• -L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem
• +L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteur anti-facteur VIII.
• +·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteur anti-facteur VIII,
• +·chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée (déficit congénital en facteur VIII) pour laquelle une prophylaxie est cliniquement indiquée.
• -La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines (dose de charge), suivie d'une dose d'entretien de
• +La dose recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine par injection sous-cutanée au cours des quatre premières semaines, suivie à partir de la semaine 5 d'une dose d'entretien de
• -La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 13 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets < 65 ans et les sujets ≥65 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 15 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets < 65 ans et les sujets ≥65 ans.
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: études cliniques» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: efficacité clinique» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
• -Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, un patient pourra s'auto-injecter Hemlibra, ou le soignant pourra administrer Hemlibra au patient, si le médecin considère que cela est approprié.
• +Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Si le médecin le juge approprié, l'injection sous-cutanée d'Hemlibra peut être effectuée par le patient lui-même ou par son soignant, selon les instructions fournies.
• -Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé
• -Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez < 1 % des patients (3/373) ou 9,7 % des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• -Une amélioration établie a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
• +Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
• +Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez < 1 % des patients (3/444) ou 9,7 % des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
• +Une amélioration évidente a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
• -Thromboembolies associées à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé
• -Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez < 1 % des patients (3/373) ou 6,5 % des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
• +Thromboembolies associées à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
• +Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez < 1 % des patients (2/444) ou 6,5 % des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
• -Au cours d’études cliniques, le développement d’anticorps anti-emicizumab a été rapporté chez un petit nombre de patients qui étaient traités par Hemlibra. La plupart des patients chez qui des anticorps ont été constatés ne montraient aucune modification de la concentration plasmatique d’emicizumab et aucune augmentation des événements hémorragiques; la présence d’anticorps neutralisants contre l’emicizumab simultanément à une diminution de la concentration d’emicizumab peut toutefois occasionnellement (≥ 1/1000 à < 1/100) être liée à une perte d’efficacité (voir «Effets indésirables: Études cliniques» et «Propriétés/Effets: Immunogénicité».
• -En cas de signes cliniques d’une perte d’efficacité (p. ex. augmentation des saignements spontanés), un examen doit être rapidement effectué par un médecin pour en détecter la cause et une modification potentielle du traitement doit être envisagée.
• +Au cours d'études cliniques, le développement d'anticorps anti-emicizumab a été rapporté chez un petit nombre de patients qui étaient traités par Hemlibra. La plupart des patients chez qui des anticorps ont été constatés ne montraient aucune modification de la concentration plasmatique d'emicizumab et aucune augmentation des événements hémorragiques; la présence d'anticorps neutralisants contre l'emicizumab simultanément à une diminution de la concentration d'emicizumab peut toutefois occasionnellement (≥1/1000 à < 1/100) être liée à une perte d'efficacité (voir «Effets indésirables: Études cliniques» et «Propriétés/Effets: Immunogénicité».
• +En cas de signes cliniques d'une perte d'efficacité (p.ex. augmentation des saignements spontanés), un examen doit être rapidement effectué par un médecin pour en détecter la cause et une modification potentielle du traitement doit être envisagée.
• -Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont également présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
• +Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
• -La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 3 et HAVEN 1) et deux études à un seul bras (HAVEN 4 et HAVEN 2).
• -Ces quatre études cliniques ont inclus, au total, 107 patients pédiatriques, parmi lesquels 47 adolescents (≥12 à < 18 ans), 55 enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à < 2 ans) (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 1 et HAVEN 3) et trois études à un seul bras (HAVEN 2, HAVEN 4 et HAVEN 6).
• +Ces cinq études cliniques ont inclus, au total, 137 patients pédiatriques, parmi lesquels 61 adolescents (≥12 à < 18 ans), 71 enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à < 2 ans) (voir «Propriétés/Effets: efficacité clinique»).
• -Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de quatre études cliniques de phase III (trois études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4] et une étude chez les enfants [HAVEN 2]), au cours desquelles un total de 373 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 266 (71 %) étaient des adultes (≥18 ans), 47 (13 %) des adolescents (≥12 à < 18 ans), 55 (15 %) des enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4 %) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 34,1 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).
• -Au total, trois des patients (0,8 %), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
• +Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de cinq études cliniques de phase III (trois études chez l'adulte et l'adolescent [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude chez l'enfant [HAVEN 2] et une étude intergroupe [HAVEN 6]). Au total, 444 patients atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra à titre prophylactique (voir «Propriétés/Effets: efficacité clinique»). Parmi les participants, 307 (69,1 %) étaient des adultes (dont deux femmes) (≥18 ans), 61 (13,7 %) des adolescents (≥12 à < 18 ans), 71 (16,0 %) des enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 (1,1 %) des jeunes enfants (≥1 mois à < 2 ans). La durée médiane d'exposition dans toutes les études était de 32,0 semaines (intervalle: 0,1 à 94,3 semaines).
• +Au total, trois des patients (0,7 %), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
• -Très fréquents: céphalée (14 %).
• +Très fréquents: céphalée (14,0 %).
• -Très fréquents: arthralgie (16 %).
• +Très fréquents: arthralgie (14,2 %).
• -Très fréquents: réactions au site d'injection (21 %).
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (19,4 %).
• -* «Affections vasculaires» est un SOC secondaire pour la thrombose du sinus caverneux.
• +* «Affections vasculaires» est une classe de système d'organes (SOC) secondaire pour la thrombose du sinus caverneux.
• +Patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée, sans inhibiteur anti-FVIII (HAVEN 6)
• +Le profil de sécurité d'Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII (HAVEN 6) correspondait globalement au profil de sécurité connu découlant des études HAVEN antérieures, menées principalement chez des patients atteints d'hémophilie A sévère avec ou sans inhibiteur anti-FVIII. Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
• +
• -Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (21 %). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 95 % de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (11 %), prurit (3 %) et douleur (4 %) au site d'injection.
• +Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (19.4 %). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 94,9 % de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (10,6 %), prurit (2,9 %) et douleur (4,1 %) au site d'injection, et gonflement au site d'injection (2,7 %).
• -Au cours des études cliniques regroupées de phase III menée avec Hemlibra, le développement d’anticorps neutralisants contre l’emicizumab en lien avec une diminution de la concentration d’emicizumab a été observé occasionnellement (voir «Propriétés/Effets: Immunogénicité»). Chez un patient présentant des anticorps neutralisants anti-emicizumab et une diminution de la concentration d’emicizumab, une perte d’efficacité (qui se manifestait sous forme de saignements spontanés) est survenue après 5 semaines de traitement; le patient a interrompu le traitement par Hemlibra par la suite (voir «Mises en garde et précautions» et «Proprités/Effets: Immunogénicité»). En général, le profil de sécurité d’Hemlibra était similaire chez les patients présentant des anticorps contre l’emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez les patients qui n’en présentaient pas.
• +Au cours des études cliniques regroupées de phase III menée avec Hemlibra, le développement d'anticorps neutralisants contre l'emicizumab en lien avec une diminution de la concentration d'emicizumab a été observé occasionnellement (voir «Propriétés/Effets: Immunogénicité»). Chez un patient présentant des anticorps neutralisants anti-emicizumab et une diminution de la concentration plasmatique d'emicizumab, une perte d'efficacité (qui se manifestait sous forme de saignements spontanés) est survenue après 5 semaines de traitement; le patient a interrompu le traitement par Hemlibra par la suite (voir «Mises en garde et précautions» et «Proprités/Effets: Immunogénicité»). En général, le profil de sécurité d'Hemlibra était similaire chez les patients présentant des anticorps contre l'emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez les patients qui n'en présentaient pas.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les effets indésirables observés chez des patients sous Hemlibra dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché sont répertoriés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: urticaire, exanthème (la fréquence a été déduite des données des études cliniques).
• +Occasionnels: Å“dème de Quincke (la fréquence a été estimée à la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % sur la base de la population de sécurité de l'étude clinique).
• -Hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII
• -L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1 et HAVEN 4]).
• -Études cliniques chez les adultes et les adolescents
• +L'efficacité d'Hemlibra dans la prophylaxie de routine des patients atteints d'hémophilie A a été évaluée dans le cadre de cinq études cliniques (trois études chez l'adulte et l'adolescent atteint d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude pédiatrique chez des patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII [HAVEN 2] et une étude intergroupe chez des patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 6]).
• +Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
• -L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (> 12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• +Patients (≥12 ans) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII
• +L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (≥ 12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• +HAVEN 3
• +
• -Critère Bras C: sans prophylaxie (N = 18) Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 36) Bras B: Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 35)
• +Critère d'évaluation Bras C: sans prophylaxie (N = 18) Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 36) Bras B: Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines (N = 35)
• -Critère Bras DENI: prophylaxie antérieure par FVIII (N = 48) Bras D: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 48)
• +Critère d'évaluation Bras DENI: Prophylaxie antérieure par FVIII (N = 48) Bras D: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire (N = 48)
• -Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et > 40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
• +Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
• +HAVEN 4
• +
• -Critère aABR (IC à 95 %) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• +Critère d'évaluation aABR (IC à 95 %) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• -Les patients qui recevaient Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) dans le cadre des études HAVEN 3 et HAVEN 4 devaient dire s'ils préféraient l'administration sous-cutanée d'Hemlibra ou leur traitement intraveineux précédent, ou s'ils n'avaient pas de préférence, à la semaine 17. Parmi les participants à HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7 %) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent – plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8 %) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par FVIII. Les 41 participants de l'étude HAVEN 4 (100 %) qui ont complété le questionnaire ont tous déclaré préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
• +Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, les patients ayant reçu Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) pendant la semaine de traitement 17 ont indiqué s'ils préféraient une administration sous-cutanée d'Hemlibra par rapport à leur traitement intraveineux précédent ou s'ils n'avaient pas de préférence. Parmi les participants à l'étude HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7 %) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent, plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8 %) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par facteur VIII. Dans l'étude HAVEN 4, les 41 patients (100 %) ont tous indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
• -Hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII
• -L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1] et chez les enfants [HAVEN 2]).
• -La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants. Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• +La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants.
• +Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
• -Critère Bras B: administration épisodique d'agents by-passants Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• +Critère d'évaluation Bras B: Administration épisodique d'agents by-passants Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• -Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Bras B: comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Bras B: Comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: Saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: Saignements traités et non traités par des agents by-passants. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Critère Bras CENI: traitement précédent par une prophylaxie avec un agent by-passant Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• +Critère d'évaluation Bras CENI: Traitement précédent par une prophylaxie avec un agent by-passant Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire
• -Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé. Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus. Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses. Saignements traités: Saignements traités par des agents by-passants. Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Mesure des résultats liés à l'état de santé des adultes et des adolescents
• -Les études cliniques HAVEN menées chez les adultes et les adolescents ont évalué les résultats rapportés par les patients en faisant appel à plusieurs méthodes. La qualité de vie liée à l'hémophilie a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes (> 18 ans) et à sa version pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à < 18 ans). Pour ces deux questionnaires, le score de santé physique (c.-à-d. gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher sur de longues distances et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (synthèse de tous les scores) étaient des critères d'évaluation définis dans le protocole. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
• +Mesure des résultats liés à l'état de santé
• +Les études cliniques HAVEN ont évalué les résultats rapportés par les patients à l'aide de mesures d'évaluation des résultats cliniques. Les études HAVEN 1 et 2 ont utilisé le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL). L'étude HAVEN 2 a également utilisé le questionnaire adapté InhibQoL incluant des aspects de la charge imposée au personnel soignant. L'étude HAVEN 6 a évalué la HRQoL chez les patients adultes et pédiatriques ainsi que chez le personnel soignant des patients pédiatriques à l'aide du questionnaire CATCH.
• +Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
• -Étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)
• -La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, chez des enfants et des adolescents (âgés < 12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant < 40 kg) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
• -L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité, notamment l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport aux précédents traitements à visée curative ou prophylactique par un agent by-passant, chez les patients ayant participé à l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (comparaison intra-patient).
• +HAVEN 6
• +L'étude HAVEN 6 était une étude multicentrique, ouverte, à un bras, menée chez 71 patients traités par émicizumab (tous âges confondus), atteints d'hémophilie A légère (n = 20 [28,2 %]) ou modérée (n = 51 [71,8 %]) sans inhibiteur anti-FVIII et chez lesquels une prophylaxie était indiquée selon l'appréciation de l'investigateur.
• +Au moment de l'inclusion dans l'étude, 34 patients (47,9 %) recevaient un traitement épisodique et 37 patients (52,1 %) un traitement prophylactique par FVIII.
• +Les patients ont reçu Hemlibra à raison de 3 mg/kg une fois par semaine par voie sous-cutanée au cours des quatre premières semaines, puis ont pu opter pour l'un des schémas d'entretien suivants à partir de la semaine 5: 1,5 mg/kg une fois par semaine (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg toutes les deux semaines (n = 39 [54,9 %]) ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines (n = 8 [11,3 %]). Chez les patients ayant présenté au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre), la dose a pu être augmentée après 24 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire, la dose d'entretien n'avait été augmentée chez aucun patient.
• +Le principal objectif de l'étude en termes d'efficacité était l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra. L'évaluation a été effectuée sur la base du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation au cours du temps (c'est-à-dire le taux de saignements traités, voir tableau 9). Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra sur la base du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles au fil du temps, ainsi que l'évaluation de la HRQoL indiquée par les patients à l'aide du questionnaire «Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia» (CATCH) au fil du temps.
• +HAVEN 6 (évaluation intermédiaire)
• +L'efficacité a été évaluée chez 71 patients âgés de 2 à 71 ans, avec une durée d'observation médiane de 27,6 semaines (intervalle: 6,7 - 61,7). L'évaluation intermédiaire est présentée dans le tableau 9.
• +Tableau 9: HAVEN 6: taux de saignements annualisé dans le cadre de la prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII
• + Hemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W ou 6 mg/kg Q4W
• +Critères d'évaluation aABR (IC à 95 %) bABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• +N 71 71 71
• +Saignements traités 0,8 (0,41; 1,46) 0,0 (0,00; 0,00) 80,3 (69,1; 88,8)
• +Tout type de saignements 2,7 (1,87; 3,83) 1,7 (0,00; 3,80) 45,1 (33,2; 57,3)
• +Saignements spontanés traités 0,1 (0,02; 0,23) 0,0 (0,00; 0,00) 95,8 (88,1; 99,1)
• +Saignements articulaires traités 0,3 (0,12; 0,65) 0,0 (0,00; 0,00) 90,1 (80,7; 95,9)
• +Saignements traités dans les articulations cibles * Non convergé 0,0 (0,00; 0,00) 94,4 (86,2; 98,4)
• +aCalculé avec le modèle de régression binomiale négative (RBN) b ABR calculé Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH Saignements traités: saignements ayant été traités par FVIII. Tout type de saignements: saignements traités ou non par FVIII. Les patients ayant reçu de l'émicizumab ont commencé par une dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile; QW = une fois par semaine; Q2W = toutes les deux semaines; Q4W = toutes les quatre semaines c 1,5 mg/kg QW (n = 24); 3 mg/kg Q2W, (n = 39); 6 mg/kg Q4W (n = 8) * En raison de périodes de suivi trop courtes associées à un faible nombre de saignements, il se peut que le modèle ne converge pas.
• +
• +HAVEN 2
• +La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique à un bras chez des enfants et des adolescents (âgés < 12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant < 40 kg) atteints d'hémophilie A et ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, suivie de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
• +L'étude a évalué la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité, et chez les patients ayant participé à l'étude ENI (comparaison intra-patient) avant l'inclusion, l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été comparée à celle des précédents traitements épisodiques ou prophylactiques par des agents by-passants.
• -Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 59 patients pédiatriques < 12 ans qui recevaient une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont 38 patients âgés de 6 ans à < 12 ans, 17 patients de 2 ans à < 6 ans, 2 patients < 2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• -Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 9). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4 – 63).
• -Tableau 9: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)
• - 1,5 mg/kg HEMLIBRA hebdomadaire
• -Critère aABR* (IC à 95 %) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• -bn = 59 59 59
• +Au moment de l'évaluation intermédiaire, 59 patients pédiatriques de moins de 12 ans recevant une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra depuis au moins 12 semaines ont été étudiés:
• +38 patients de 6 à < 12 ans, 17 patients de 2 à < 6 ans, 2 patients de < 2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
• +Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 10). La durée médiane d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4 – 63).
• +Tableau 10: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)
• + 1,5 mg/kg d'HEMLIBRA par semaine
• +Critère d'évaluation aABR* (IC à 95 %) dABR médian (EQ) % 0 saignement (IC à 95 %)
• +bn= 59 59 59
• -aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de < 12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. d ABR calculé. Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• +aCalcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative). b Données d'efficacité de patients traités âgés de < 12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge. d ABR calculé. Définition des saignements basée sur les critères de l'ISTH. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants. Les patients traités par l'émicizumab ont commencé par une dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif; EQ = écart interquartile, 25e percentile au 75e percentile.
• -Tableau 10: Étude HAVEN 2: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)
• -Critère Traitement précédent avec des agents by-passants 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• +Tableau 11: HAVEN 2: taux de saignements annualisé sous prophylaxie par Hemlibra - Comparaison intra-patient - Saignements traités (patients ENI)
• +Critère d'évaluation Traitement précédent avec des agents by-passants 1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire
• -Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients < 12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2. Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• +Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative). Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768. L'étude comptait seulement des patients < 12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2. Saignements traités: Saignements traités par des agents by-passants. Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH. ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif. Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.
• -Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe aussi une possibilité de réaction immunitaire lors d’un traitement par Hemlibra. Au cours d’études groupées de phase III, 668 patients au total ont été examinés à la recherche d’anticorps contre l’emicizumab, parmi eux, 34 patients (5,1%) étaient testés positifs aux anticorps contre l’emicizumab. Chez 18 patients (2,7%), les anticorps dirigés contre l’emicizumab avaient un potentiel neutralisant in vitro. Chez 14 de ces patients, les anticorps neutralisants contre l’emicizumab ne semblaient exercer aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l’efficacité d’Hemlibra, alors que chez quatre patients (0,6%) une diminution de la concentration plasmatique d’Hemlibra était observée. Chez un patient (0,2%) qui avait développé des anticorps contre l’emicizumab dotés d’un potentiel neutralisant, une perte d’efficacité et un arrêt du traitement par emicizumab sont survenus après 5 semaines de traitement. De manière générale, le profil de sécurité d’Hemlibra était comparable chez les patients qui présentaient des anticorps anti-emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez ceux qui n’en présentaient pas (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Études cliniques»).
• -Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats de tests étaient considérés comme positifs pour les anticorps contre l’emicizumab en utilisant un test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) et/ou positifs pour les anticorps neutralisants anti-emicizumab en utilisant un dosage chromogénique du FVIII.
• -Les résultats des analyses d’immunogénicité peuvent être influencés par différents facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon ainsi que par des médicaments utilisés de manière concomittante ou des pathologies préexistantes. Il peut donc être source d’erreur de comparer l’incidence d‘anticorps dirigés contre l’emicizumab et l’incidence d’anticorps dirigés contre d’autres principes actifs.
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe aussi une possibilité de réaction immunitaire lors d'un traitement par Hemlibra. Au cours d'études groupées de phase III, 739 patients au total ont été examinés à la recherche d'anticorps contre l'emicizumab, parmi eux, 36 patients (4.9%) étaient testés positifs aux anticorps contre l'emicizumab. Chez 19 patients (2,6%), les anticorps dirigés contre l'emicizumab avaient un potentiel neutralisant in vitro. Chez 14 de ces patients, les anticorps neutralisants contre l'emicizumab ne semblaient exercer aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l'efficacité d'Hemlibra, alors que chez quatre patients (0,5%) une diminution de la concentration plasmatique d'Hemlibra était observée. Chez un patient (0,1%) qui avait développé des anticorps contre l'emicizumab dotés d'un potentiel neutralisant, une perte d'efficacité et un arrêt du traitement par emicizumab sont survenus après 5 semaines de traitement. De manière générale, le profil de sécurité d'Hemlibra était comparable chez les patients qui présentaient des anticorps anti-emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez ceux qui n'en présentaient pas (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Études cliniques»).
• +Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats de tests étaient considérés comme positifs pour les anticorps contre l'emicizumab en utilisant un test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) et/ou positifs pour les anticorps neutralisants anti-emicizumab en utilisant un dosage chromogénique du FVIII.
• +Les résultats des analyses d'immunogénicité peuvent être influencés par différents facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon ainsi que par des médicaments utilisés de manière concomittante ou des pathologies préexistantes. Il peut donc être source d'erreur de comparer l'incidence d'anticorps dirigés contre l'emicizumab et l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres principes actifs.
• -Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 11).
• -Les valeurs Crés et Cmax moyennes et le rapport Cmax/Crés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 11.
• -Tableau 11: Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre
• +Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 12).
• +Les valeurs Crés et Cmax moyennes et le rapport Cmax/Crés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 12.
• +Tableau 12: Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre
• -Cmax/Crés 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• +Rapport Cmax/Crés 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46
• -L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 13 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
• +L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 15 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
• +Sexe
• +Des données limitées, recueillies chez des patientes, suggèrent que le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'émicizumab.
• +
• -Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées, ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'emicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.
• +Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'emicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.
• -Décembre 2021.
• +Avril 2022.