle entre les effets indésirables et la présence d'anticorps anti-rHuPH20 n'a pas pu être démontrée. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Au total, 16 patients sur 132 ayant reçu de la rHuPH20 ont développé des anticorps de liaison anti-rHuPH20 au moins une fois au cours des études sur la PIDC qui ont inclus 196 patients-années de suivi. Un patient a présenté de manière transitoire des anticorps neutralisants lors d'une seule mesure sur une période de suivi de 3 ans. Aucun problème d'efficacité ou de sécurité n'a été identifié avec l'apparition de la positivité des anticorps neutralisants.
• +Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +
• -Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de préparations à base d'immunoglobuline.
• +Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration de préparations d'IgIV ou d'IgSC.
• -choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculosquelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine-aminotransférase.
• +choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculosquelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine aminotransférase.
• -La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients atteints de DIP qui ont reçu au total 3 202 perfusions.
• +La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients adultes atteints de déficit immunitaire primitif, qui ont reçu au total 3202 perfusions, et de 2 études cliniques (161403 et 161505) chez 100 patients adultes atteints de PIDC qui ont reçu 3188 perfusions.
• -Rares: Sensation de brûlure
• +Rares: inflammation au site de perfusion, sensation de brûlure
• -Les réactions locales observées pendant l'étude clinique pivot incluent un léger gonflement du site de perfusion (constaté avec la plupart des perfusions) en raison des grands volumes de produit perfusés, mais elles n'ont généralement été considérées comme des effets indésirables que si elles occasionnaient une gêne. Seuls deux cas d'effets indésirables locaux de douleur au site de perfusion et de un gonflement au point de perfusion ont été sévères. Deux cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, ont été rapportés suite à la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique.
• -Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été observé pendant l'étude de sécurité post-approbation.
• +Les réactions locales les plus fréquemment observées au cours des études cliniques pivots incluent la douleur au site de perfusion, l'érythème au site de perfusion et l'œdème au site de perfusion. La plupart des réactions locales étaient d'intensité légère et spontanément résolutives. Dans les études sur les DIP, 2 cas d'effets indésirables locaux ont été sévères (douleur au site de perfusion et œdème au site de perfusion) et dans les études sur la PIDC, 4 cas ont été sévères (extravasation au site de perfusion, inflammation au site de perfusion, prurit au site de perfusion et réaction au site de perfusion). Dans les études sur les DIP, il y a eu 2 cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, résultant de la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Dans les études sur la PIDC, il y a eu un cas d'œdème génital d'intensité légère (gonflement pénien). Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique. Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été observé pendant l'étude de sécurité post-approbation.
• +Enfants et adolescents
• +DIP
• +HyQvia a été évalué dans une étude d'autorisation (étude 161503) portant sur la sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques qui comportait un total de 44 participants (âgés de 3 à 16 ans). Les résultats de l'analyse intermédiaire des données au moment où tous les sujets étaient arrivés à 12 mois de participation mois à l'étude (période d'observation d'un an), montraient des profils de sécurité similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Au cours de l'étude pivot 160603, 2 des 24 patients pédiatriques ont présenté des taux totaux d'anticorps anti-rHuPH20 supérieurs ou égaux à 1:160. Aucun n'a développé d'anticorps neutralisants.
• +Une étude de phase 4 prospective, multicentrique menée en Europe (étude 161504) a évalué 42 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
• +Aucun patient n'était positif (titre ≥160) pour les anticorps liants anti-rHuPH20.
• +Les résultats des études cliniques ont indiqué des profils de sécurité similaires chez les adultes et chez les enfants et adolescents, notamment en termes de nature, de fréquence, de sévérité et de réversibilité des effets indésirables.
• +La sécurité et l'efficacité de HyQvia n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de moins de 3 ans.
• +PIDC
• +Aucune étude clinique portant sur HyQvia n'a été effectuée chez les enfants ou adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.
• +Pharmacodynamique
• +
• -L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.
• +L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas. Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas entièrement élucidé, mais inclut des effets immunomodulateurs.
• -L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficit immunitaire primitif. Ces patients ont été traités par HyQvia à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d'HyQvia était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
• +DIP
• +L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficit immunitaire primitif. Ces patients ont été traités par ce médicament à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
• +PIDC
• +Dans une étude multicentrique de phase 3, randomisée et contrôlée contre placebo (étude 161403, ADVANCE-1), 132 sujets adultes atteints de PIDC ont fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérance d'HyQvia en traitement d'entretien pour prévenir les poussées de la maladie. HyQvia permet l'autoperfusion d'une dose thérapeutique totale toutes les 2 à 4 semaines. L'étude portait sur des sujets âgés de ≥18 ans (hommes et femmes) au moment de la sélection et ayant reçu un diagnostic documenté de PIDC certaine ou probable selon les critères 2010 de la Fédération européenne des sociétés de neurologie/de la Société des nerfs périphériques (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society - EFNS/PNS). Tous les sujets éligibles avaient répondu à un traitement par IgG dans le passé (résolution partielle ou complète des symptômes et déficits neurologiques) et recevaient une dose stable de traitement par IgIV comprise dans la plage de doses équivalant à une dose mensuelle cumulée de 0,4 à 2,4 g/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse pendant au moins 12 semaines avant la sélection.
• +Le critère d'évaluation principal était la proportion de sujets ayant subi une poussée de la maladie, définie comme une augmentation de ≥1 point par rapport au score initial avant le traitement s.c. dans 2 scores d'invalidité consécutifs ajustés de la cause et du traitement de la neuropathie inflammatoire (INCAT = inflammatory neuropathy cause and treatment) obtenus à moins de sept jours d'intervalle.
• +L'analyse du critère d'évaluation principal, qui s'appuyait sur des stratégies post-hoc pour traiter les événements intercurrents et les valeurs relatives aux résultats manquants à l'aide d'une technique d'imputation multiple, a révélé un taux de poussées de 15,5 % (IC à 95 %: 8,36, 26,84) dans le groupe HyQvia et de 31,7 % (IC à 95 %: 21,96, 43,39) dans le groupe placebo. La différence entre les traitements était de -16,2 (IC à 95 %: -29,92, -1,27) en faveur de HyQvia par rapport au placebo.
• +Population pédiatrique
• +DIP
• +L'efficacité, la sécurité, la tolérance, l'immunogénicité et la pharmacocinétique d'HyQvia ont été évaluées dans une étude pivot de phase 3, multicentrique, prospective (étude 161503, USA) sur un total de 44 participants pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) qui avaient reçu au préalable un traitement par immunoglobuline par voie intraveineuse ou sous-cutanée. L'âge médian était de 9,5 ans (extrêmes: 3 et 15 ans) et le poids médian était de 34,52 kg (extrêmes: 11,9 et 92,7 kg). Parmi les 44 participants à l'étude, 26 participants à l'étude étaient de sexe masculin (59,1 %), 18 étaient de sexe féminin (40,9 %) et 40 étaient blancs (90,9 %).
• +Les participants pédiatriques sont passés au schéma de traitement par immunoglobuline HyQvia administré par voie sous-cutanée à des posologies typiques de l'utilisation d'IgIV (volumes et intervalles de traitement). Les intervalles de traitement et les doses dans Epoch 1 ont été augmentés progressivement dans une phase d'augmentation progressive de la dose (ramp-up) à un intervalle de 3 ou 4 semaines. Les données intermédiaires ont été évaluées après que tous les participants ont participé à l'étude pendant 12 mois (un an de période d'observation). Globalement, le nombre moyen de perfusions par mois s'élevait à 1,10 (extrêmes: 0,1 et 1,5) et était comparable dans toutes les catégories d'âge. Le nombre médian des sites de perfusion par mois s'élevait à 2,17 (extrêmes: 1,1 et 2,9), le nombre médian des sites de perfusion par mois étant similaire dans toutes les catégories d'âge. Il n'y a eu aucune différence clinique significative au niveau des taux résiduels d'IgG entre les catégories d'âge. HyQvia s'est avéré efficace concernant la survenue d'infections bactériennes graves aiguës (IBGA).
• +Le taux moyen d'IBGA par participant-année était de 0,04 et, par conséquent, significativement plus faible au niveau statistique (au niveau ajusté de 1 % de l'analyse intermédiaire) que la valeur seuil de 0,1 IBGA par participant. Un participant a connu deux pneumonies bactériennes IBGA et aucun autre épisode d'infections bactériennes graves n'a été rapporté dans cette étude.
• +L'efficacité d'HyQvia dans cette étude pédiatrique a été en outre documentée par le taux annualisé de toutes les infections par participant. Le taux moyen de toutes les infections par participant-année était de 3,20 avec une limite supérieure de l'IC à 95 % de 4,05 correspondant aux résultats de l'étude clinique d'autorisation.
• +PIDC
• +HyQvia n'a pas été évalué lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.
• +Le profil pharmacocinétique (PC) d'HyQvia a été évalué lors d'études cliniques (160601, 160602 et 160603) chez des patients atteints de DIP et âgés de 12 ans ou plus. Les résultats des études cliniques sur les DIP démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de doses mensuelles de 320 à 1000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.
• +
• -Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints dans la circulation du sujet après environ 3 à 5 jours. Les résultats des essais cliniques évaluant HyQvia démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 320 à 1000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.
• +Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints après environ 3 à 5 jours chez les patients atteints de DIP.
• -Le profil pharmacocinétique d'HyQvia a été évaluée lors d'une étude clinique chez des patients atteints de DIP âgés de 12 ans ou plus. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.
• -Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparé à l'Ig à 10 % par voie intraveineuse
• -Paramètres HyQvia Médiane (IC à 95 %) N=60 IVIG 10 % Médiane (IC à 95 %) N=68
• +Les résultats pharmacocinétiques de HyQvia sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.
• +Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparé à l'Ig à 10 % par voie intraveineuse
• +Paramètres HyQvia Médiane (IC à 95 %) N=60 IGIV 10 % Médiane (IC à 95 %) N=68
• +PIDC
• +Le profil pharmacocinétique complet d'HyQvia n'a pas été évalué lors de l'étude clinique (161403) menée chez des patients atteints de PIDC âgés de 18 ans et plus. Seuls les taux sériques résiduels d'IgG totales ont été évalués tout au long de l'étude. Globalement, pendant les périodes de traitement par HyQvia, les taux sériques résiduels d'IgG totales sont restés stables. Pour les participants qui ont présenté une poussée de la maladie et sont passés à un traitement par IgIV (n = 6), les taux sériques résiduels d'IgG totales se sont également avérés stables tout au long des périodes de traitement par HyQvia ou IgIV.
• +Les concentrations résiduelles moyennes d'immunoglobuline G divisées par leurs doses mensuelles (en g/kg de poids corporel) montrent une exposition largement similaire entre les patients atteints de PIDC et les patients atteints de DIP.
• +Enfants et adolescents
• +DIP
• +Les résultats de l'étude d'autorisation pédiatrique (étude 161503) indiquent qu'il n'existe pas de différence cliniquement significative entre les catégories d'âge (de 3 à 16 ans) en ce qui concerne la pharmacocinétique globale d'IgG (AUC/semaine et CL/F/BW) et les taux sériques résiduels. Les paramètres de PC calculés étaient similaires dans toutes les catégories d'âge et correspondaient aux paramètres issus d'études cliniques antérieures chez les patients à partir de l'âge de 12 ans.
• +PIDC
• +Aucune étude clinique portant sur HyQvia n'a été effectuée chez les enfants ou adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.
• -Aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration sous-cutanée de PH20 humaine recombinante (rHuPH20) à des souriceaux, en commençant le jour 7 après la naissance (PND) jusqu'au PND 241 à raison de 1 mg/kg (120 000 U/kg), ce qui correspond à une dose 1600 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des infiltrations cellulaires mixtes/inflammations ont été constatées au site d'injection chez les souris mâles et femelles ; les femelles présentaient une augmentation du poids de la rate associée à une augmentation de l'hématopoïèse qui fut considérée comme une réaction à l'inflammation. Toutes les souris ont produit des anticorps anti-rHuPH20 avec une incidence élevée de l'activité rHuPH20 neutralisante et une réactivité croisée avec les hyaluronidases recombinantes du sperme de souris (rMuPH20 et rMuHyal5). Cette réactivité croisée n'a pas influé sur d'autres paramètres, y compris la fertilité ou des modifications des paramètres du spermogramme.
• +Aucune réaction indésirable n'a été observée lors de l'administration sous-cutanée de PH20 humaine recombinante (rHuPH20) à des souriceaux, en commençant le jour 7 après la naissance (PND) jusqu'au PND 241 à raison de 1 mg/kg (120 000 U/kg), ce qui correspond à une dose 1600 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des infiltrations cellulaires mixtes/inflammations ont été constatées au site d'injection chez les souris mâles et femelles ; les femelles présentaient une augmentation du poids de la rate associée à une augmentation de l'hématopoïèse qui fut considérée comme une réaction à l'inflammation. Toutes les souris ont produit des anticorps anti-rHuPH20 avec une incidence élevée de l'activité rHuPH20 neutralisante et une réactivité croisée avec les hyaluronidases recombinantes du sperme de souris (rMuPH20 et rMuHyal5). Cette réactivité croisée n'a pas influé sur d'autres paramètres, y compris la fertilité ou des modifications des paramètres du spermogramme.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
• -Le produit doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
• +Le médicament doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
• -Les flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
• +Ce médicament se compose de 2 flacons. Les deux flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
• -Décembre 2023
• +Janvier 2025