• -Principe actif: Emicizumabum.
• -Excipients: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution Hemlibra pour injection sous-cutanée en flacons à usage unique, de 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) ou 150 mg/1 ml (150 mg/ml) d'emicizumab chacun.
• +Principes actifs
• +Emicizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem
• +
• -·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII <1%) sans inhibiteur anti-facteur VIII.
• +·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteur anti-facteur VIII.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.
• +Posologie usuelle
• +
• -Type d'utilisation
• +Durée du traitement
• +Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le traitement à la demande des épisodes hémorragiques par Hemlibra n'a pas été formellement évalué.
• +Le traitement prophylactique par Hemlibra n'a pas été formellement étudié dans le cadre de la prise en charge périopératoire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 13 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets < 65 ans et les sujets ≥65 ans.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose que de données limitées chez les patients de moins de 1 an.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: études cliniques» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
• +Prise retardée
• +Si un patient oublie une injection souscutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
• +Mode d'administration
• -Durée de traitement
• -Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
• -Ajustements posologiques en cours du traitement
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.
• -Oubli ou retard de doses
• -Si un patient oublie une injection sous-cutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Population pédiatrique
• -On ne dispose que de données limitées chez les patients de moins de 1 an.
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: études cliniques» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
• -Patients âgés
• -La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 13 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets <65 ans et les sujets ≥65 ans.
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance rénale
• -La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance hépatique
• -La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Le traitement à la demande des épisodes hémorragiques par Hemlibra n'a pas été formellement évalué.
• -Le traitement prophylactique par Hemlibra n'a pas été formellement étudié dans le cadre de la prise en charge périopératoire.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.
• +Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez <1% des patients (3/373) ou 9,7% des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez < 1 % des patients (3/373) ou 9,7 % des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• -Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez <1% des patients (3/373) ou 6,5% des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
• +Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez < 1 % des patients (3/373) ou 6,5 % des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
• -Ces quatre études cliniques ont inclus, au total, 107 patients pédiatriques, parmi lesquels 47 adolescents (≥12 à <18 ans), 55 enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à <2 ans) (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques»).
• +Ces quatre études cliniques ont inclus, au total, 107 patients pédiatriques, parmi lesquels 47 adolescents (≥12 à < 18 ans), 55 enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à < 2 ans) (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques»).
• +Autres interactions
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +
• -Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de quatre études cliniques de phase III (trois études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4] et une étude chez les enfants [HAVEN 2]), au cours desquelles un total de 373 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 266 (71%) étaient des adultes (≥18 ans), 47 (13%) des adolescents (≥12 à <18 ans), 55 (15%) des enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 34,1 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• -Au total, trois des patients (0,8%), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
• -Les effets indésirables survenus chez les patients sous Hemlibra sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100).
• +Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de quatre études cliniques de phase III (trois études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4] et une étude chez les enfants [HAVEN 2]), au cours desquelles un total de 373 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 266 (71 %) étaient des adultes (≥18 ans), 47 (13 %) des adolescents (≥12 à < 18 ans), 55 (15 %) des enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4 %) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 34,1 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• +Au total, trois des patients (0,8 %), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
• +Les effets indésirables survenus chez les patients sous Hemlibra sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
• -Maladies du système nerveux
• -Très fréquents: céphalée (14%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (14 %).
• -Maladies de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: arthralgie (16%).
• +Très fréquents: arthralgie (16 %).
• -Maladies générales et troubles du site d'administration
• -Très fréquents: réactions au site d'injection (21%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (21 %).
• -Chez les patients recevant une prophylaxie par emicizumab, dans 82 cas, un traitement avec un aPCC* a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10%), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne >100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 68% consistaient en une seule perfusion <100 U/kg.
• +Chez les patients recevant une prophylaxie par emicizumab, dans 82 cas, un traitement avec un aPCC* a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10 %), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne > 100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 68 % consistaient en une seule perfusion < 100 U/kg.
• -<50 50–100 >100
• -<24 heures 9 47 13
• +< 50 50–100 > 100
• +< 24 heures 9 47 13
• ->48 heures 1 1 7a,a,a,b
• +> 48 heures 1 1 7a,a,a,b
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +
• -Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (21%). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 95% de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (11%), prurit (3%) et douleur (4%) au site d'injection.
• +Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (21 %). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 95 % de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (11 %), prurit (3 %) et douleur (4 %) au site d'injection.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +
• -Code ATC: B02BX06
• +Code ATC
• +B02BX06
• -Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab. Études cliniques
• +Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• -Étude HAVEN 3
• -L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (>12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• -Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (<9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
• +HAVEN 3
• +L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (> 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• +Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (< 9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
• -Tableau 3 Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII
• +Tableau 3: Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII
• -ABR (IC à 95%)a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 96% (92,5%; 98,0%), <0,0001 97% (93,4%; 98,3%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• +ABR (IC à 95 %)a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p n.a. 96 % (92,5 %; 98,0 %), < 0,0001 97% (93,4 %; 98,3 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)
• -ABR (IC à 95%)a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 95% (90,1%; 97%), <0,0001 94% (89,7%; 97%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• +ABR (IC à 95 %)a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p n.a. 95 % (90,1 %; 97 %), < 0,0001 94 % (89,7 %; 97 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)
• -ABR (IC à 95%)a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 94% (84,9%; 97,5%), <0,0001 98% (94,4%; 99,4%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• +ABR (IC à 95 %)a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p n.a. 94 % (84,9 %; 97,5 %), < 0,0001 98 % (94,4 %; 99,4 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)
• -ABR (IC à 95%)a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 96% (91,5%; 98,1%), <0,0001 97% (93%; 98,5%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• +ABR (IC à 95 %)a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p n.a. 96 % (91,5 %; 98,1 %), < 0,0001 97 % (93 %; 98,5 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)
• -ABR (IC à 95%)a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p n.a. 95% (85,7%; 98,4%), <0,0001 95% (85,3%; 98,2%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• +ABR (IC à 95 %)a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p n.a. 95 % (85,7 %; 98,4 %), < 0,0001 95 % (85,3 %; 98,2 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)
• -Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68%, p <0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.
• -Tableau 4 Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII
• +Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68 %, p < 0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.
• +Tableau 4: Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII
• -ABR (IC à 95%)a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 68% (48,6%; 80,5%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• +ABR (IC à 95 %)a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 68 % (48,6 %; 80,5 %), < 0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)
• -Étude HAVEN 4
• -Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
• +HAVEN 4
• +Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
• -Tableau 5 Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII
• +Tableau 5: Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII
• -Critère aABR (IC à 95%) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• +Critère aABR (IC à 95 %) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• -Les patients qui recevaient Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) dans le cadre des études HAVEN 3 et HAVEN 4 devaient dire s'ils préféraient l'administration sous-cutanée d'Hemlibra ou leur traitement intraveineux précédent, ou s'ils n'avaient pas de préférence, à la semaine 17. Parmi les participants à HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7%) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent – plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8%) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par FVIII. Les 41 participants de l'étude HAVEN 4 (100%) qui ont complété le questionnaire ont tous déclaré préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
• +Les patients qui recevaient Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) dans le cadre des études HAVEN 3 et HAVEN 4 devaient dire s'ils préféraient l'administration sous-cutanée d'Hemlibra ou leur traitement intraveineux précédent, ou s'ils n'avaient pas de préférence, à la semaine 17. Parmi les participants à HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7 %) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent – plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8 %) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par FVIII. Les 41 participants de l'étude HAVEN 4 (100 %) qui ont complété le questionnaire ont tous déclaré préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
• -Étude HAVEN 1
• +HAVEN 1
• -53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (<9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.
• +53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (< 9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.
• -ABR (IC à 95%) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 87% (72,3%; 94,3%), <0,0001
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• +ABR (IC à 95 %) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 87 % (72,3 %; 94,3 %), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• -ABR (IC à 95%) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 80% (62,5%; 89,8%), <0,0001
• +ABR (IC à 95 %) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 80 % (62,5 %; 89,8 %), <0,0001
• -ABR (IC à 95%) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 92% (0,08), <0,0001
• +ABR (IC à 95 %) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 92 % (0,08), <0,0001
• -ABR (IC à 95%) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 89% (0,11), <0,0050
• +ABR (IC à 95 %) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 89 % (0,11), <0,0050
• -ABR (IC à 95%) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 95% (0,05), <0,0002
• +ABR (IC à 95 %) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 95 % (0,05), <0,0002
• -Tableau 7 Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
• +Tableau 7: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII
• -ABR moyen (IC à 95%) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• +ABR moyen (IC à 95 %) 3,9 (1,1; 10,2) 2,2 (0; 7,6) 0,9 (0; 5,5) 0,4 (0; 4,4) 0,5 (0; 4,7) 0,6 (0; 4,9)
• -Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79%, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).
• +Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79 %, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).
• -ABR (IC à 95%) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
• +ABR (IC à 95 %) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
• -% de réduction (IC à 95%), valeur de p 79% (51,4%; 91,1%), 0,0003
• +% de réduction (IC à 95 %), valeur de p 79 % (51,4 %; 91,1 %), 0,0003
• -Les études cliniques HAVEN menées chez les adultes et les adolescents ont évalué les résultats rapportés par les patients en faisant appel à plusieurs méthodes. La qualité de vie liée à l'hémophilie a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes (>18 ans) et à sa version pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à <18 ans). Pour ces deux questionnaires, le score de santé physique (c.-à-d. gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher sur de longues distances et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (synthèse de tous les scores) étaient des critères d'évaluation définis dans le protocole. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
• +Les études cliniques HAVEN menées chez les adultes et les adolescents ont évalué les résultats rapportés par les patients en faisant appel à plusieurs méthodes. La qualité de vie liée à l'hémophilie a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes (> 18 ans) et à sa version pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à < 18 ans). Pour ces deux questionnaires, le score de santé physique (c.-à-d. gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher sur de longues distances et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (synthèse de tous les scores) étaient des critères d'évaluation définis dans le protocole. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
• -La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, chez des enfants et des adolescents (âgés <12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant <40 kg) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
• +La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, chez des enfants et des adolescents (âgés < 12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant < 40 kg) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
• -Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 59 patients pédiatriques <12 ans qui recevaient une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont 38 patients âgés de 6 ans à <12 ans, 17 patients de 2 ans à <6 ans, 2 patients <2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• -Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 14). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4–63).
• +Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 59 patients pédiatriques < 12 ans qui recevaient une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont 38 patients âgés de 6 ans à < 12 ans, 17 patients de 2 ans à < 6 ans, 2 patients < 2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• +Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 9). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4 – 63).
• -Critère aABR* (IC à 95%) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• +Critère aABR* (IC à 95 %) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• -aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de <12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de < 12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98%) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.
• +Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98 %) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.
• -ABR (IC à 95%) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• -% de réduction RR (IC à 95%) 98% (95,7%; 99,2%)
• -% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• +ABR (IC à 95 %) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)
• +% de réduction RR (IC à 95 %) 98 % (95,7 %; 99,2 %)
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95 %) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)
• -Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients <12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• +Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients < 12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. Dans des études de phase III regroupées, la formation d'anticorps dirigés contre le médicament (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez moins de 5% des patients et la formation d'ADA ayant un potentiel neutralisant (décelés sur la base de la dégradation des propriétés pharmacocinétiques) chez moins de 1%. La présence d'ADA peut être associée à une perte d'efficacité. Chez un sujet ayant développé des ADA ayant un potentiel neutralisant, on a relevé, après cinq semaines de traitement, une perte d'efficacité qui a motivé l'arrêt du traitement par l'emicizumab. Le profil de sécurité était similaire chez les patients avec et sans ADA. Les participants dont les tests avaient mis en évidence des ADA ne présentaient pas d'hypersensibilité/anaphylaxie ni d'anomalie des taux de FIX ou de FX endogène. Il n'a pas été constaté non plus chez eux d'augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions au site d'injection.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. Dans des études de phase III regroupées, la formation d'anticorps dirigés contre le médicament (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez moins de 5 % des patients et la formation d'ADA ayant un potentiel neutralisant (décelés sur la base de la dégradation des propriétés pharmacocinétiques) chez moins de 1 %. La présence d'ADA peut être associée à une perte d'efficacité. Chez un sujet ayant développé des ADA ayant un potentiel neutralisant, on a relevé, après cinq semaines de traitement, une perte d'efficacité qui a motivé l'arrêt du traitement par l'emicizumab. Le profil de sécurité était similaire chez les patients avec et sans ADA. Les participants dont les tests avaient mis en évidence des ADA ne présentaient pas d'hypersensibilité/anaphylaxie ni d'anomalie des taux de FIX ou de FX endogène. Il n'a pas été constaté non plus chez eux d'augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions au site d'injection.
• -Tableau 11 Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre
• +Tableau 11: Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre
• -Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (<12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4% et 93,1%, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (< 12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4 % et 93,1 %, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Linéarité de dose
• +Linéarité/non-linéarité
• -Population pédiatrique
• -L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à <2 ans), 55 enfants (≥2 ans à <12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à <18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Groupe ethnique
• +Enfants et adolescents
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à < 2 ans), 55 enfants (≥2 ans à < 12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à < 18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Polymorphismes génétiques
• +Mutagénicité
• +Aucune étude relative au potentiel mutagène de l'emicizumab n'a été réalisée.
• -Génotoxicité
• -Aucune étude relative au potentiel mutagène de l'emicizumab n'a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels de l'emicizumab sur le développement embryo-fœtal.
• +Autres données
• -Toxicologie de la reproduction
• -Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels de l'emicizumab sur le développement embryo-fœtal.
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues et aiguilles recommandés.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Voir «Mise en garde et précautions: Effets sur les tests de coagulation en laboratoire»
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament hors de portée des enfants. Stocker au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver le flacon perforable dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas agiter. Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
• +Remarques concernant la manipulation
• -Une seringue, une aiguille de transfert (ou un adaptateur pour flacon) et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
• +Une seringue, une aiguille de transfert avec filtre intégré et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
• -Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation d'Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite.
• +Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation d'Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite (30 mg/ml et 150 mg/ml).
• -Incompatibilités
• -Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues, aiguilles et adaptateurs pour flacon recommandés.
• -·Ne jamais réutiliser les canules, les seringues et les adaptateurs pour flacon.
• -·Toutes les canules et seringues et tous les adaptateurs pour flacon doivent être jetés dans un récipient imperforable (à usage unique).
• +·Ne jamais réutiliser les canules et les seringues.
• +·Toutes les canules et seringues doivent être jetées dans un récipient imperforable (à usage unique).
• -Août 2019.
• +Novembre 2020.