• -Zusammensetzung
• -Durchstechflasche mit Humanem normalem Immunglobulin:
• -Wirkstoff: Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 100 mg/ml, Protein mit ≥ 98% Immunglobulin.
• -Verteilung der IgG-Subklassen:
• -IgG1 ≥ 56.9%, IgG2 ≥ 26.6%, IgG3 ≥ 3.4%, IgG4 ≥ 1.7%
• -IgA-Gehalt: ≤ 140 µg/ml.
• -Hilfsstoffe: Glycin, Wasser für Injektionszwecke.
• -Durchstechflasche mit Rekombinanter humaner Hyaluronidase:
• -Hilfsstoffe: Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)*,
• -Natriumphosphat dibasisch, Natriumhydroxid, Calciumchlorid-Anhydrat, Natriumchlorid, Dinatriumedetat, Humanalbumin 25 % Lösung, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
• -Der Gesamt-Natriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung beträgt 4.03 mg/ml.
• -* Rekombinante humane Hyaluronidase ist ein gereinigtes, aus 447 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary [CHO] Zellen mittels rekombinanter DNA Technologie hergestellt wird.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung mit humanem normalem Immunglobulin zur subkutanen Anwendung:
• -1 ml enthält 100 mg normales Immunglobulin vom Menschen (IgG) mit einer Reinheit von mindestens 98 %.
• -Jede 25 ml Durchstechflasche enthält: 2.5 g normales Immunglobulin vom Menschen
• -Jede 50 ml Durchstechflasche enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen
• -Jede 100 ml Durchstechflasche enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen
• -Jede 200 ml Durchstechflasche enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen
• -Jede 300 ml Durchstechflasche enthält: 30 g normales Immunglobulin vom Menschen
• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit primären Immundefektsyndromen wie:
• -·Angeborener Agammaglobulin��mie und Hypogammaglobulin��mie
• -·Allgemeinen variablen Immundefekten (Common variable immunodeficiency, CVID)
• -·Schweren kombinierten Immundefekten
• -·IgG-Subklassen-Mangel mit rezidivierenden bakteriellen Infekten
• -bei denen eine Therapie mit IVIg oder SCIg ohne Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) nicht geeignet ist oder nicht toleriert wird.
• -Die Sicherheit der chronischen Anwendung der humanen rekombinanten Hyaluronidase in HyQvia wurde bei keinen anderen Erkrankungen ausser den primären Immundefektsyndromen nachgewiesen.
• -Dosierung / Anwendung
• -Die Substitutionstherapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von schweren primären Immundefekten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
• -Die Diagnose und Behandlung von primären Immundefekten soll unter Massgabe der aktuellen Richtlinien der Fachgesellschaften erfolgen.
• -Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin Folgendes sicherstellen:
• -Der Patient versteht, dass HyQvia eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von HyQvia über 3.5 Jahre hinaus sind limitiert.
• -Dosierung
• -Substitutionstherapie
• -Dieses Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.
• -Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung je nach pharmakokinetischem und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
• -Immunglobulintherapienaive Patienten
• -Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosierungsintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts („steady state“) liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
• -Der Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des Talspiegels erforderlich sein (> 6 g/l).
• -Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis von IG 10 % auf wöchentliche bzw. 2 oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
• -Mit intravenösem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
• -Patienten, die direkt von intravenös verabreichtem Immunglobulin umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere intravenöse Immunglobulindosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor intravenös verabreichte Immunglobulin. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
• -Mit subkutanem Immunglobulin vorbehandelte Patienten
• -Bei Patienten, die derzeit mit subkutan verabreichtem Immunglobulin behandelt werden, entspricht die anfängliche HyQvia Dosis dieser bisher subkutan verabreichten Dosis; allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
• -Die erste HyQvia Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit von HyQvia bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht ausreichend etabliert.
• -Hinweise zur Anwendung
• -·Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
• -·Vor dem Gebrauch beide Komponenten von HyQvia visuell auf Verfärbungen und Partikel überprüfen.
• -·Gekühlte Produkte vor der Verwendung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
• -·Nicht schütteln.
• -·Dieses Arzneimittel besteht aus zwei Durchstechflaschen. Die beiden Komponenten dieses Arzneimittels nicht mischen.
• -Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe nachstehende Tabelle). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird. Die beiden Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10 % wie nachstehend beschrieben infundiert werden.
• -HyQvia Verabreichungsregime
• -Rekombinante humane Hyaluronidase Normales Immunglobulin vom Menschen 10 %
• -Volumen (ml) Protein (Gramm) Volumen (ml)
• +Composition
• +Flacon contenant l’immunoglobuline humaine normale :
• +Principe actif : immunoglobuline humaine normale (SCIg) 100 mg/ml, protéine contenant ≥ 98 % d’immunoglobuline.
• +Distribution des sous-classes d’IgG :
• +IgG1 ≥ 56,9 %, IgG2 ≥ 26,6 %, IgG3 ≥ 3,4 %, IgG4 ≥ 1,7 %.
• +Teneur en IgA ≤ 140 µg/ml.
• +Excipients : glycine, eau pour préparations injectables.
• +Flacon contenant la hyaluronidase humaine recombinante :
• +Excipients : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)*,
• +phosphate de sodium dibasique, hydroxyde de sodium, anhydre de chlorure de calcium, chlorure de sodium, EDTA disodique, solution d’albumine humaine 25 %, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
• +La teneur totale en sodium de la solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg/ml.
• +*La hyaluronidase humaine recombinante est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary [CHO]) par la technologie de l’ADN recombinant.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour perfusion par voie sous-cutanée contenant de l’immunoglobuline humaine normale.
• +Un millilitre contient 100 mg d’immunoglobuline humaine normale, dont la pureté est d'au moins 98 % d’IgG.
• +Chaque flacon de 25 ml contient 2,5 g d’immunoglobuline humaine normale.
• +Chaque flacon de 50 ml contient 5 g d’immunoglobuline humaine normale.
• +Chaque flacon de 100 ml contient 10 g d’immunoglobuline humaine normale.
• +Chaque flacon de 200 ml contient 20 g d’immunoglobuline humaine normale.
• +Chaque flacon de 300 ml contient 30 g d’immunoglobuline humaine normale.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement substitutif chez les adultes atteints de déficits immunitaires primitifs :
• +·agammaglobulin��mie innée et hypogammaglobulin��mie
• +·déficit immunitaire commun variable (Common variable immunodeficiency, CVID)
• +·déficits immunitaires combinés graves
• +·déficit en sous-classes d’IgG avec infections bactériennes récurrentes chez les patients chez qui un traitement par IVIg ou SCIg sans la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) ne convient pas ou n’est pas toléré.
• +La sécurité de l’utilisation chronique de la hyaluronidase humaine recombinante dans HyQvia n’a été prouvée dans aucune autre maladie que les syndromes de déficit immunitaire primitifs.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement substitutif doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires primitifs graves.
• +Le diagnostic et le traitement des déficits immunitaires primitifs doivent tenir compte des directives actuelles des sociétés spécialisées.
• +Avant de commencer le traitement, le médecin doit s’assurer que le patient comprend qu’HyQvia est un nouveau type de thérapie pour laquelle l’expérience est limitée et qu’elle représente des risques à long terme inconnus. Les données relatives à la sécurité et à l’efficacité d’HyQvia dépassant 3,5 années sont limitées.
• +Posologie
• +Traitement substitutif
• +Ce médicament doit être administré par voie sous-cutanée.
• +Lors d’un traitement substitutif, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques et de sa réponse clinique au traitement. Les schémas posologiques qui suivent peuvent servir de ligne directrice.
• +Patients naïfs de traitement par immunoglobuline
• +La dose requise pour atteindre un taux résiduel d’Ig de 6 g/l est de l’ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L’intervalle de dosage nécessaire pour maintenir un taux d’équilibre (« steady state ») varie entre 2 et 4 semaines.
• +Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec la fréquence des infections. Pour réduire la fréquence des infections, une augmentation des doses peut être nécessaire afin d’atteindre un taux résiduel plus élevé (> 6 g/l).
• +Au début du traitement, il est recommandé d’allonger progressivement les intervalles de traitement, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu’à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d’IG à 10 % doit être divisée en doses hebdomadaires, toutes les deux semaines ou plus, en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
• +Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse
• +Chez les patients passant directement de l’administration d’immunoglobuline par voie intraveineuse au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d’immunoglobuline précédemment administrée par voie intraveineuse, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par immunoglobuline intraveineuse. L’intervalle peut être porté à 4 semaines en répartissant la dose mensuelle cumulée de manière correspondante si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines.
• +Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée
• +Chez les patients actuellement traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée, la dose initiale d’HyQvia est identique à celle du traitement sous-cutané, mais la dose peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
• +La première perfusion d’HyQvia doit être administrée une semaine après la dernière administration de l’immunoglobuline précédente.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’HyQvia chez les enfants et adolescents n’a pas été suffisamment démontrée.
• +Recommandations pour l’utilisation
• +·Ce médicament est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée ; il ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
• +·Avant l’utilisation, contrôler visuellement les deux composants d’HyQvia afin de détecter des décolorations et des particules.
• +·Laisser les produits réfrigérés revenir à température ambiante avant leur utilisation. Ne pas utiliser d’appareil, p. ex. un micro-ondes, pour ce faire.
• +·Ne pas secouer.
• +·Ce médicament comprend deux flacons. Ne pas mélanger les deux composants de ce médicament.
• +La quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante est fournie avec chaque flacon d’IG à 10 % (voir tableau ci-après). Le contenu total du flacon de hyaluronidase humaine recombinante doit être administré même si le contenu du flacon d’IG à 10 % n’est pas entièrement administré. Les deux composants du médicament doivent être administrés successivement à l’aide de la même canule, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante suivie de l’IG à 10 % comme décrit ci-dessous.
• +Schéma d’administration d’HyQvia
• +Hyaluronidase humaine recombinante Immunoglobuline humaine normale à 10 %
• +Volume (ml) Protéine (gramme) Volume (ml)
• -Leckage an der Infusionsstelle kann während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulinen wie HyQvia vorkommen. Die Verwendung von längeren Nadeln und/oder die Verabreichung an mehreren Infusionsstellen sollte in Betracht gezogen werden. Jede Änderung der Nadelgrösse muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.
• -Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird, sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Dabei wird der Patient in die Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen eingewiesen.
• -HyQvia kann zur Verabreichung einer vollen therapeutischen Dosis an ein oder zwei Infusionsstellen bis zu alle vier Wochen verwendet werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigung von Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wie möglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.
• -Die IG 10 %-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuell injiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge grosse Nadel erforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelle verabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussraten akzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rekombinanter humaner Hyaluronidase zum Entnehmen des Inhalts eine 18 22 Gauge grosse Nadel, um ein Durchstossen oder Kernbohren des Gummistopfens zu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrössen kann eine Nadel oder eine nadellose Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.
• -Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich und die Oberschenkel. Sollten zwei Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dass sie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Körperstellen über Knochenvorsprüngen und vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder in räumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündung infundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet.
• -Die rekombinante humane Hyaluronidase sollte bei einer ungefähren Infusionsrate von 1-2 ml/min verabreicht werden. Die Infusionsrate von IG 10 % sollte nicht über die empfohlenen Raten hinaus erhöht werden, insbesondere wenn der Patient die HyQvia Therapie gerade erst begonnen hat.
• -Zunächst wird die gesamte Dosis der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 bis 2 ml/min pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Verabreichen Sie danach innerhalb von 10 Minuten nach Beendigung der Infusion der rekombinanten humanen Hyaluronidase die volle Dosis von IG 10 % je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.
• -Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen:
• - Patienten < 40 kg Patienten ≥ 40 kg
• -Intervall / Minuten Erste zwei Infusionen (ml/h/Infusions-stelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusions-stelle) Erste zwei Infusionen (ml/h/Infusions- stelle) Nachfolgende 2-3 Infusionen (ml/h/Infusions-stelle)
• -10 Minuten 5 10 10 10
• -10 Minuten 10 20 30 30
• -10 Minuten 20 40 60 120
• -10 Minuten 40 80 120 240
• -Restliche Infusion 80 160 240 300
• +Une fuite peut se produire au niveau du site de perfusion, pendant ou après l’administration sous-cutanée d’immunoglobulines comme HyQvia. Il faut alors considérer l’utilisation d’aiguilles plus longues et/ou une administration sur plusieurs sites. Tout changement de taille d'aiguille doit être surveillé par le médecin traitant.
• +Lorsque la perfusion sous-cutanée d’HyQvia est administrée dans le cadre d’un traitement à domicile, le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements à domicile. Le patient sera formé aux techniques de perfusion, à l’utilisation de la pompe à perfusion et/ou à seringue, la tenue d’un carnet de traitement, la reconnaissance d’effets indésirables graves possibles ainsi qu’aux mesures à prendre dans un tel cas.
• +HyQvia peut être utilisé jusqu’à toutes les quatre semaines pour l’administration d’une dose thérapeutique complète sur un ou deux sites de perfusion. Adaptez la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, de la durée totale de la perfusion et de la tolérance de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient a oublié une dose, cette dose doit être administrée le plus rapidement possible avant de poursuivre éventuellement le traitement programmé.
• +Le composant IG à 10 % doit être administré à l’aide d’une pompe. La rHuPH20 peut être injectée manuellement ou à l’aide d’une pompe. Une aiguille 24G est éventuellement nécessaire pour pouvoir administrer le médicament au patient avec un débit de 300 ml/h/site de perfusion. Des aiguilles d’un diamètre inférieur peuvent toutefois être utilisées lorsque des débits de perfusion plus lents sont acceptables. Utilisez une aiguille 18-22G pour prélever le contenu du flacon contenant 1,25 ml de hyaluronidase humaine recombinante afin d’éviter une perforation ou le carottage du bouchon en caoutchouc. Une aiguille ou un dispositif sans aiguille peut être utilisé pour prélever le contenu de toutes les autres tailles de flacons.
• +Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la région centrale à supérieure de l’abdomen et les cuisses. En cas d’utilisation de deux sites, il faut les choisir de manière à ce qu’ils se trouvent sur des côtés controlatéraux du corps. Éviter les saillies osseuses et les zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d’une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d’une infection localisée.
• +La hyaluronidase humaine recombinante doit être administrée à un débit de perfusion d’environ 1-2 ml/min. Le débit de perfusion de l’IG à 10 % ne doit pas être augmenté au-delà du débit recommandé, particulièrement lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.
• +La dose complète de hyaluronidase humaine recombinante est d’abord perfusée à un débit d’environ 1 à 2 ml/minute par site de perfusion ou en fonction de la tolérance. Dans les 10 minutes qui suivent la fin de la perfusion de la hyaluronidase humaine recombinante, administrez ensuite la dose complète des IG à 10 % par site de perfusion avec le même kit d’aiguilles sous cutanées.
• +Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l’IG à 10 % par site de perfusion :
• + Patients <40 kg Patients ≥40 kg
• +Intervalle / minutes Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/heure/site de perfusion) Deux premières perfusions (ml/h/site de perfusion) 2-3 perfusions suivantes (ml/heure/site de perfusion)
• +10 minutes 5 10 10 10
• +10 minutes 10 20 30 30
• +10 minutes 20 40 60 120
• +10 minutes 40 80 120 240
• +Reste de la perfusion 80 160 240 300
• -Wenn der Patient die anfänglichen Infusionen bei voller Dosis und maximaler Infusionsrate je Infusionsstelle gut verträgt, kann eine Erhöhung der Infusionsrate für nachfolgende Infusionen nach Ermessen des Arztes und des Patienten erwogen werden.
• -Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“.
• -Kontraindikationen
• -HyQvia darf auf keinen Fall intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (IgG) oder einen der in Abschnitt „Zusammensetzung“ genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere in sehr seltenen Fällen eines IgA-Mangels mit gleichzeitigem Vorliegen von Anti-IgA-Antikörpern.
• -Bekannte systemische Überempfindlichkeit gegen Hyaluronidase oder rekombinante humane Hyaluronidase.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei versehentlicher intravenöser Verabreichung von HyQvia können Patienten einen Schock erleiden.
• -Die empfohlenen Infusionsraten, die in Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ zusammengefasst sind, sollten eingehalten werden. Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer engmaschig überwacht werden; dies gilt insbesondere zu Therapiebeginn.
• -Bestimmte Nebenwirkungen können bei Patienten, die erstmals mit normalem Immunglobulin vom Menschen behandelt werden, bzw. in seltenen Fällen auch bei Umstellung zwischen normalen Immunglobulinpräparaten vom Menschen oder nach einem längeren Abstand seit der vorherigen Infusion häufiger auftreten.
• -Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn
• -·das Produkt bei der ersten Infusion langsam verabreicht wird (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• -·sichergestellt wird, dass der Patient während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome überwacht wird. Insbesondere Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, die von einem anderen Produkt umgestellt werden oder bei denen seit der letzten Infusion eine lange Behandlungspause vorliegt, sollten während der ersten Infusion sowie eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Anzeichen von Nebenwirkungen erkennen zu können.
• -Alle anderen Patienten sind nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten lang zu überwachen.
• -·Im Falle einer häuslichen Behandlung sollte eine Betreuungsperson anwesend sein, die in der Lage ist, Nebenwirkungen zu behandeln oder bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen fachliche Hilfe anzufordern. Patienten, die sich selbst zuhause behandeln, und/oder deren Pflegepersonen sollten aufgeklärt werden, die Frühzeichen von Übersensibilit��tsreaktionen zu erkennen.
• -Im Falle einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab. Im Falle eines Schocks muss die Infusion sofort abgebrochen werden und eine Schocktherapie muss eingeleitet werden.
• -Lokalreaktionen an der Infusionsstelle
• -Chronische Hautveränderungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet. Patienten sollten daran erinnert werden, jede chronische Entzündung, Knotenbildung oder länger als ein paar Tage fortdauernde Entzündung an der Infusionsstelle zu melden.
• -Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beschrieben, bei welchem eine kausale Beziehung zu HyQvia angenommen werden muss. Bei derartigen Lokalreaktionen soll HyQvia abgesetzt werden.
• -Überempfindlichkeit gegen IG 10 %
• -Wirkliche Übersensibilit��tsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti IgA Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti IgA Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.
• -In seltenen Fällen kann die Gabe von normalem Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen. Dies kann auch bei Patienten auftreten, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.
• -·Bei Patienten mit einem hohen Risiko für allergische Reaktionen sollte das Arzneimittel nur verabreicht werden, wenn entsprechende Möglichkeiten für die supportive Behandlung lebensbedrohlicher Reaktionen zur Verfügung stehen.
• -·Patienten sollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer Anaphylaxie bzw. Überempfindlichkeit (Nesselausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung und Hypotonie) zu erkennen.
• -·Je nach Schweregrad der auftretenden Reaktion bzw. je nach medizinischer Praxis könnten sich bestimmte Reaktionen durch entsprechende Prämedikation vermeiden lassen.
• -·Sind anaphylaktische Reaktionen oder schwere Überempfindlichkeit gegen humanes Immunglobulin bekannt, ist dies in der Patientenakte zu vermerken.
• -Überempfindlichkeit gegen rekombinante humane Hyaluronidase
• -Bei jeglichem Verdacht auf allergische oder anaphylaktoide Reaktionen nach Verabreichung der rekombinanten humanen Hyaluronidase ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten.
• -Immunogenität von rekombinanter humaner Hyaluronidase
• -In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden Antikörpern gegen rekombinante humane Hyaluronidase bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Es besteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogenem PH20, das in Hoden, Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nicht bekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben resp. die Fertilit��t beim Menschen beeinträchtigen können.
• -Thromboembolie
• -Arterielle und venöse thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen, können im Zusammenhang mit der Verwendung von Immunglobulinen auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen hinreichend hydriert sein. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (z. B. fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus mit Gefässerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Anamnese, erworbene oder angeborene thrombophile Erkrankungen, längere Immobilisierung, schwere Hypovol��mie, Erkrankungen mit erhöhter Viskosit��t des Blutes). Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosit��t sollten auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose hin überwacht und die Blutviskosit��t sollte bestimmt werden. Thrombosen können auch auftreten, wenn keine bekannten Risikofaktoren vorliegen.
• -Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmasse, fokal neurologischer Störungen und Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
• -Hämolytische Anämie
• -Immunglobulinpräparate enthalten Antikörper gegen Blutgruppen (z. B. A, B, D), die als Hämolysine wirken können. Diese Antikörper binden an die Epitope der Erythrozyten (was als positiver direkter Antiglobulin Test [DAT, (Coombs Test)]) erkannt wird und in seltenen Fällen zu Hämolyse führen kann. Patienten, die mit Immunglobulinpräparaten behandelt werden, sind auf klinische Anzeichen einer Hämolyse hin zu überwachen.
• -Akutes Nierenversagen
• -Bei Patienten, die mit intravenösem Immunglobulin behandelt wurden, wurden schwere renale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere bei Produkten, die Saccharose enthalten (HyQvia enthält keine Saccharose).
• -Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)
• -Zur intravenösen und subkutanen Immunglobulinbehandlung, einschliesslich HyQvia, liegen Berichte über das Auftreten von aseptischem meningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stunden bis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermässige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zu mehreren hundert mg/dl.
• -Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) intravenöser Immunglobulintherapie häufiger auftritt. Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
• -Wichtige Angaben zu einigen in HyQvia enthaltenen Bestandteilen
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Zucker.
• -Die IG 10 % Komponente enthält Spuren von Natrium. Die rekombinante humane Hyaluronidase Infusionslösung enthält 4,03 mg Natrium pro ml, die maximale Tagesdosis liegt bei etwa 120 mg. Dies sollte bei Patienten unter salzarmer Diät beachtet werden.
• -Interferenzen bei serologischen Untersuchungen
• -Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
• -Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
• -Übertragbare Erreger
• -Normales Immunglobulin vom Menschen und humanes Serumalbumin (in der rekombinanten humanen Hyaluronidase enthaltener Stabilisator) werden aus menschlichem Plasma hergestellt. Zu den Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt werden, gehören die selektive Auswahl der Spender, das Screening von Einzelspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Schritte zur Inaktivierung bzw. Abtrennung von Viren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.
• -Oben erwähnte Massnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B Virus (HBV) und das Hepatitis C Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A Virus (HAV) und das Parvovirus B19.
• -Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis A Virus bzw. eine Parvovirus B19 übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
• -Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von HyQvia zusammen mit dem Namen des Produkts und der Chargennummer zu dokumentieren, um die Verbindung zwischen Patient und Produktcharge nachverfolgen zu können.
• -Interaktionen
• -Impfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren
• -Die Immunglobulingabe kann die Wirksamkeit von Impfstoffen mit abgeschwächten Lebendviren (etwa von Impfstoffen gegen Masern, Röteln, Mumps oder Windpocken) für einen Zeitraum von 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Zwischen der Verabreichung dieses Arzneimittels und der nachfolgenden Impfung mit einem Impfstoff mit abgeschwächten Lebendviren sollten 3 Monate liegen. Im Fall der Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr lang bestehen. Bei Patienten, die sich einer Masernimpfung unterzogen haben, sollte daher der Antikörperstatus überprüft werden.
• -Mischen oder verabreichen Sie keine Komponenten von HyQvia mit anderen Präparaten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Klinische Studien zur Anwendung von HyQvia während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt. Bei Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sollte HyQvia nicht angewendet werden, sondern eine andere Form der Behandlung erwogen werden. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit HyQvia angemessene Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung ergreifen. Bei Frauen die schwanger werden, sollte HyQvia abgesetzt werden.
• -Studien zur Entwicklung und reproduktiven Toxizität wurden für rekombinante humane Hyaluronidase bei Mäusen und Kaninchen durchgeführt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• -Stillzeit
• -Zur Anwendung von HyQvia während der Stillzeit liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -HyQvia sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilit��t
• -Männliche Patienten und Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass es keine klinischen Daten im Hinblick auf die Anwendung von rekombinanter humaner Hyaluronidase gibt. Seine Wirkung auf die Entwicklung des Reproduktionssystems, die menschliche Fertilit��t und das Potential für unerwünschte Wirkungen auf die Zeugung sind derzeit unbekannt.
• -Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass bei Anwendung von Immunglobulin 10 % keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.
• -Tierexperimentelle Studien mit Dosen von humaner rekombinanter Hyaluronidase, wie sie zur erleichterten Verabreichung von IG 10 % verwendet werden, haben in Maus, Kaninchen, Schafen und Cynomolgus Affen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität gezeigt.
• -Reversible Infertilität wurde bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen beobachtet, welche zur Herstellung von Antikörpern gegen Hyaluronidase immunisiert wurden (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch manche Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit HyQvia auftreten können, beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen es während der Behandlung zu Nebenwirkungen kommt, sollten warten, bis diese wieder abgeklungen sind, bevor Sie sich an das Steuer eines Fahrzeuges setzen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Rekombinante humane Hyaluronidase
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die seit der Zulassung ähnlicher subkutaner Formulierungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase zur Unterstützung der Verteilung und Resorption von subkutan verabreichten Flüssigkeiten oder Arzneimitteln berichtet wurden, waren leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erytheme oder Schmerzen. Ödeme wurden in den meisten Fällen in Zusammenhang mit der subkutanen Verabreichung grosser Flüssigkeitsmengen beobachtet. Lokale Langzeitfolgen bei lebenslanger Verabreichung von Hyaluronidase sind nicht untersucht.
• -Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase
• -Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti rHuPH20 Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
• -Aufgrund einer geringen Anzahl von Patienten mit Anti-rHuPH20-Antikörpern in klinischen Studien ist es nicht möglich zu beurteilen, ob das Vorhandensein dieser Antikörper nach 3,5 Jahren Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit haben können.
• -Die Wirkung der Exposition gegenüber Antikörpern, die zur Bindung an rekombinante humane Hyaluronidase von HYQVIA befähigt sind, wurde nicht über einen Zeitraum von 3,5 Jahren untersucht.
• -Normales Immunglobulin vom Menschen
• -Es können gelegentlich Nebenwirkungen, wie etwa Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, verminderter Blutdruck sowie mässig starke lumbale Rückenschmerzen, auftreten.
• -In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen zu anaphylaktischem Schock kommen. Dies ist auch dann möglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit entwickelt hat.
• -Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Wärme, Juckreiz, Bluterguss und Ausschlag, können häufig auftreten.
• -Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In seltenen Fällen sind unter intravenös oder subkutan verabreichten Immunglobulinpräparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
• -Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei der subkutanen Verabreichung von Immunglobulin Produkten berichtet:
• -Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alanin Aminotransferase.
• -Auflistung von Nebenwirkungen
• -Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 individuellen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten.
• -In nachstehender Liste werden unerwünschten Wirkungen von HyQvia und diejenigen des analogen IV-Produkts integriert, und die Systemorganklassen gemäss MedDRA (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen) verwendet.
• -Die Häufigkeiten pro Infusion wurden gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100), selten (≥ 1/10‘000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Einzelfälle: Aseptische Meningitis*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie**, Lymphadenopathie**
• -Gelegentlich: erniedrigte Leukozytenzahl**, erniedrigter Hämatokrit**, erniedrigte Erythrozytenzahl**
• -Selten: H��molyse**
• -Einzelfälle: erniedrigte Sauerstoffsättigung**
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit**, anaphylaktische Reaktion **
• -Einzelfälle: Hypersensibilit��t*, anaphylaktischer Schock**
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankung**
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit**
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angstanfälle**
• -Gelegentlich: Reizbarkeit**
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit**, Hypoaesthesie**
• -Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl, Amnesie**, Dysarthrie**, Geschmacksstörung**, Gleichgewichtsstörung**, Tremor**
• -Selten: Parästhesie
• -Einzelfälle: Transitorische isch��mische Attacken**, zerebrovaskuläres Ereignis**
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis**
• -Gelegentlich: Augenschmerzen**, Augenschwellungen**
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo**, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr**
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie**
• -Einzelfälle: Myokardinfarkt**
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie, Blutdruck erhöht, peripheres Kältegefühl**, Phlebitis**
• -Einzelfälle: Kreislaufkollaps*, tiefe Beinvenenthrombose**, Hypotonie**
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinalraums
• -Häufig: Rhinorrhoe**, Nasenverstopfung**, Schmerzen im Oropharynx**, Dyspnoe**
• -Gelegentlich: Oropharyngeale Schwellung**, erhöhte Atemfrequenz**
• -Einzelfälle: Lungenembolie**, pulmonales Ödem**, Husten*, Gefühl des Erstickens*, Asthma*, respiratorische Insuffizienz*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschliesslich
• -Schmerzen im Ober und Unterbauch sowie Druckschmerz), Diarrhoe, Dyspepsie**
• -Gelegentlich: aufgetriebener Bauch, Blähungen**
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Erhöhter Blutcholesterinspiegel**, erhöhte Alaninaminotransferase**
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (11.8%)**
• -Häufig: Quetschung**, Dermatitis**
• -Gelegentlich: Erythem, Ausschlag (einschliesslich erythematöser, papulöser, makulo papulöser), Pruritus, Urtikaria, Angiooedem**, akute Urtikaria**, kalter Schweiss**, Lichtempfindlichkeitsreaktion**, nächtliche Schweissausbrüche**, Hyperhidrosis**
• -Einzelfälle: toxisches Erythem der Abdominalhaut*, generalisierter Ausschlag*, exfoliativer Hautausschlag*, Exfoliation der Haut*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Muskelkrämpfe**, Muskelschwäche**
• -Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremit��ten, Muskelzucken**
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Proteinurie**, erhöhter Blutkreatininspiegel**, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel**
• -Selten: Hämosiderinurie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Lokale Reaktionen (gesamt)a (21.9%): Schmerzen an der Infusionsstelle (einschliesslich Unbehagen, Druckschmerz, Leistenschmerzen)
• -Häufig: Lokale Reaktionen (gesamt): Erythem an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle (einschliesslich lokale Schwellung und Ödem), Juckreiz an der Infusionsstelle (einschliesslich vulvovaginaler Pruritus), Fieber, Schwächezustände (einschliesslich Asthenie, Ermüdung, Lethargie, Unwohlsein), Brustkorbbeschwerden**, Brustkorbschmerz**, Rigor**
• -Gelegentlich: Lokale Reaktionen (gesamt): Verfärbung an der Infusionsstelle, blauer Fleck an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom, Blutung), Raumforderung an der Infusionsstelle (einschliesslich Knötchen), Wärme an der Infusionsstelle, Induration an der Infusionsstelle, Gravitationsödem/Schwellung der Genitalienb (einschliesslich Ödem im Genitalbereich, Skrotumschwellung und vulvovaginale Schwellung), Ödem (einschliesslich peripheres Ödem, Schwellung), Schüttelfrost, Hyperhidrose, Brustenge**, Hitzewallungen**
• -Selten: Brennen
• -Einzelfälle: Grippeähnliche Erkrankung*, Lecken an der Infusionsstelle*
• -a Die folgenden Nebenwirkungen sind nicht aufgeführt, werden aber bei der Häufigkeit lokaler Reaktionen auch berechnet: Hitzegefühl, Parästhesie an der Infusionsstelle.
• -b Gravitationsödem/Schwellung im Genitalbereich wurde nach der Verabreichung im unteren Bauchbereich beobachtet.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Direkter Coombs-Test positiv
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Einzelfälle: Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz**
• -* unerwünschte Wirkung, die nach Markteinführung mit HyQvia beobachtet wurde.
• -** unerwünschte Wirkung, die mit dem analogen intravenösen Immunglobulin Präparat beobachtet wurde.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Zu den im Rahmen der klinischen pivotalen Studie beobachteten lokalen Reaktionen gehörten leichte Schwellungen an der Infusionsstelle, die infolge der grossen Flüssigkeitsmenge (bei den meisten Infusionen) auftraten, aber nur dann als unerwünschte Wirkung eingestuft wurden, wenn sie Beschwerden verursachten. Lokale Reaktionen waren nur in zwei Fällen schwer. Bei einem dieser Fälle handelte es sich um Schmerz an der Infusionsstelle, beim zweiten um Schwellung an der Infusionsstelle. In zwei Fällen kam es zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht.
• -Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
• -Überdosierung
• -Zu den Folgen einer Überdosierung liegen keine Informationen vor.
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe (normales Immunglobulin vom Menschen): Immunsera und Immunglobuline: Normale Immunglobuline vom Menschen, ATC Code: J06BA01
• -Wirkmechanismus
• -Die IG 10 % Komponente ist für die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verantwortlich. Die rekombinante humane Hyaluronidase unterstützt die Verteilung und Resorption des IG 10 %.
• -Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an opsonisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
• -Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG Subklassen entspricht in etwa der von nativem humanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschen kann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG Spiegel führen.
• -Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine lösliche, rekombinante Form der humanen Hyaluronidase, die durch zeitweise Depolymerisation von Hyaluron die Permeabilität des subkutanen Gewebes erhöht. Hyaluronan ist ein Polysaccharid, das in der interzellulären Matrix des Bindegewebes vorliegt. Es wird durch die natürlich vorhandene Enzym Hyaluronidase depolymerisiert. Im Gegensatz zur stabilen Struktur der interstitiellen Matrix wird Hyaluronan schnell abgebaut; die Halbwertszeit beträgt etwa einen halben Tag. Die rekombinante humane Hyaluronidase von HyQvia wirkt lokal. Die Auswirkungen der Hyaluronidase sind umkehrbar, und die Permeabilit��t des subkutanen Gewebes wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden wiederhergestellt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3 Studie (160603) an 83 Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mit HyQvia behandelt. Die HyQvia Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem IG 10 % (320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, um über den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG Spiegel zu gewährleisten.
• -In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionen unter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99%-Konfidenz-intervalls: 0,046). Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen 3 Monate intravenöser IG 10 % Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller Infektionen lag bei 2,97 (95 % Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia und bei 4,51 (95 % Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 % Infusion.
• -Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 % Gabe bestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervall von 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patienten schieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).
• -Die mediane Anzahl an Infusionsstellen pro Monat lag unter HyQvia bei 1,09 und war damit etwas niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen unter intravenösem IG 10 % (1,34) in dieser Studie und bedeutend niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen in einer Studie mit subkutan verabreichtem IG 10 % (21,43).
• -66 Patienten, die bis zum Ende an der Phase III Zulassungsstudie teilgenommen hatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamte kombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studien betrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahre bei Kindern und Jugendlichen.
• -Pharmakokinetik
• -Der maximale IgG Serumspiegel beim Patienten wird etwa 3 bis 5 Tage nach der subkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht.
• -Den Ergebnissen der klinischen Studien mit HyQvia zufolge können IgG Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1000 mg/kg, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrecht erhalten werden.
• -Die Pharmakokinetik von HyQvia wurde in einer klinischen Studie mit Patienten mit primären Immundefekten im Alter ab 12 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenös verabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.
• -IgG und IgG Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
• -Pharmakokinetische Parameter von HyQvia im Vergleich zu intravenös verabreichtem IG 10 %
• -Parameter HyQvia Median (95 %-Konfidenz-intervall) N=60 IVIG 10 % Median (95 %-Konfidenz-intervall) N=68
• -Cmax [g/l] 15,5 (14,5; 17,1) 21,9 (20,7; 23,9)
• -Cmin [g/l] 10,4 (9,4; 11,2) 10,1 (9,5; 10,9)
• -AUC pro Woche [g*Tage/l] 90,52 (83,8; 98,4) 93,9 (89,1; 102,1)
• -Tmax [in Tagen] 5,0 (3,3; 5,1) 0,1 (0,1; 0,1)
• -Scheinbare Clearance bzw. Clearance [ml/kg/Tag] 1,6 (1,4; 1,79) 1,4 (1,2; 1,4)
• -Terminale Halbwertzeit [in Tagen] 45,3 (41,0; 60,2) 35,7 (32,4; 40,4)
• +Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d’administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.
• +Pour plus d’instructions sur l’administration du médicament, voir rubrique
• +« Remarques particulières ».
• +Contre-indications
• +HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Hypersensibilité au principe actif (IgG) ou à l’un des excipients cités dans la rubrique
• +« Composition » (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Hypersensibilité à l’immunoglobuline humaine, notamment dans les cas très rares d’un déficit en IgA en présence d’anticorps anti-IgA.
• +Hypersensibilité systémique connue contre la hyaluronidase ou la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Mises en garde et précautions
• +Les patients peuvent développer un choc si HyQvia est accidentellement administré intraveineuse.
• +Il convient de respecter les débits de perfusion recommandés indiqués à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, notamment au début du traitement.
• +Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d’un changement d’immunoglobuline humaine normale ou après un intervalle plus long depuis la perfusion précédente.
• +Les complications possibles peuvent souvent être évitées :
• +·en administrant lentement le produit lors de la première perfusion (voir la rubrique
• +« Posologie/Mode d’emploi »).
• +·en veillant à ce que le patient soit soigneusement surveillé afin de détecter l'apparition éventuelle de symptômes pendant toute la durée de la perfusion. Afin de détecter les effets indésirables éventuels, les patients doivent notamment être maintenus sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion ainsi que l’heure consécutive lors de la première administration d’une immunoglobuline humaine normale, lors d’un changement d’immunoglobuline humaine normale ou en cas d’interruption prolongée du traitement.
• +Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.
• +·En cas de traitement à domicile, le patient doit être assisté par une personne capable de traiter les éventuels effets indésirables ou de demander une aide spécialisée en cas d’effet indésirable grave. Les patients suivant un traitement à domicile et/ou leur assistant doivent être formés à la reconnaissance des signes précoces d’une réaction d’hypersensibilit��.
• +Le débit de perfusion doit être réduit ou la perfusion interrompue en cas d’effet indésirable. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour le choc.
• +Réactions locales au site de perfusion
• +Des modifications cutanées chroniques n’ont pas été observées lors des études cliniques. Il faut rappeler aux patients de rapporter tout cas d’inflammation chronique, de nodule ou d’inflammation au site de perfusion perdurant plus de quelques jours.
• +Un cas « d’érythème toxique » a été décrit pendant l’étude de sécurité post-approbation pour lequel il faut partir d’une relation causale avec HyQvia. HyQvia doit être arrêté en cas de telles réactions locales.
• +Hypersensibilité à l’IG à 10 %
• +Les véritables réactions d’hypersensibilit�� sont rares. Elles peuvent notamment apparaître chez les patients présentant des anticorps anti-IgA et ceux-ci doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients présentant des anticorps anti-IgA et pour lesquels le traitement par médicaments d’IgG par voie sous-cutanée est la seule option doivent être traités par HyQvia sous surveillance médicale étroite.
• +Dans de rares cas, l’administration d’immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique même chez des patients ayant jusqu’alors bien toléré le traitement par immunoglobuline humaine normale.
• +·Chez les patients à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements de soutien des réactions mettant en jeu le pronostic vital sont disponibles.
• +·Les patients doivent être formés à la reconnaissance des signes précoces d’hypersensibilité/anaphylaxie (urticaire, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme et hypotension).
• +·En fonction du degré de sévérité de la réaction et/ou de la pratique médicale, une prémédication appropriée peut permettre d’éviter certaines réactions.
• +·Si l’on a connaissance de réactions anaphylactiques ou de grave hypersensibilité à l’immunoglobuline humaine, celles-ci doivent être notées dans le dossier du patient.
• +Hypersensibilité à la hyaluronidase humaine recombinante
• +Toute suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique consécutives à l’administration de hyaluronidase humaine recombinante nécessite l’arrêt immédiat de la perfusion et l’administration d’un traitement médical correspondant.
• +Immunogénicité de la hyaluronidase humaine recombinante
• +Le développement d’anticorps non neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d’études cliniques chez des patients recevant HyQvia. Un risque de réaction croisée existe entre ces anticorps et le PH20 endogène, présent dans les testicules, l’épididyme et le sperme des hommes adultes. On ne sait pas si ces anticorps ont une signification clinique chez l’humain ou peuvent altérer la fertilit�� chez l’homme.
• +Thrombo-embolie
• +Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde ont été associés à l’utilisation d’immunoglobulines. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l’utilisation des immunoglobulines. Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques (p. ex. âge avancé, hypertension, diabète avec antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, maladie thrombotique acquise ou congénitale, immobilisation prolongée, hypovol��mie sévère, maladies augmentant la viscosit�� du sang). Les patients avec risque d’hyperviscosit�� doivent être surveillés sur les signes et symptômes d’une thrombose et la viscosit�� du sang doit être déterminée. Des thromboses peuvent également se développer en l’absence de facteurs de risque connus.
• +Les patients doivent être informés des premiers symptômes d’événements thromboemboliques, notamment l’essoufflement, la douleur et le gonflement d’un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de ces symptômes.
• +Anémie hémolytique
• +Les produits à base d’immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (p. ex. A, B, D) susceptibles d’agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l’antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par des préparations à base d’immunoglobuline doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques d’une hémolyse.
• +Insuffisance rénale aiguë
• +Des réactions indésirables rénales graves ont été rapportées chez des patients traités par immunoglobuline par voie intraveineuse, notamment avec des produits contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).
• +Syndrome de méningite aseptique (SMA)
• +Des cas de syndrome de méningite aseptique (SMA) ont été rapportés en association à l’administration d’immunoglobuline par voie intraveineuse et sous-cutanée, également pour HyQvia. Les symptômes se déclarent normalement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, p. ex. fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, sensibilité excessive à la lumière, nausées et vomissements. Après l’arrêt de l’immunoglobuline, le SMA peut disparaître sans séquelles en quelques jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant jusqu’à plusieurs centaines de mg/dl.
• +Certains signes indiquent que le SMA est plus fréquent en cas de traitement par immunoglobuline en intraveineux à fortes doses (2 g/kg). Les données post‑commercialisation n’ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les doses plus élevées. Des incidences plus élevées de SMA ont été observées chez les femmes.
• +Informations importantes concernant certains composants d’HyQvia
• +Ce médicament ne contient pas de sucres.
• +Le composant IG à 10 % contient des traces de sodium. La solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante contient 4,03 mg de sodium par ml, la dose quotidienne maximale environ 120 mg. Cette quantité doit être considérée chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Interférences avec les tests sérologiques
• +Après une perfusion d’immunoglobulines, l’augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d’anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p. ex. A, B ou D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l’antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
• +L'administration de produits à base d’immunoglobuline peut mener à des résultats faussement positifs dans les tests dépendant de la détection de la bêta D glucane pour le diagnostic des infections fongiques. Cette influence peut persister plusieurs semaines après la perfusion.
• +Agents transmissibles
• +L’immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections liées à l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs d’infection spécifiques sur les dons individuels et les mélanges de plasma ainsi que diverses étapes efficaces d’inactivation et/ou d’élimination des virus pendant le processus de fabrication. Malgré ces mesures, la transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de l’administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain. Cette restriction s’applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres pathogènes.
• +Les mesures précitées sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC) ainsi que les virus non enveloppés comme le virus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.
• +L’expérience clinique étendue indique que l’utilisation des immunoglobulines n’entraîne pas la transmission du virus de l’hépatite A ou du parvovirus B19. On suppose que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité antivirale.
• +Il est fortement recommandé de documenter le nom et le numéro de lot du médicament lors de chaque administration de HyQvia afin de pouvoir suivre le lien entre le patient et le lot de médicament.
• +Interactions
• +Vaccins à virus vivant atténué
• +L’administration d’immunoglobuline peut entraver l’efficacité des vaccins à virus vivant atténué (p. ex. vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons ou la varicelle) pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un intervalle de 3 mois doit s’écouler entre l’administration de ce médicament et la vaccination suivante avec un vaccin constitué de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette efficacité réduite peut persister jusqu’à 1 an. Un contrôle des anticorps doit donc être effectué chez les patients vaccinés contre la rougeole.
• +Ne pas mélanger ou administrer des composants d’HyQvia avec d’autres préparations.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +L’utilisation d’HyQvia pendant la grossesse n’a pas été évaluée dans des études cliniques. HyQvia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou planifiant une grossesse ; une autre forme de traitement doit être envisagée. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement par HyQvia. HyQvia doit être arrêté chez les femmes enceintes.
• +Des études ont été menées sur des souris et des lapins pour évaluer la toxicité de la hyaluronidase recombinante sur le développement et la reproduction (voir la rubrique
• +« Données précliniques »).
• +Allaitement
• +Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité d’HyQvia pendant l’allaitement. HyQvia ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +Fertilit��
• +Les patients mâles et les patientes en âge de procréer doivent être informés de l'absence de données cliniques sur l’utilisation de la hyaluronidase humaine recombinante. Son effet sur le développement du système reproducteur, la fertilit�� humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
• +L’expérience clinique avec les immunoglobulines indique qu’il ne faut pas s’attendre à des effets négatifs sur la fertilité lors de l’utilisation d’immunoglobuline à 10 %.
• +Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction chez les souris, les lapins, les moutons et les singes cynomolgus aux doses utilisées pour faciliter l’administration de l’IG à 10 %.
• +Une infertilité réversible a été observée chez les cobayes mâles et femelles immunisés contre la hyaluronidase pour la fabrication d’anticorps (voir la rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’aptitude à la conduite et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables pouvant apparaître pendant le traitement par HyQvia. Les patients souffrant d’effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents d’HyQvia étaient des réactions locales. Les effets indésirables systémiques le plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, la fatigue et la fièvre. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée.
• +Hyaluronidase humaine recombinante
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de formulations sous-cutanées similaires de hyaluronidase humaine recombinante administrées pour la dispersion et l’absorption de liquides ou de médicaments par voie sous-cutanée étaient de légères réactions au site de perfusion telles qu’un érythème et une douleur. Les œdèmes ont généralement été observés en association avec l’administration sous-cutanée de grandes quantités de liquide. Les effets locaux à long terme d’une administration à vie de hyaluronidase n’ont pas été étudiés.
• +Anticorps contre la hyaluronidase humaine recombinante
• +Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l’étude pivot ont développé au moins une fois au cours de l’étude clinique des anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Ces anticorps n’avaient toutefois pas d’effet neutralisant sur la hyaluronidase humaine recombinante. Une association temporelle entre les effets indésirables et la présence d’anticorps anti-rHuPH20 n’a pas pu être démontrée. Aucune augmentation de l’incidence ou de la sévérité des effets indésirables n’a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Étant donné le faible nombre de patients avec anticorps anti-rHuPH20 dans les études cliniques, il est impossible d'évaluer si la présence de ces anticorps après 3,5 ans pourrait avoir des effets sur la sécurité ou l’efficacité.
• +L’effet de l’exposition aux anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante d’HyQvia n’a pas été étudié au-delà d’une période de 3,5 ans.
• +Immunoglobuline humaine normale
• +Des effets indésirables de type frissons, céphalées, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
• +Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n’a pas présenté de réaction d’hypersensibilité lors des administrations précédentes.
• +Des réactions locales aux sites de perfusion comme gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, hématome et éruption peuvent fréquemment apparaître.
• +Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d’élévation de la créatininémie et/ou d’insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l’immunoglobuline humaine normale (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Dans de rares cas, des réactions thromboemboliques telles qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde, ont été observées lors de l’administration intraveineuse ou sous-cutanée de préparations à base d’immunoglobuline.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’administration sous-cutanée de produits à base d’immunoglobuline :
• +choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculo-squelettique, urticaire au site d’injection, éruption au site d’injection, augmentation de l’alanine-aminotransférase.
• +Liste des effets indésirables
• +La sécurité d’HyQvia a été évaluée dans 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients atteints de déficits immunitaires primitifs ayant reçu au total 3 202 perfusions.
• +Les effets indésirables d’HyQvia et du produit IV analogue sont intégrés dans la liste ci-après en utilisant les classes de systèmes d’organes MedDRA (systèmes d’organes et terme préféré).
• +Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1‘000, < 1/100), rares (≥ 1/10‘000, < 1/1 000), très rares (< 1/10‘000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Cas isolés : méningite aseptique*
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents : anémie**, lymphadénopathie**
• +Occasionnels : baisse du nombre de leucocytes**, baisse de l’hématocrite**, baisse du nombre d’érythrocytes**
• +Rares : H��molyse**
• +Cas isolés : baisse de l’oxygénation**
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels : hypersensibilité**, réaction anaphylactique**
• +Cas isolés : hypersensibilit��**, choc anaphylactique**
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels : maladies thyroïdiennes**
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents : appétit réduit**
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents : crises d’angoisse**
• +Occasionnels : irritabilité**
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : céphalées, insomnie**, hypoesthésie**
• +Occasionnels : migraine, sensations vertigineuses, amnésie**, dysarthrie**, troubles du goût**, troubles de l’équilibre**, tremblements**
• +Rares : paresthésie
• +Cas isolés : attaques isch��miques transitoires**, accident vasculaire cérébral**
• +Affections oculaires
• +Fréquents : conjonctivite**
• +Occasionnels : Douleur oculaire**, gonflement des yeux**
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels : vertige**, accumulation de liquide dans l’oreille moyenne**
• +Affections cardiaques
• +Fréquents : tachycardie**
• +Cas isolés : infarctus du myocarde**
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels : hypertension, augmentation de la pression artérielle, sensation de froideur dans les extrémités**, phlébite**
• +Cas isolés : collapsus circulatoire**, thrombose veineuse profonde**, hypotension**
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents : rhinorrhée**, congestion nasale**, douleurs dans l’oropharynx**, dyspnée**
• +Occasionnels : gonflement oropharyngéal**, accélération de la fréquence respiratoire**
• +Cas isolés : embolie pulmonaire**, œdème pulmonaire**, toux*, sensation d’étouffement*, asthme*, insuffisance respiratoire*
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : vomissements, nausées, douleurs abdominales (y compris douleurs dans le ventre et le bas-ventre ainsi que douleur à la pression), diarrhée, dyspepsie**
• +Occasionnels : ventre gonflé, flatulences**
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels : élévation du cholestérol sanguin**, augmentation de l’alanine aminotransférase**
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents : éruption (11,8 %)**
• +Fréquents : contusion**, dermatite**
• +Occasionnels : érythème, éruption (y compris éruption érythémateuse, papuleuse, maculo-papuleuse), prurit, angioœdème**, urticaire aiguë**, sueurs froides**, réaction de photosensibilité**, sueurs nocturnes**, hyperhidrose**
• +Cas isolés : érythème toxique de la peau abdominale*, éruption généralisée*, éruption cutanée exfoliative*, exfoliation de la peau*
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents : myalgie, douleurs thoraciques au niveau de la musculature squelettique, crampes musculaires**, faiblesse musculaire**
• +Occasionnels : arthralgie, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémit��s, contractions musculaires**
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels : protéinurie**, élévation du taux de créatinine dans le sang**, élévation du taux d’urée dans le sang**
• +Rares : hémosidérinurie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents : réactions locales (totales)a (21,9 %) : douleur au site de perfusion (y compris inconfort, douleur à pression, douleur inguinale)
• +Fréquents : réactions locales (totales) : érythème au site de perfusion, gonflement au site de perfusion (y compris gonflement local et œdème), démangeaisons au site de perfusion (y compris prurit vulvovaginal), fièvre, états asthéniques (y compris asthénie, fatigue, léthargie, sensation générale de malaise), troubles thoraciques**, douleurs thoraciques**, rigidité**
• +Occasionnels : réactions locales (totales) : décoloration au site de perfusion, contusion au site de perfusion (y compris hématome, saignement), masse au site de perfusion (y compris nodule), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème de gravitation/gonflement génitalb (y compris œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal), œdème (y compris œdème périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose, angine de poitrine**, bouffées de chaleur**
• +Rares : Sensation de brûlure
• +Cas isolés : maladie de type grippal*, fuite au site de perfusion*
• +a Les effets indésirables suivants ne sont pas listés, mais sont également pris en compte pour la fréquence des réactions locales : sensation de chaleur, paresthésie au site de perfusion.
• +b Un œdème de gravitation/gonflement génital a été observé après l’administration dans le bas-ventre.
• +Investigations
• +Occasionnels : test direct de Coombs positif
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Cas isolés : insuffisance pulmonaire aiguë due à la perfusion**
• +* Effet indésirable observé avec HyQvia après la commercialisation.
• +** Effet indésirable observé avec l'immunoglobuline intraveineuse analogue.
• +Description de certains effets indésirables
• +Les réactions locales observées pendant l’étude clinique pivot incluent un léger gonflement du site de perfusion (constaté avec la plupart des perfusions) en raison des grands volumes de produit perfusés, mais elles n’ont été considérées comme effets indésirables que si elles occasionnaient une gêne. Seuls deux cas de réactions locales furent graves. L’un des cas était une douleur au site de perfusion et l’autre un gonflement au site de perfusion. Deux cas d’œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, ont été rapportés suite à la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l’abdomen. Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l’étude clinique.
• +Un cas « d’érythème toxique » grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été décrit pendant l’étude de sécurité post-approbation.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’information disponible sur les conséquences d’un surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique (immunoglobuline humaine normale) : sérums immuns et immunoglobulines : immunoglobulines, humaines normales, code ATC : J06BA01
• +Mécanisme d’action
• +Le composant IG à 10 % est responsable de l’effet thérapeutique du médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite la dispersion et la résorption de l’IG à 10 %.
• +L’immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG) présentant un large spectre d’anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.
• +L’immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Elle est généralement préparée à partir de mélanges de plasma humain provenant d’au moins 1000 dons. La répartition des sous-classes d’IG correspond à peu près à celle du plasma humain natif. L’administration de doses appropriées d’immunoglobuline humaine normale peut mener à une normalisation des taux d’IG pathologiquement réduits.
• +La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l’acide hyaluronique. L’acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l’enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement à la structure stable de la matrice interstitielle, l’acide hyaluronique est rapidement dégradé ; son temps de demi-vie est d’un demi-jour environ. La hyaluronidase humaine recombinante HyQvia a une action locale. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilit�� du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +L’efficacité et la sécurité d’HyQvia ont été évaluées lors d’une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficits immunitaires primitifs. Les patients ont été traités par HyQvia à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose d’HyQvia était basée sur le traitement précédent par IG à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel toutes les 4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d’assurer un taux d’IgG adéquat pendant toute l’étude.
• +Les résultats de l’étude ont démontré un taux d’infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an sous HyQvia (limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,046). Le taux d’infection global était moins élevé sous HyQvia que pendant les trois mois précédents d’administration par voie intraveineuse d’IG à 10 % : l’estimation ponctuelle du taux annualisé de l’ensemble des infections était de 2,97 (IC à 95 % : 2,51 à 3,47) pour HyQvia et de 4,51 (IC à 95 % : 3,50 à 5,69) pour l’IG à 10 % en perfusion intraveineuse.
• +Presque tous les patients sous HyQvia ont atteint le même intervalle de dosage qu’avec l’administration intraveineuse d’IG à 10 % préalable. Septante-huit (78) patients sur 83 (94 %) ont atteint le même intervalle de dosage de 3 ou 4 semaines comme avant, chez un patient, celui-ci est passé de 4 à 3 semaines, chez un autre de 4 à 2 semaines et chez un patient, l'intervalle de dosage est passé de 3 à 2 semaines (2 patients ont quitté l’étude pendant la phase de titration).
• +Le nombre médian de sites de perfusion par mois sous HyQvia était de 1,09 et était donc légèrement inférieur à celui de l’IG à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur au nombre médian dans l’étude portant sur l’administration sous-cutanée de l’IG à 10 % (21,43).
• +Soixante-six (66) patients ayant terminé l’étude pivot de phase III ont participé à une étude d’extension (160902) portant sur l’évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l’efficacité d’HyQvia en cas de déficits immunitaires primitifs. L’exposition combinée totale des patients atteints de déficits immunitaires primitifs dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l’exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et de 3,3 ans chez les enfants et adolescents.
• +Pharmacocinétique
• +Après l’administration sous-cutanée d’HyQvia, les taux sériques d’IgG maximum sont atteints après environ 3 à 5 jours.
• +Selon les résultats des études cliniques évaluant HyQvia, les taux sériques résiduels d’IgG peuvent être maintenus à l’aide de doses mensuelles de 320 à 1 000 mg/kg administrés à des intervalles de 3 ou 4 semaines.
• +La pharmacocinétique d’HyQvia a été évaluée dans une étude clinique portant sur des patients âgés de 12 ans ou plus et atteints de déficits immunitaires primitifs. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques d’HyQvia comparés aux données relatives à l’administration d’IG à 10 % par voie intraveineuse dans la même étude.
• +L’IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
• +Paramètres pharmacocinétiques d’HyQvia comparé à l’IG à 10 % par voie intraveineuse
• +Paramètres HyQvia Médiane (IC à 95 %) N=60 IVIG 10 % Médiane (IC à 95 %) N=68
• +Cmax [g/l] 15,5 (14,5 ; 17,1) 21,9 (20,7 ; 23,9)
• +Cmin [g/l] 10,4 (9,4 ; 11,2) 10,1 (9,5 ; 10,9)
• +AUC par semaine [g*jours/l] 90,52 (83,8 ; 98,4) 93,9 (89,1 ; 102,1)
• +Tmax [en jours] 5,0 (3,3 ; 5,1) 0,1 (0,1 ; 0,1)
• +Clairance apparente ou clairance [ml/kg/jour] 1,6 (1,4 ; 1,79) 1,4 (1,2 ; 1,4)
• +Demi-vie terminale [en jours] 45,3 (41,0 ; 60,2) 35,7 (32,4 ; 40,4)
• -Präklinische Daten
• -Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.
• -Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine
• -besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
• -Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von rekombinanter humaner Hyaluronidase wurden nicht durchgeführt.
• -Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht, als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivit��t mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivit��t hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
• -Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und spezies spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilit��t beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilit��t sind unbekannt.
• -Entwicklungsstudien an Mäusen haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase bei Dosen von bis zu 18 mg / kg (2,2 x 106 E / kg) keine Teratogenität oder Anzeichen maternaler Toxizität hervorrief. Dies entspricht einer 28’800-fach höheren Dosis als die typische monatliche Dosis beim Menschen. Dosen von 9 mg/kg und 18 mg/kg waren mit einem verringerten Gewicht des Fötus sowie einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen verbunden. Bei einer Dosis von 3 mg/kg (360.000 E/kg), welche 4800-fach höher ist als die typische monatliche Dosis beim Menschen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus beobachtet.
• -In einer peri- und postnatalen Reproduktionsstudie erhielten weibliche Mäuse täglich rekombinante humane Hyaluronidase von der Implantation bis zum Ende der Laktation. Bei Dosen von bis zu 9 mg/kg (1,1 × 106 E/kg), welche 14’400 Mal höher ist als die typische monatliche Dosis für Menschen, traten keine nachteiligen Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt, Laktation und mütterliches Verhalten sowie auf die Entwicklung der männlichen oder weiblichen Nachkommen der behandelten weiblichen Mäuse in Bezug auf die sexuelle Reifung, das Lernen und das Gedächtnis von Nachkommen oder deren Fähigkeit, eine andere Generation von Nachkommen hervorzubringen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen, mit “EXP” gekennzeichneten Verfalldatum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2°C 8°C).
• -Nicht einfrieren.
• -Die Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Produkt sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
• -IG 10 % ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine klare farblose Lösung.
• -Die Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• -Nicht schütteln.
• -Die beiden Komponenten von HyQvia vor der Verabreichung nicht mischen.
• -Zur Entnahme der rekombinanten humanen Hyaluronidase aus der Durchstechflasche keine belüfteten Systeme verwenden.
• -Die Vorbereitung und Verabreichung von HyQvia hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen. Sollten jeweils mehr als eine Durchstechflasche des Arzneimittels, IG 10 % oder rekombinante humane Hyaluronidase benötigt werden, um die für die Infusion erforderliche Dosis zu erreichen, sollten die IG 10 % und/oder die rekombinante humane Hyaluronidase vor der Verabreichung getrennt voneinander in geeigneten Lösungsbehältern vorbereitet werden. Der Inhalt nicht zur Gänze aufgebrauchter Durchstechflaschen ist zu verwerfen.
• -Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Données précliniques
• +Les immunoglobulines sont des composants physiologiques du corps.
• +La sécurité des IG à 10 % a été démontrée dans diverses études non cliniques. Les données précliniques n’indiquent pas de risques particuliers pour l’homme sur la base des études non cliniques conventionnelles de sécurité et de toxicité. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l’animal sont irréalisables en raison de l’induction du développement d’anticorps aux protéines hétérologues et des interférences qui en découlent.
• +Aucune expérimentation animale à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante.
• +Aucun effet indésirable n’a été observé lors de l’administration sous-cutanée de PH20 humaine recombinante (rHuPH20) à des souriceaux, en commençant le jour 7 après la naissance (PND) jusqu’au PND 241 à raison de 1 mg/kg (120 000 U/kg), ce qui correspond à une dose 1600 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l’homme. Des infiltrations cellulaires mixtes/inflammations ont été constatées au site d’injection chez les souris mâles et femelles ; les femelles présentaient une augmentation du poids de la rate associée à une augmentation de l’hématopoïèse qui fut considérée comme une réaction à l’inflammation. Toutes les souris ont produit des anticorps anti-rHuPH20 avec une incidence élevée de l’activité rHuPH20 neutralisante et une réactivit�� croisée avec les hyaluronidases recombinantes du sperme de souris (rMuPH20 et rMuHyal5). Cette réactivit�� croisée n’a pas influé sur d’autres paramètres, y compris la fertilité ou des modifications des paramètres du spermogramme.
• +Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique à l’espèce. Une infertilit�� réversible a été observée chez des cochons d’Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Les anticorps à la hyaluronidase n’ont néanmoins pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, du lapin, du mouton ou du singe cynomolgus. Les effets des anticorps liant la hyaluronidase humaine recombinante sur la fertilit�� humaine sont inconnus.
• +Des études de développement portant sur des souris ont montré que l’administration sous-cutanée de hyaluronidase humaine recombinante à des doses de 18 mg/kg (2,2 x 106 U/kg) n’a pas entraîné de tératogénicité ou de signes de toxicité maternelle. Ceci correspond à une dose 28 800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l’homme. Des doses de 9 mg/kg et de 18 mg/kg étaient associées à une réduction du poids du fœtus ainsi qu’à un nombre accru de résorptions fœtales. Aucun effet négatif sur le développement du fœtus n’a été observé à la dose de 3 mg/kg (360 000 U/kg), qui est 4800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l’homme.
• +Dans une étude de reproduction périnatale et postnatale, des souris femelles ont reçu tous les jours de la hyaluronidase humaine recombinante, de l’implantation à la fin de la lactation. Des doses jusqu’à 9 mg/kg (1,1 × 106 U/kg), qui sont 14 400 fois supérieures à la dose mensuelle typique chez l’homme, n’ont entraîné aucun effet négatif sur la gestation, la naissance, la lactation et le comportement maternel ainsi que sur le développement des descendants mâles ou femelles des souris femelles traitées en ce qui concerne la maturation sexuelle, l’apprentissage et la mémoire des descendants ou leur capacité à produire une autre génération de descendants.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de tolérance n’ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le produit doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d’appareil, p. ex. un micro-ondes, pour ce faire.
• +L’IG à 10 % est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide incolore.
• +Contrôler visuellement les flacons avant l’utilisation sur des particules et des décolorations. Ne pas utiliser les solutions troubles ou présentant des dépôts.
• +Ne pas secouer.
• +Ne pas mélanger les deux composants d’HyQvia avant l’administration.
• +Ne pas utiliser des systèmes ventilés pour prélever la hyaluronidase humaine recombinante du flacon.
• +Préparer et administrer HyQvia sous conditions aseptiques. Au cas où plusieurs flacons du médicament (IG à 10 % ou hyaluronidase humaine recombinante) sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l’IG à 10 % et/ou la hyaluronidase humaine recombinante doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant l’administration. Le contenu résiduel non utilisé des flacons doit être jeté.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jede Packung von HyQvia enthält 1 Durchstechflasche mit IG 100mg/ml und 1 Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Dual Flaschen Einheit.
• -25 ml/ 1,25 ml [B]
• -50 ml/ 2,5 ml [B]
• -100 ml/ 5 ml [B]
• -200 ml/ 10 ml [B]
• -300 ml/ 15 ml [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Chaque emballage d’HyQvia contient 1 flacon d’IG 100mg/ml et 1 flacon d’hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), unité à deux flacons.
• +25 ml/1,25 ml [B]
• +50 ml/2,5 ml [B]
• +100 ml/5 ml [B]
• +200 ml/10 ml [B]
• +300 ml/15 ml [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2018