• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Emicizumabum.
• -Hilfsstoffe: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hemlibra-Lösung zur subkutanen Injektion in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch, mit jeweils 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) oder 150 mg/1 ml (150 mg/ml) Emicizumab.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hemlibra ist für die Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) und mit Faktor-VIII-Hemmkörpern (>5 BU in der Anamnese), die die Anwendung eines Bypass-Präparats erfordern, zur Verhinderung von Blutungsepisoden oder zur Reduzierung der Häufigkeit solcher Episoden indiziert. Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeines
• -Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Empfohlene Dosierung (alle Patienten)
• -Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen und danach 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, jeweils verabreicht als subkutane Injektion.
• -Art der Anwendung
• -Hemlibra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Verabreichung von Hemlibra muss unter hinreichend aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise: Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung»).
• -Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: in das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.
• -Die Verabreichung der Hemlibra subkutanen Injektionslösung in den Oberarm muss durch eine Betreuungsperson oder eine medizinische Fachkraft erfolgen.
• -Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden, an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.
• -Während der Behandlung mit Hemlibra sollten andere subkutan angewendete Arzneimittel vorzugsweise an anderen Körperstellen injiziert werden.
• -Verabreichung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson:
• -Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung, durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.
• -Der Arzt und die Betreuungsperson müssen entscheiden, ob es angemessen ist, dass ein Kind Hemlibra selbst injiziert. Bei Kindern unter 7 Jahren wird eine Selbstinjektion nicht empfohlen.
• -Behandlungsdauer
• -Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• -Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
• -Verspätete oder ausgelassene Dosen
• -Wenn die planmässige wöchentliche subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.
• -Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht. Die klinischen Studien zu Hemlibra enthielten nicht genügend Versuchspersonen ab dem Alter von 65 Jahren, um Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber jüngeren Versuchspersonen feststellen zu können.
• -Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kontraindikationen
• -Hemlibra ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Emicizumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
• -Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
• -Die Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden.
• -Falls während der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra Bypass-Präparate angewendet werden müssen, muss der Arzt stets das genaue Dosierungs- und Behandlungsschema mit dem Patienten und/oder der Betreuungsperson besprechen.
• -Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
• -In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei 1,6% der Patienten (3/189) bzw. bei 8,3% der Patienten (3/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
• -Innerhalb von einer Woche nach Absetzen des aPCC wurde eine nachweisliche Besserung beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen der TMA wieder auf.
• -Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer TMA zu überwachen. Falls klinische Symptome und/oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine TMA hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der TMA müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
• -Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat
• -In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei 1,1% der Patienten (2/189) bzw. bei 5,6% der Patienten (2/36) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
• -Keines der thrombotischen Ereignisse erforderte eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Innerhalb eines Monats nach Absetzen des aPCC wurde nachweislich eine Besserung oder ein Abklingen beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen des thrombotischen Ereignisses wieder auf.
• -Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer Thromboembolie zu überwachen. Falls klinische Symptome, Bild- oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine Thromboembolie hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der thrombotischen Ereignisse müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
• -Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
• -Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Daher ist möglicherweise eine geringere Dosis des Bypass-Präparats erforderlich als ohne Hemlibra-Prophylaxe. Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Bypass-Präparaten hängen von der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung eines aPCC ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten/-alternativen zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe die Gabe eines aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten. Wenn die Blutung durch die anfängliche aPCC-Gabe von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sind auf ärztliche Anweisung bzw. unter ärztlicher Aufsicht weitere Dosen des aPCC zu verabreichen. Die Gesamtmenge an aPCC darf jedoch in den ersten 24 Stunden der Behandlung 100 E/kg nicht überschreiten. Wenn eine weitere aPCC-Behandlung erwogen wird, die über eine Höchstdosis von 100 E/kg in den ersten 24 Stunden hinausgeht, muss der behandelnde Arzt das Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und einer Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abwägen.
• -In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe, die nur den aktivierten rekombinanten humanen Faktor VII (rFVIIa) erhielten, keine Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie oder thrombotischen Ereignissen beobachtet.
• -Nach Beendigung der Hemlibra-Prophylaxe ist der Leitfaden für die Dosierung von Bypass-Präparaten noch mindestens 6 Monate lang weiter einzuhalten (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
• -Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor
• -Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Ãœberwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Tabelle 1: Gerinnungstests, deren Ergebnisse von Hemlibra beeinflusst bzw. nicht beeinflusst werden
• -Ergebnisse, die von Hemlibra beeinflusst werden Ergebnisse, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden
• -Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität) Auf der aPTT basierende aktivierte Protein-C-Resistenz (APC-R) Aktivierte Koagulationszeit (ACT) Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern Thrombinzeit (TZ) Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII* Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren) Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210)
• -* Wichtige Hinweise zu chromogenen Assays zur Bestimmung der FVIII-Aktivität siehe «Interaktionen».
• +Composition
• +Principe actif: Emicizumabum.
• +Excipients: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution Hemlibra pour injection sous-cutanée en flacons à usage unique, de 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) ou 150 mg/1 ml (150 mg/ml) d'émicizumab chacun.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hemlibra est indiqué dans la prophylaxie des patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et présentant des inhibiteurs anti-facteur VIII (>5 BU à l'anamnèse), exigeant l'utilisation d'un agent by-passant pour prévenir les épisodes hémorragiques ou pour réduire la fréquence de tels épisodes. Hemlibra peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de l'hémostase.
• +Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Dose recommandée (tous les patients)
• +La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines, suivie de 1,5 mg/kg une fois par semaine, administrée par injection sous-cutanée.
• +Type d'utilisation
• +Hemlibra est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée. Hemlibra doit être administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir «Remarques particulières: remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»).
• +L'administration doit être limitée aux sites d'injection recommandés: abdomen, parties externes des bras et cuisses (voir «Pharmacocinétique: absorption»). Aucune donnée relative à une injection dans d'autres régions corporelles n'est disponible.
• +L'administration de Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être réalisée par un soignant ou un professionnel de santé.
• +Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir «Effets indésirables: études cliniques»). L'injection sous-cutanée de Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des hématomes, des nævi ou des cicatrices.
• +Pendant la durée du traitement par Hemlibra, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés sur des sites anatomiques différents.
• +Administration par le patient et/ou un soignant:
• +Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, un patient pourra s'auto-injecter Hemlibra, ou le soignant pourra administrer Hemlibra au patient, si le médecin considère que cela est approprié.
• +Le médecin et le soignant doivent déterminer si l'auto-administration de Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.
• +Durée de traitement
• +Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
• +Ajustements posologiques en cours du traitement
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.
• +Oubli ou retard de doses
• +Si un patient oublie une injection sous-cutanée hebdomadaire programmée de Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Population pédiatrique
• +Il n'y a pas de données disponibles chez les patients de moins de 1 an.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: études cliniques» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ne comptaient pas un nombre suffisant de personnes à partir de 65 ans, pour permettre d'établir des différences en termes de sécurité et d'efficacité par rapport à des sujets plus jeunes.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Insuffisance rénale
• +La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Insuffisance hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Contre-indications
• +Hemlibra est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'émicizumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.
• +Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
• +Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra.
• +Les médecins doivent discuter systématiquement avec leurs patients et/ou les soignants de la dose exacte et du schéma d'administration des agents by-passants à utiliser, s'ils s'avéraient nécessaires pendant la prophylaxie par Hemlibra.
• +Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez 1,6% des patients (3/189) ou 8,3% des patients (3/36) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• +Une amélioration établie a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
• +Les bénéfices et les risques doivent être évalués pour l'administration d'aPCC chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra. Le développement d'une MAT doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques et/ou de résultats biologiques évoquant une MAT. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées doivent être prises. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète de la MAT.
• +Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menés auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez 1,1% des patients (2/189) ou 5,6% des patients (2/36) recevant au moins une dose d'aPCC.
• +Aucun des événements thrombotiques n'a nécessité de traitement anticoagulant. Après l'arrêt d'aPCC, des signes d'amélioration ou de résolution ont été observés dans le mois qui a suivi. Après résolution de l'événement thrombotique, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
• +Chez les patients nécessitant l'administration d'aPCC et recevant une prophylaxie par Hemlibra, les bénéfices et les risques doivent être pesés. Le développement d'une thromboembolie doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou biologiques évoquant une thromboembolie. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées sont à prendre. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète des événements thrombotiques.
• +Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
• +Hemlibra augmente la capacité de coagulation du patient. La dose d'agent by-passant nécessaire peut par conséquent être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra. La posologie et la durée du traitement par agents by-passants dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement et de l'état clinique du patient. L'utilisation d'aPCC doit être évitée, sauf si aucune autre option ou alternative thérapeutique n'est disponible. Si l'aPCC est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la posologie initiale ne doit pas dépasser 50 U/kg. Si le saignement n'est pas contrôlé avec une dose initiale d'aPCC jusqu'à 50 U/kg, des doses supplémentaires d'aPCC doivent être administrées sous surveillance ou contrôle médical. La dose totale d'aPCC ne doit cependant pas dépasser 100 U/kg au cours des premières 24 heures de traitement. Le médecin doit évaluer avec précaution les risques de microangiopathie thrombotique (MAT) et de thromboembolie par rapport au risque hémorragique s'il envisage de poursuivre le traitement par aPCC au-delà de la dose maximale de 100 U/kg au cours des premières 24 heures.
• +Au cours d'études cliniques, aucun cas de microangiopathie thrombotique ni d'événements thrombotiques n'a été observé avec la seule utilisation du facteur VII humain recombinant activé (rFVIIa) chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra.
• +Les recommandations posologiques des agents by-passants doivent continuer à être respectées pendant au moins six mois après l'arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
• +Effets sur les tests de coagulation en laboratoire
• +Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité de Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire non modifiés par Hemlibra sont également présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
• +Tableau 1: Résultats des tests de coagulation modifiés ou non par Hemlibra
• +Résultats modifiés par Hemlibra Résultats non modifiés par Hemlibra
• +Temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) Titrage de l'inhibiteur anti-facteur VIII par la méthode Bethesda (basée sur la coagulation) Dosages en un temps d'un seul facteur basés sur le TTPa (exemple: activité du facteur VIII) Résistance à la protéine C activée (RPCa) basée sur le TTPa (APC-R) Temps de coagulation activé (ACT) Titrage de l'inhibiteur anti-facteur VIII par la méthode Bethesda (chromogénique utilisant un réactif d'origine bovine) Temps de thrombine (TT) Dosages en un temps d'un seul facteur basés sur le taux de prothrombine Dosages chromogéniques d'un seul facteur, autre que le FVIII* Dosages immunologiques (ex: ELISA, méthodes immunoturbidimétriques) Analyse moléculaire des facteurs de coagulation (exemple: Facteur V Leiden, prothrombine G20210)
• +* Pour des considérations importantes concernant les dosages chromogéniques sur l'activité du FVIII, voir «Interactions».
• -Im Falle von Blutungsereignissen sollten Patienten, die eine Hemlibra-Prophylaxe erhalten, mit den verfügbaren Therapien behandelt werden. Die Behandlungsanweisungen für Bypass-Präparate finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme». Im Rahmen der Behandlung von Blutungsereignissen kann die engmaschige Ãœberwachung durch einen Hämatologen erforderlich sein.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit entsprachen denen, die bei Erwachsenen festgestellt wurden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittel-Interaktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.
• -Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittel-Interaktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).
• -Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist jedoch nicht bekannt.
• -Auswirkungen von Hemlibra auf Gerinnungstests
• -Hemlibra ersetzt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa). Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1»). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Ãœberwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Ãœberlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).
• -Chromogene Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität können entweder mit humanen oder mit bovinen Gerinnungsproteinen hergestellt werden. Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren reagieren auf Hemlibra, schätzen das klinische hämostatische Potenzial von Hemlibra jedoch möglicherweise zu hoch ein. Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren reagieren hingegen nicht auf Hemlibra (keine gemessene Aktivität) und können eingesetzt werden, um die Aktivität von endogenem oder infundiertem Faktor VIII zu überwachen oder die Konzentration von Anti-FVIII-Hemmkörpern zu bestimmen.
• -Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnisse für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.
• -Aufgrund der langen Halbwertszeit von Hemlibra können Auswirkungen auf Gerinnungstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis fortbestehen (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Empfängnisverhütung
• -Gebärfähige Frauen, die mit Hemlibra behandelt werden, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Anwendung von Hemlibra zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.
• -Wehen und Entbindung
• -Die Sicherheit von Hemlibra während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass die Behandlung mit Hemlibra zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führt, die die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von zwei klinischen Studien der Phase III (Studie BH29884 und Studie BH29992) und einer klinischen Studie der Phase I/II (Studie ACE002JP), bei denen insgesamt 189 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 94 (50%) Erwachsene (≥18 Jahre), 38 (20%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (29%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 2 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 38 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).
• -Insgesamt vier der Patienten (2,1%), die in den klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie, Hautnekrose und oberflächliche Thrombophlebitis sowie Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Sinus-cavernosus-Thrombose.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombotische Mikroangiopathie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Häufig: Durchfall.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautnekrose.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (10%)
• -Häufig: Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19%)
• -Häufig: Pyrexie.
• -Beschreibung der Interaktion zwischen der Behandlung mit Emicizumab und aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien
• -Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 79 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC. Davon wurde in acht Fällen (10,1%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 67,1% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.
• -Tabelle 2: Ãœbersicht der aPCC-Behandlungen* in den Studien BH29884 und BH29992
• -Dauer der aPCC-Behandlung Durchschnittliche Gesamtmenge des aPCC über 24 Stunden (E/kg/24 Stunden)
• +En cas d'événements hémorragiques, les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être traités avec les traitements disponibles. Les consignes de traitement pour les agents by-passants figurent au chapitre «Mises en garde et précautions». Dans le cadre du traitement des événements hémorragiques, une surveillance étroite par un hématologue peut s'avérer nécessaire.
• +Population pédiatrique
• +Les événements relatifs à la sécurité et l'efficacité correspondaient à ceux constatés chez les adultes.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses adéquate ou bien contrôlée n'a été réalisée avec Hemlibra.
• +L'expérience clinique indique l'existence d'une interaction médicamenteuse entre Hemlibra et l'aPCC (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: études cliniques»).
• +Il existe une possibilité d'hypercoagulabilité en cas d'administration de rFVIIa ou de FVIII avec Hemlibra, sur la base des expérimentations précliniques. La signification clinique de ces données n'est cependant pas connue.
• +Effets de Hemlibra sur les tests de coagulation
• +Hemlibra remplace l'activité co-facteur ténase du facteur VIII activé (FVIIIa). Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation (exemple: TTPa) mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du facteur VIII en facteur VIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence de Hemlibra, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage d'un seul facteur basés sur le TTPa, notamment le dosage de l'activité du facteur VIII en un temps (voir «Mises en garde et précautions: tableau 1»). Cependant les tests de dosage d'un seul facteur utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par Hemlibra. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII (voir ci-dessous).
• +Les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII peuvent utiliser des protéines de coagulation humaines ou bovines. Les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine réagissent à Hemlibra, et peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique. En revanche, les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine bovine sont insensibles à Hemlibra (aucune activité mesurée) et peuvent être utilisés pour surveiller l'activité du facteur VIII endogène ou perfusé, ou pour titrer les inhibiteurs anti-FVIII.
• +Hemlibra reste actif en présence d'inhibiteurs anti-facteur VIII, et entraînera ainsi un résultat faussement négatif dans les tests utilisant la méthode de Bethesda basée sur le dosage du facteur VIII. En revanche, la méthode chromogénique de Bethesda avec un facteur VIII d'origine bovine est insensible à Hemlibra.
• +Compte tenu de la demi-vie prolongée de Hemlibra, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à 6 mois après la dernière dose (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
• +Grossesse
• +Aucune étude clinique sur l'utilisation de Hemlibra n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si Hemlibra peut entraîner des dommages sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Travail et accouchement
• +La sécurité de Hemlibra pendant le travail et l'accouchement n'a pas été déterminée.
• +Allaitement
• +Il n'a pas été établi si l'émicizumab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'émicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour la croissance et la santé de l'enfant doit être autant pris en compte que la nécessité du traitement par Hemlibra pour la mère et les effets indésirables possibles de Hemlibra ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rien n'indique que le traitement par Hemlibra soit associé à une augmentation des effets indésirables pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de deux études cliniques de phase III (études BH29884 et BH29992) et d'une étude clinique de phase I/II (Étude ACE002JP), au cours desquelles un total de 189 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose de Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 94 (50%) étaient des adultes (≥18 ans), 38 (20%) des adolescents (≥12 à <18 ans), 55 (29%) des enfants (≥2 à <12 ans) et 2 jeunes enfants (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 38 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• +Au total, quatre des patients (2,1%), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques, nécroses cutanées et thrombophlébites superficielles ainsi que réactions au site d'injection.
• +Les effets indésirables survenus chez les patients sous Hemlibra sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100).
• +Maladies infectieuses et parasitaires
• +Occasionnels: thrombose du sinus caverneux.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: microangiopathie thrombotique.
• +Maladies du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (15%).
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: thrombophlébite superficielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée.
• +Maladies de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané
• +Occasionnels: nécrose cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (10%)
• +Fréquent: myalgie.
• +Maladies générales et troubles du site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (19%)
• +Fréquents: pyrexie.
• +Description de l'interaction entre le traitement par émicizumab et l'aPCC dans des études cliniques déterminantes pour l'autorisation
• +Chez les patients recevant une prophylaxie par émicizumab, dans 79 cas, un traitement avec un aPCC a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10,1%), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne >100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 67,1% consistaient en une seule perfusion <100 U/kg.
• +Tableau 2: Détails des cycles de traitement par aPCC* dans les études BH29884 et BH29992
• +Durée du traitement par aPCC Dose cumulée moyenne d'aPCC sur 24 heures (U/kg/24 heures)
• -<24 Stunden 6 47 13
• -24–48 Stunden 0 3 1b
• ->48 Stunden 1 1 7a,a,a,b
• +<24 heures 6 47 13
• +24-48 heures 0 3 1b
• +>48 heures 1 1 7a,a,a,b
• -* Ein einzelner Fall einer aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche aPCC-Dosen, die ein Patient aus beliebigen Gründen erhalten hat, bis ein behandlungsfreier Zeitraum von 36 Stunden eintrat.
• -a Thrombotische Mikroangiopathie
• -b Thrombotisches Ereignis
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die am häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (7,4%), Juckreiz an der Injektionsstelle (5,3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (5,3%).
• -Ãœberdosierung
• -Zu Ãœberdosierungen mit Hemlibra liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Eine versehentliche Ãœberdosierung kann zu einer Hyperkoagulabilität führen.
• -Patienten, die versehentlich eine Ãœberdosis erhalten haben, müssen sofort ihren Arzt informieren und sind engmaschig zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B02BX06
• -Wirkungsmechanismus
• -Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper mit einer bispezifischen Antikörperstruktur, der sowohl an Faktor IXa als auch Faktor X bindet und mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen aktiviertem Faktor IX und Faktor X und stellt dadurch die Funktion des fehlenden aktivierten Faktors VIII, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird, wieder her.
• -Emicizumab weist keine strukturelle Beziehung oder sequenzielle Homologie zu Faktor VIII auf und induziert oder verstärkt daher nicht die Bildung von direkten Hemmkörpern gegen Faktor VIII.
• -Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
• -Klinische Studien
• -Studie BH29884
• -Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Bei suboptimaler Wirksamkeit (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen) war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert.
• -53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (<9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
• -49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelten worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.
• -Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist. Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
• -In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.
• -Ergebnisse der Studie BH29884 in Bezug auf die Wirksamkeit
• -In Studie BH29884 wurden alle primären und sekundären Ziele erreicht (siehe Tabelle 3 und 4).
• -Tabelle 3: Studie BH29884: Wirksamkeit im Ãœberblick (Intent-To-Treat-Population)
• -Endpunkt Arm B: episodische Gabe von Bypass-Präparaten Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich
• +* Un cycle de traitement par aPCC est défini comme l'ensemble des doses d'aPCC reçues par un patient, quelle qu'en soit la raison, se terminant dès que l'interruption de traitement dépasse 36 heures.
• +a Microangiopathie thrombotique
• +b Événement thrombotique
• +Réactions au site d'injection:
• +Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques. Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave et en général d'intensité légère à moyenne. La plupart des réactions au site se résorbaient sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection rapportés le plus fréquemment ont été les suivants: érythème (7,4%), prurit (5,3%) et douleur (5,3%) au site d'injection.
• +Surdosage
• +Les cas de surdosage avec Hemlibra sont limités. Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité.
• +Les patients ayant eu un surdosage accidentel doivent contacter immédiatement leur médecin et faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B02BX06
• +Mécanisme d'action
• +L'émicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'émicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.
• +L'émicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.
• +Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel d'émicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant d'émicizumab.
• +Études cliniques
• +Étude BH29884
• +La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants. Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Une augmentation de la posologie jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra en cas d'efficacité suboptimale (≥2 saignements spontanés cliniquement significatifs). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine.
• +53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (<9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.
• +49 patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.
• +L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.
• +L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement bras A et C). Seuls les patients de l'étude non interventionnelle ont été inclus dans cette comparaison, dans la mesure où les données sur les saignements et le traitement ont été collectées avec le même niveau de granularité au cours des deux périodes.
• +Résultats de l'étude BH29884 en lien avec l'efficacité.
• +Tous les objectifs principaux et secondaires de l'étude BH29884 ont été atteints (voir tableaux 3 et 4).
• +Tableau 3: Étude BH29884: Résumé des données d'efficacité (population en intention de traiter)
• +Critère Bras B: administration épisodique d'agents by-passants Bras A: 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• -Behandelte Blutungen
• -ABR (95-%-KI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 87% (0,13), <0,0001
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• -Mediane ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)
• -Alle Blutungen*
• -ABR (95-%-KI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 80% (0,20), <0,0001
• -Behandelte Spontanblutungen*
• -ABR (95-%-KI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 92% (0,08), <0,0001
• -Behandelte Gelenkblutungen*
• -ABR (95-%-KI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 89% (0,11), 0,0050
• -Behandelte Blutungen in Zielgelenke*
• -ABR ((95-%-KI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 95% (0,05), 0,0002
• -* Die wichtigsten sekundären Studienendpunkte sind in dem hierarchischen Testverfahren eingebunden. Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen. Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum. Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.
• +Saignements traités
• +ABR (IC à 95%) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)
• +% de réduction (RR), valeur de p 87% (0,13), <0,0001
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)
• +ABR médian (EQ) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)
• +Tout type de saignements*
• +ABR (IC à 95%) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)
• +% de réduction (RR), valeur de p 80% (0,20), <0,0001
• +Saignements spontanés traités*
• +ABR (IC à 95%) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)
• +% de réduction (RR), valeur de p 92% (0,08), <0,0001
• +Saignements articulaires traités*
• +ABR (IC à 95%) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)
• +% de réduction (RR), valeur de p 89% (0,11), <0,0050
• +Saignements traités dans les articulations cibles*
• +ABR (IC à 95%) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)
• +% de réduction (RR), valeur de p 95% (0,05), <0,0002
• +* Les critères secondaires les plus importants sont inclus dans le test hiérarchisé. Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Bras B: comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'émicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Tabelle 4: Studie BH29884: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• -Endpunkt Arm CNIS: vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich
• +Tableau 4: Étude BH29884: Taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• +Critère Bras CENI: traitement précédant par une prophylaxie avec un agent by-passant Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg par semaine
• -Behandelte Blutungen
• -ABR (95-%-KI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
• -Mediane ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23)
• -% Reduktion (RR), p-Wert 79% (0,21), 0,0003
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen. Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen. Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko, IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.
• +Saignements traités
• +ABR (IC à 95%) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)
• +ABR médian (EQ) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23)
• +% de réduction (RR) valeur de p 79% (0,21), 0,0003
• +Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignement annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Studie BH29992 (Zwischenauswertung)
• -Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter <12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht <40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
• -In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 60 männliche Patienten an der klinischen Studie teil: 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
• -Ergebnisse der Studie BH29992 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
• -Die Ergebnisse der Zwischenauswertung von Studie BH29992 in Bezug auf die Wirksamkeit sind nachstehend zusammengefasst. 57 Patienten im Alter von <12 Jahren standen für eine Auswertung in Bezug auf die Wirksamkeit zur Verfügung; die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 23 Patienten im Alter von <12 Jahren berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 5). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 38,1 Wochen (Spanne: 12,7 – 41,6).
• -Tabelle 5: Studie BH29992: Wirksamkeit im Ãœberblick (Zwischenauswertung)
• -Endpunkt 1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich
• -aABR* (95-%-KI) dMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen (95-%-KI)
• +Étude BH29992 (évaluation intermédiaire)
• +La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, chez des enfants et des adolescents (âgés <12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant <40 kg) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
• +L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité, notamment l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport aux précédents traitements à visée curative ou prophylactique par un agent by-passant, chez les patients ayant participé à l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (comparaison intra-patient).
• +Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 60 patients de sexe masculin. 38 patients étaient âgés de 6 ans à <12 ans, 17 patients de 2 ans à <6 ans, 2 patients <2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• +Résultats de l'étude BH29992 (évaluation intermédiaire) en lien avec l'efficacité.
• +Les résultats de l'évaluation intermédiaire de l'étude BH29992 en lien avec l'efficacité sont résumés à la suite. 57 patients âgés <12 ans étaient disponibles pour une évaluation en lien avec l'efficacité; le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 23 patients âgés de <12 ans et sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 5). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 38,1 semaines (intervalle: 12,7 – 41,6).
• +Tableau 5: Étude BH29992: Résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)
• +Critère 1,5 mg/kg HEMLIBRA hebdomadaire
• +aABR* (IC à 95%) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95%)
• -Behandelte Blutungen 0,2 (0,06; 0,62) 0,0 (0,00; 0,00) 87,0 (66,4; 97,2)
• -Alle Blutungen 2,9 (1,75; 4,94) 1,5 (0,00; 4,53) 34,8 (16,4; 57,3)
• -Behandelte Spontanblutungen 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Behandelte Gelenkblutungen 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• -Behandelte Blutungen im Zielgelenk cNicht abschätzbar 0,0 (0,00; 0,00) 100,0 (85,2; 100,0)
• -aBerechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression). b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie BH29992 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 23), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte. c Es wurden keine Behandlungen von Blutungen im Zielgelenk angegeben. d Berechnete ABR. Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen. Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.
• +Saignements traités 0,2 (0,06; 0,62) 0,0 (0,00; 0,00) 87,0 (66,4; 97,2)
• +Tout type de saignements 2,9 (1,75; 4,94) 1,5 (0,00; 4,53) 34,8 (16,4; 57,3)
• +Saignements spontanés traités 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• +Saignements articulaires traités 0,1 (0,001; 0,47) 0,0 (0,00; 0,00) 95,7 (78,1; 99,9)
• +Saignements traités dans les articulations cibles cÉvaluation impossible 0,0 (0,00; 0,00) 100,0 (85,2; 100,0)
• +aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de <12 ans, ayant participé à l'étude BH29992 pendant 12 semaines au minimum (n = 23), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. c Aucun traitement de saignements dans les articulations cibles n'a été indiqué. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'émicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 13 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (99%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
• -Tabelle 6: Studie BH29992: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)
• -Endpunkt Vorangegangene Behandlung mit Bypass-Präparaten 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich
• +Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 13 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement au minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (99 %) par rapport au taux de saignement relevés lors de l'ENI avant le recrutement.
• +Tableau 6: Étude BH29992: Taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• +Critère Traitement précédant avec des agents by-passants 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• -Behandelte Blutungen
• -ABR (95-%-KI) 17,2 (12,38; 23,76) 0,2 (0,06; 0,76)
• -% Reduktion RR (95-%-KI) 99% 0,01 (0,004; 0,044)
• -% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 7,7 (0,2; 36,0) 84,6 (54,6; 98,1)
• -Mediane ABR (IQR) 14,3 (11,02; 24,35) 0,0 (0,00; 0,00)
• -Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression). Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768. Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie BH29992 teilgenommen hatten. Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen. Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien. ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko. Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.
• +Saignements traités
• +ABR (IC à 95%) 17,2 (12,38; 23,76) 0,2 (0,06; 0,76)
• +% de réduction RR (IC à 95%) 99% 0,01 (0,004; 0,044)
• +% de patients avec 0 saignement (IC à 95%) 7,7 (0,2; 36,0) 84,6 (54,6; 98,1)
• +ABR médian (EQ) 14,3 (11,02; 24,35) 0,0 (0,00; 0,00)
• +Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients <12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude BH29992. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. Antikörper gegen Hemlibra (anti-drug antibodies, ADAs) wurden bei wenigen Patienten beobachtet, die an klinischen Studien mit Hemlibra teilnahmen, einschliesslich ADAs, welche die Aktivität von Hemlibra beeinträchtigten. Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Die Gegenwart von ADAs hatte keinen klinisch ersichtlichen Einfluss auf die Sicherheit.
• -Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 141 Hämophilie-A-Patienten ermittelt. Im Anschluss an die populationspharmakokinetische Analyse wurden bei den an Studie BH29992 beteiligten Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A zusätzliche deskriptive Plasma-Talspiegel-Daten gesammelt.
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. La formation d'anticorps anti-Hemlibra (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez quelques patients ayant participé à des études cliniques sur Hemlibra, y compris des ADA qui altéraient l'activité de Hemlibra. La présence de ADA peut être associée à une perte d'efficacité. La présence de ADA n'avait pas d'impact cliniquement manifeste sur la sécurité.
• +Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre l'émicizumab, mis en évidence par une méthode immuno-enzymatique (ELISA). Les résultats des tests d'immunogénicité peuvent avoir été influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons ainsi que l'utilisation de médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-émicizumab avec l'incidence des anticorps dirigés vers d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'émicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 141 patients atteints d'hémophilie A. Après l'analyse pharmacocinétique de population, des données descriptives supplémentaires des concentrations plasmatiques résiduelles ont été collectées chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A et participant à l'étude BH29992.
• -Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten betrug 1,7 Tage.
• -Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 54,6 ± 14,3 µg/ml an. Bei der anschliessenden wöchentlichen Gabe von 1,5 mg/kg blieben die Plasma-Talspiegel auf einem Wert von ca. 50 µg/ml.
• -Der vorhergesagte Mittelwert (±SD) für CTal und Cmax im Steady State betrug 52,2 ± 13,5 µg/ml bzw. 56,5 ± 13,5 µg/ml. Das mittlere (±SD) Verhältnis von Cmax zu CTal im Steady State betrug 1,07 ± 0,03.
• -Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Après une administration sous-cutanée chez des patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie d'absorption a été de 1,7 jour.
• +Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'émicizumab ont augmenté pour atteindre 54,6 ± 14,3 μg/ml lors de la semaine 5. Des concentrations plasmatiques résiduelles d'environ 50 μg/ml ont été maintenues par la suite avec une administration hebdomadaire de 1,5 mg/kg.
• +La Crésiduelle et la Cmax moyennes (± ET) prévues à l'état d'équilibre ont été respectivement de 52,2 ± 13,5 µg/ml et 56,5 ± 13,5 µg/ml. Le rapport moyen Cmax/Crésiduelle (± ET) à l'état d'équilibre a été de 1,07 ± 0,03.
• +Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4% et 93,1%, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'émicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie et mode d'emploi»).
• -Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 11,4 l.
• -Metabolismus
• -Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.
• -Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,244 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 27,8 Tage.
• -Dosislinearität
• -Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 19 Kinder (<12 Jahre) und 36 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Zusätzlich wurde bei 55 Kindern (≥2 Jahre bis ≤12 Jahre) und zwei Kleinkindern (1 Monat bis ≤2 Jahre) eine deskriptive Auswertung der in Studie BH29992 erhobenen pharmakokinetischen Daten durchgeführt. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Ältere Patienten
• -Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die drei Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die Clearance nahm mit steigendem Alter zu, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte. Es war keine Dosisanpassung in Bezug auf diesen demografischen Faktor erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Daten aus Studien zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, die auch Endpunkte in Bezug auf die Sicherheitspharmakologie und Reproduktionstoxizität einschlossen, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• -Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.
• -Fertilität
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden, sowie in einer 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.
• -Sonstige Hinweise
• -In einer In-vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.
• -Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
• -Hemlibra-Lösung ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die nicht verdünnt werden muss.
• -Die Hemlibra-Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Hemlibra ist eine farblose bis schwach gelbliche Lösung. Falls Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind, ist die Hemlibra-Lösung zu verwerfen.
• -Die Durchstechflaschen mit Hemlibra-Injektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel und eine Injektionsnadel erforderlich.
• -Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1-ml-Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Spritze zu verwenden.
• -Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen.
• -Die Auswahlkriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Ãœberlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen und Nadeln beobachtet.
• -Entsorgung von Spritzen/Nadeln
• -Bei der Benutzung und Entsorgung von Spritzen sind die folgenden Verfahren genau einzuhalten:
• -·Kanülen und Spritzen nie mehrmals verwenden.
• -·Alle Kanülen und Spritzen sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.
• -Entsorgung von nicht verbrauchten/abgelaufenen Arzneimitteln
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; auch die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wo etablierte Sammelsysteme vorhanden sind, sollten diese genutzt werden. Nicht verbrauchte/abgelaufene Arzneimittel sind gemäss den lokal geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'émicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'émicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'émicizumab a été de 11,4 l.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme de l'émicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.
• +Élimination
• +Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'émicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.
• +Après une injection sous-cutanée unique chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination a été d'environ 4 à 5 semaines.
• +Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,244 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 27,8 jours.
• +Linéarité de dose
• +L'émicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.
• +Population pédiatrique
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 19 enfants (<12 ans) et 36 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d'hémophilie A. Une analyse descriptive supplémentaire des données pharmacocinétiques recueillies dans le cadre de l'étude BH29992 a été réalisée chez 55 enfants (≥2 ans à ≤12 ans) et deux nourrissons (1 mois à ≤2 ans). L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Patients âgés
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus trois sujets âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La clairance a augmenté avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
• +Groupe ethnique
• +Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques d'émicizumab. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ce facteur démographique.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chez l'homme sur la base des études de toxicité aiguë et en doses répétées, incluant les paramètres de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de la reproduction.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité relative au potentiel carcinogène d'émicizumab n'a été réalisée.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude relative au potentiel mutagène d'émicizumab n'a été réalisée.
• +Fertilité
• +Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées, ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'émicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels d'émicizumab sur le développement embryo-fÅ“tal.
• +Remarques particulières
• +Dans une étude in vitro sur la libération de cytokines, avec utilisation du sang total d'adultes sains, l'émicizumab a induit un taux de cytokines comparable à celui d'autres anticorps sans danger.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants. Stocker au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver le flacon perforable dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours.
• +Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. La durée cumulée totale à température ambiante ne doit pas dépasser 7 jours.
• +Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
• +Hemlibra est une solution stérile, sans conservateur, prête à l'emploi destinée à une injection sous-cutanée, sans dilution préalable.
• +Hemlibra doit être inspecté visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules ou de changement de couleur avant l'administration. Hemlibra est une solution incolore à légèrement jaune. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou un changement de coloration du produit sont mis en évidence.
• +Les flacons perforables de solution injectable Hemlibra sont à usage unique.
• +Une seringue, une aiguille de transfert et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution de Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
• +Une seringue de 1 ml doit être utilisée pour effectuer une injection d'un volume maximal de 1 ml de solution Hemlibra, tandis qu'une seringue de 2 à 3 ml doit être utilisée pour une injection d'un volume supérieur à 1 ml et jusqu'à 2 ml.
• +Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation de Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations de Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite.
• +Les critères de sélection pour les seringues et les aiguilles ont pour but de garantir une administration correcte et sûre de Hemlibra. Ces critères reposent sur des considérations quant à la manipulation (exemple: précision du dosage, injection sous-cutanée), les caractéristiques de Hemlibra (exemple: viscosité) et la compatibilité de Hemlibra avec les matériaux du matériel d'injection.
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues et aiguilles recommandées.
• +Élimination des seringues/aiguilles
• +L'utilisation et l'élimination des seringues doivent respecter précisément les procédures suivantes:
• +·Ne jamais réutiliser les canules et les seringues.
• +·Toutes les canules et seringues doivent être jetées dans un récipient imperforable (à usage unique).
• +Élimination de médicaments non utilisés/périmés
• +La dissémination de médicaments dans l'environnement doit rester aussi faible que possible. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées; l'élimination avec les déchets ménagers est également à éviter. Les systèmes de collecte existants doivent être mis à profit. Les médicaments non utilisés/périmés doivent être éliminés selon la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -November 2018.
• +Présentation
• +Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2018.