• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Eliglustat (als Tartrat).
• -Hilfsstoffe: Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Glyceroldibehenat; Kapselhülle: Gelatine, Muscovit (E555), Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Indigotin (E132); Druckfarbe: Schellack, Eisenoxid (E172), Propylenglycol, Ammoniumhydroxid.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Cerdelga ist für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1) bestimmt, die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen beruhen für die IMs und EMs auf berechneten Kinetik-Modellen auf Basis von PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien und für die PMs auf Rechenmodellen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Eine Therapie mit Cerdelga darf nur nach erfolgter CYP2D6-Genotypisierung begonnen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Die Therapie mit Cerdelga sollte von einer Ärztin/einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, die/der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich für in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) und schnelle Metabolisierer (EMs). Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat einmal täglich für in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs).
• -Wird die Einnahme versäumt, soll die verschriebene Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt eingenommen werden, dabei soll die folgende Dosis nicht verdoppelt werden.
• -Die Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft soll vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer (ultra-rapid metabolisers, URMs) und Patienten mit in Bezug auf CYP2D6 unklarem Metabolisierungsstatus
• -Cerdelga soll bei Patienten, die CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind (URMs) oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungsstatus nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Cerdelga wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es können deshalb keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Die Anwendung von Cerdelga bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Cerdelga wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es können deshalb keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Die Anwendung von Cerdelga bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter aufgenommen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen der älteren und jüngeren Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cerdelga bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Cerdelga wird oral eingenommen. Die Kapseln werden unzerkaut im Ganzen vorzugsweise mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerstossen, aufgelöst oder geöffnet werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen. Unter diesen Bedingungen führt die Anwendung von Cerdelga zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Einleitung der Therapie: CYP2D6-Genotypisierung
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Cerdelga muss bei den Patienten eine CYP2D6-Genotypisierung vorgenommen werden, um deren CYP2D6-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», Besondere Patientengruppen).
• -Überwachung des klinischen Ansprechens
• -Die Dosierungsempfehlungen für eine Anwendung von Eliglustat wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist deswegen nicht auszuschliessen, dass es bei einzelnen Patienten zu unzureichender Wirksamkeit oder erhöhten unerwünschten Wirkungen kommt. Die Anwendung von Eliglustat soll insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig durch einen in der Behandlung von Morbus Gaucher Patienten erfahrenen Spezialisten überwacht werden. Bei unzureichender Wirksamkeit oder erhöhten unerwünschten Wirkungen soll eine alternative Behandlungsmethode erwogen werden.
• -Einige therapienaive Patienten zeigten eine Verringerung des Milzvolumens um weniger als 20% nach 9 Behandlungsmonaten.
• -Bei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf, die von einer Enzymersatztherapie auf Eliglustat umgestellt werden, sollte zur Sicherstellung eines weiterhin stabilen Krankheitsverlaufes eine regelmässige Kontrolle (z.B. nach 6 Monaten und anschliessend in regelmässigen Abständen) hinsichtlich aller Krankheitsmanifestationen des Morbus Gaucher erfolgen.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin) oder mässig starken (z.B. Duloxetin, Terbinafin) CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken (z.B. Clarithromycin, Itraconazol) oder mässig starken (z.B. Erythromycin, Fluconazol) CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen. Unter diesen Bedingungen sind die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Verstoffwechselung von Eliglustat beeinträchtigt und es sind erheblich erhöhte Plasmakonzentrationen von Eliglustat zu erwarten (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Obwohl in einer umfassenden QT-Studie an gesunden Freiwilligen keine signifikanten QTc-Verlängerungen auftraten, basierend auf PK/PD-Modellen, führen Eliglustat-Plasmakonzentrationen, die das 11-Fache der erwarteten Cmax beim Menschen betragen, voraussichtlich zu leicht verlängerten PR-, QRS- und QTc-Intervallen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Elektrokardiographische Bewertung).
• -Für Informationen zur Anwendung von Cerdelga zusammen mit einem starken oder mässig starken CYP2D6- oder CYP3A-Inhibitor (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Cerdelga zusammen mit starken CYP3A-Induktoren senkt die Verfügbarkeit von Eliglustat erheblich, was den therapeutischen Effekt von Eliglustat verringern kann. Aus diesem Grund wird eine gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Patienten mit kardialen Vorerkrankungen
• -Die Anwendung von Cerdelga bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Da Eliglustat bei erhöhten Plasmakonzentrationen Verlängerungen der EKG-Intervalle verursachen kann, soll Cerdelga bei Patienten mit Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, kurz zurückliegender akuter Myokardinfarkt, Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung mit Blockbildung, ventrikuläre Arrhythmie), Long-QT-Syndrom und in Kombination mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin) und der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) nicht angewendet werden.
• -Laktose
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Eliglustat ist auch ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die die Aktivit��t von CYP2D6 oder CYP3A4 beeinflussen, kann die Plasmakonzentration von Eliglustat verändern. Eliglustat hat sich in vitro als Inhibitor von P-gp und CYP2D6 erwiesen; die gleichzeitige Einnahme von Eliglustat mit Substanzen, die Substrate von P-gp oder CYP2D6 sind, kann die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen erhöhen.
• -Eliglustat ist kein Substrat des Efflux-Transporters BCRP, oder der Aufnahme-Transporter OATP1B1 und OATP1B3.
• -Die mögliche Inhibition von P-gp durch Eliglustat wurde in vivo untersucht.
• -Eliglustat ist kein Inhibitor von folgenden Transportern: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2.
• -Die Liste der Substanzen in Abschnitt «Interaktionen» ist keine vollständige Auflistung und dem verschreibenden Arzt wird angeraten, die Fachinformation aller weiteren verschriebenen Arzneimittel in Bezug auf mögliche Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Eliglustat zu prüfen.
• -Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration erhöhen können
• -Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Cerdelga führt unter diesen Bedingungen zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat.
• -CYP2D6-Inhibitoren
• -Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
• -Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 30 mg Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, zu einer 7,3- bzw. 8,9-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei IMs und EMs gleichzeitig ein starker CYP2D6-Inhibitor (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion) angewendet wird.
• -Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid, Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich um etwa das bis zu 4-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren bei IMs und EMs.
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
• -Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zu einer 3,8- bzw. 4,3-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Ähnliche Wirkungen wären bei anderen starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu erwarten. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.
• -Bei einer zweimal täglichen Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich bis auf das 3-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.
• -Bei langsamen Metabolisierern (PMs):
• -Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 4,3-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 6,2-Fache führen kann. Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren ist bei PMs kontraindiziert.
• -Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 2,4-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 3,0-Fache führen kann. Die Anwendung eines mässig starken CYP3A-Inhibitors wird bei PMs nicht empfohlen.
• -Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Amlodipin, Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel (Kanadische Gelbwurz), Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin) bei PMs.
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren und CYP3A-Inhibitoren
• -Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
• -Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitoren und starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitoren zu einer Erhöhung der Cmax um das bis zu 17-Fache und der AUC0-12 um das bis zu 25-Fache führen kann. Die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitors zusammen mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor ist bei IMs und EMs kontraindiziert.
• -Grapefruit-Produkte enthalten einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A hemmen und die Plasmakonzentrationen von Eliglustat erhöhen können. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft sollte vermieden werden.
• -Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration verringern können
• -Moderate CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die Wirkung von moderaten CYP3A oder P-gp-Induktoren wurde in keiner klinischen Studie untersucht. Die Anwendung von moderaten CYP3A und oder P-gp-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) zusammen mit Eliglustat wird bei CYP2D6 IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 127 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken Induktor von CYP3A wie auch des Efflux-Transporters P-gp) zu einer etwa 85-%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat bei langsamen Metabolisierern (PMs) führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin zu einer etwa 95%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (z.B. Antibiotika wie Rifampicin, Rifabutin, Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital und Johanniskraut) zusammen mit Eliglustat wird bei IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.
• -Mögliche Interaktionen mit CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibitoren und Induktoren nach CYP2D6 Metabolisierungsgrad:
• -Mögliche Interaktionen Bei intermediären (IM) und schnellen Metabolisierern (EM) Bei langsamen Metabolisierern (PM)
• -CYP450-Inhibitoren Beispiele (keine vollständige Liste) Empfehlung
• -CYP2D6-Inhibitoren Starke CYP2D6-Inhibitoren Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion Eliglustat 84 mg einmal täglich in Betracht ziehen Keine Daten
• -Mässig starke CYP2D6-Inhibitoren Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid, Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron Vorsicht ist geboten Keine Daten
• -CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir Vorsicht ist geboten Kontraindiziert
• -Mässig starken CYP3A-Inhbitoren Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin Vorsicht ist geboten Nicht empfohlen
• -Schwachen CYP3A-Inhibitoren Amlodipin, Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel, Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin Keine Daten Vorsicht ist geboten
• - Grapefruit-Produkte sollten vermieden werden sollten vermieden werden
• -CYP2D6 + CYP3A-Inhibitoren Gleichzeitige Anwendung von starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitoren + starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitoren Siehe oben kontraindiziert Keine Daten
• -CYP3A-Induktoren Starke CYP3A-Induktoren Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut Nicht empfohlen Nicht empfohlen
• -CYP3A/P-gp-Induktoren Moderate CYP3A/P-gp-Induktoren Bosentan Efavirenz Etravirin Modafinil Nicht empfohlen Nicht empfohlen
• -
• -Wirkstoffe, deren Verfügbarkeit durch Eliglustat erhöht werden kann
• -P-gp-Substrate
• -Nach einer Einzeldosis von 0,25 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte die gleichzeitige, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,7- bzw. 1,5-fachen Erhöhung der Cmax und der AUClast von Digoxin. Eine Verringerung der Dosis kann bei P-gp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Pravastatin) erforderlich sein.
• -CYP2D6-Substrate
• -Nach einer Einzeldosis von 50 mg Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat, führte die gleichzeitige, wiederholte, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,5- bzw. 2,1-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC von Metoprolol. Eine Verringerung der Dosis kann bei CYP2D6-Substraten erforderlich sein. Hierzu gehören Beta-Blocker (z.B. Metoprolol, Nebivolol) Antidepressiva (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin und Desipramin, Venlafaxin), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine) Muskarinrezeptor-Antagonisten (z.B. Tolterodin), Psychostimulantien (z.B. Atomoxetin), und Antitussiva (z.B. Dextromethorphan).
• -Einfluss von Eliglustat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In vitro zeigte Eliglustat eine schwache Hemmung von CYP3A. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat führte die gleichzeitige Anwendung von Norethindron (1.0 mg) und Ethinylestradiol (0.035 mg) nicht zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol. Deshalb ist davon auszugehen, dass Cerdelga keine Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit oraler Kontrazeptiva hat.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es liegen keine Daten vor. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Cerdelga Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Eliglustat bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Eliglustat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cerdelga verzichtet werden soll, bzw. die Behandlung mit Cerdelga zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Bei Ratten wurden Wirkungen auf die Hoden und eine reversible Hemmung der Spermatogenese beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -In der Regel hat Cerdelga einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Allerdings wurde Schwindel als häufige unerwünschte Wirkung berichtet. Patienten, die unter Schwindel leiden, sollen keine Maschinen bedienen oder Fahrzeuge fahren.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Langzeitanwendung von Cerdelga vor.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die unter Cerdelga am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Dyspepsie (bei etwa 6% der Patienten). Ungefähr 2% der in klinischen Studien mit Cerdelga behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung waren Synkopen (n=3 Patienten, 0,8%). Die Ereignisse standen mit prädisponierenden Risikofaktoren in Zusammenhang und schienen vasovagaler Natur zu sein.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Das Gesamtprofil der Nebenwirkungen von Cerdelga basiert auf 1.400 Patientenbehandlungsjahren und den zusammengefassten Ergebnissen der primären Analyseperioden und Verlängerungsphasen zweier Phase 3-Zulassungsstudien (ENGAGE und ENCORE), einer 8-jährigen Phase 2-Langzeitstudie (Studie 304) und einer unterstützenden Phase 3b-Studie (EDGE). In diesen 4 Studien erhielten insgesamt 393 Patienten im Alter zwischen 16 und 75 Jahren Eliglustat für einen Zeitraum von im Median 3,5 Jahren (bis zu 9,3 Jahren).
• -Die Klassifizierung der Nebenwirkungen erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit (sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000)).
• -Alle Nebenwirkungen, die bei mehr als 2% der Patienten auftraten, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• -Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Häufig (<1/10, ≥1/100)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen*, Schwindel*
• -Herzerkrankungen Palpitationen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch*, Übelkeit, Durchfall*, Obstipation, Bauchschmerzen*, gastroäsophageale Refluxerkrankungen, aufgetriebener Bauch*, Gastritis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung
• -
• -Die Grenze wurde bei >2% gezogen
• -* Diese Nebenwirkung trat in der placebokontrollierten Zulassungsstudie unter Placebo genauso häufig oder häufiger auf als unter Cerdelga.
• -Überdosierung
• -Die bisher höchste beobachtete Plasmakonzentration von Eliglustat wurde in einer Einzeldosis-Dosiseskalationsstudie der Phase 1 mit gesunden Probanden gemessen, in der ein Proband eine Dosis einnahm, die etwa dem 21-Fachen der empfohlenen Dosis für GD1-Patienten entspricht. Zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentration (59-mal höher als unter normalen therapeutischen Bedingungen) traten bei dem Probanden Schwindelgefühle auf, die sich in Gleichgewichtsstörungen, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen äusserten.
• -Im Falle einer akuten Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht werden und eine symptomatische Behandlung sowie unterstützende Betreuung erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: A16AX10
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Eliglustat ist ein hoch wirksamer und spezifischer Inhibitor der Glukozerebrosid-Synthase und wirkt in Form einer Substratreduktionstherapie (SRT) bei GD1. Die SRT zielt darauf ab, die Syntheserate des Hauptsubstrats Glukozerebrosid (Glukosylzeramid, GL-1), zu verringern und so an den gestörten Abbaustoffwechsel bei Patienten mit GD1 anzupassen und dadurch die Anreicherung von Glukozerebrosid zu verhindern und die klinischen Manifestationen zu mildern.
• -In klinischen Studien mit therapienaiven GD1-Patienten waren die GL-1-Plasmaspiegel bei der Mehrzahl der Patienten erhöht und sanken nach einer Behandlung mit Cerdelga. Ausserdem wiesen in einer klinischen Studie mit GD1-Patienten, die im Rahmen einer Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) bereits stabilisiert worden waren (d. h., sie hatten bereits vor der Einleitung der Behandlung mit Cerdelga die therapeutischen Ziele mit der ERT erreicht), die meisten Patienten normale GL-1-Spiegel auf, die unter Behandlung mit Cerdelga sanken.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die empfohlenen Dosierungen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») beruhen auf berechneten Kinetik-Modellen, die für IMs und EMs auf den PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien oder für die PMs auf Rechenmodellen beruhen.
• -Studie zu Cerdelga mit therapienaiven GD1-Patienten – Studie 02507 (ENGAGE)
• -Bei der Studie 02507 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie mit 40 GD1-Patienten. In der Cerdelga-Gruppe erhielten während des 9-monatigen primären Analysezeitraums 3 Patienten (15%) eine Anfangsdosis von 42 mg Eliglustat zweimal täglich und 17 Patienten (85%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg zweimal täglich, basierend auf dem Plasma-Talspiegel.
• -Tabelle 2: Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 9 (primärer Analysezeitraum) bei GD1-therapienaiven Patienten, die in der Studie 02507 mit Cerdelga behandelt wurden
• - Placebo* (n = 20)a Cerdelga (n = 20)a Unterschied (Cerdelga – Placebo) [95% KI] p-Wertb
• -Prozentuale Veränderung des Milzvolumens, MN (%) (primärer Endpunkt) 2,26 -27,77 -30,0 [-36,8; -23,2] <0,0001
• -Absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (g/dl) (sekundärer Endpunkt) -0,54 0,69 1,22 [0,57; 1,88] 0,0006
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens, MN (%) (sekundärer Endpunkt) 1,44 -5,20 -6,64 [-11,37; -1,91] 0,0072
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (%) (sekundärer Endpunkt) -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] <0,0001
• -
• -MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall
• -a Zu Studienbeginn betrugen die mittleren Milzvolumina in der Placebo- und in der Cerdelga-Gruppe 12,5 bzw. 13,9 MN, während die mittleren Lebervolumina in beiden Gruppen bei 1,4 MN lagen. Die mittleren Hämoglobinspiegel betrugen 12,8 bzw. 12,1 g/dl; die Thrombozytenzahl lag bei 78,5 bzw. 75,1 x 109/l.
• -b Schätzungen und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell
• -* Alle Patienten die nach Monat 9 auf Cerdelga umgestellt wurden.
• -Während einer offenen Langzeitbehandlungsperiode (Verlängerungsphase) zeigten alle Patienten mit vollständigen Daten weitere Verbesserungen, die Cerdelga während der Verlängerungsphase fortsetzten. Die Ergebnisse (Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert) nach 18 Monaten, 30 Monaten und 4.5 Jahren Behandlung mit Cerdelga zeigten hinsichtlich folgender Endpunkten: eine absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (1,1 g/dl [n=39], 1,4 g/dl [n=35] und 1,4 g/dl [n=12]), eine mittlere Erhöhung der Thrombozytenzahl (mm3; 58,5% [n=39], 74,6% [n=35] und 86,8% [n=12]), eine mittlere Verringerung des Milzvolumens (MN; 46,5% [n=38], 54,2% [n=32] und 65,6% [n=13]) und eine mittlere Verringerung des Lebervolumens (MN; 13,7% [n=39], 18,5% [n=32] und 23,4% [n=13]).
• -Klinische Langzeitdaten bei therapienaiven GD1-Patienten - Studie 304
• -Die Studie 304 war eine einarmige, offene, multizentrische Studie zu Cerdelga mit 26 Patienten.
• -19 Patienten schlossen die 4-jährige Behandlung ab. Bei 15 dieser Patienten (79%) fand eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich statt; 4 Patienten (21%) erhielten weiterhin 42 mg zweimal täglich. 18 Patienten schlossen die 8-jährige Behandlung ab. Bei 1 Patienten (6%) fand eine Dosiseskalation bis auf 127 mg zweimal täglich statt, 14 Patienten (78%) erhielten weiterhin 84 mg Eliglustat zweimal täglich und 3 Patienten (17%) 42 mg zweimal täglich. 16 Patienten wurden im Jahr 8 hinsichtlich des Wirksamkeitsendpunktes bewertet. Mit Cerdelga zeigten sich über die Dauer der 4-jährigen Behandlungsphase anhaltende Verbesserungen der Organvolumina und der hämatologischen Parameter (siehe Tabelle 3). Weitere Verbesserungen wurden nach 8-jähriger Behandlung mit Cerdelga beobachtet (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 3: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 4 in Studie 304
• - n Ausgangswert (Mittelwert) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert) Standard Abweichung
• -Milzvolumen (MN) 18 17,32 -62,5% 11.63
• -Hämoglobinspiegel (g/dl) 19 11,30 2,27 1.45
• -Lebervolumen (MN) 18 1,70 -28,0% 13.80
• -Thrombozytenzahl (x 109/l) 19 68,68 95,1% 89.41
• -
• -MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)
• -Tabelle 4: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 8 in Studie 304
• - n Ausgangswert (Mittelwert) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert) Standard Deviation
• -Milzvolumen (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11
• -Hämoglobinspiegel (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75
• -Lebervolumen (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51
• -Thrombozytenzahl (x 109/l) 16 67,53 109,8% 114,73
• -
• -MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)
• -Studie zu Cerdelga mit GD1-Patienten, die von einer ERT umgestellt wurden – Studie 02607 (ENCORE)
• -Bei der Studie 02607 handelte es sich um eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Nicht-Unterlegenheit mit 159 Patienten, die seit mindestens 3 Jahren stabil unter einer Enzymersatztherapie (ERT) waren. In der Cerdelga-Gruppe fand während des 12-monatigen primären Analysezeitraums bei 34 Patienten (32%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich und bei 51 Patienten (48%) bis auf 127 mg zweimal täglich statt, während 21 Patienten (20%) weiterhin 42 mg zweimal täglich erhielten. Das Dosisregime in der Studie ENCORE entspricht nicht der Dosierungsempfehlung für das Präparat Cerdelga in der klinischen Anwendung nach der Zulassung.
• -Basierend auf den aggregierten Daten aus allen in dieser Studie untersuchten Dosisgruppen und gemäss der vorab definierten Auswertungskriterien, erwies sich Cerdelga bezüglich der Aufrechterhaltung eines stabilen Krankheitsverlaufs gegenüber Cerezyme (Imiglucerase) als nicht-unterlegen. Nach 12-monatiger Behandlung lag der Prozentsatz der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt (bestehend aus allen vier in Tabelle 5 genannten Komponenten) erreicht hatten, bei 84,8% [95% Konfidenzintervall 76,2% - 91,3%] in der Cerdelga-Gruppe gegenüber 93,6% [95% Konfidenzintervall 82,5% - 98,7%] in der Cerezyme-Gruppe. Von jenen Patienten, die die Stabilit��tskriterien für die einzelnen Parameter nicht erfüllten, blieben 12 von 15 Cerdelga-Patienten und 3 von 3 Cerezyme-Patienten innerhalb der Therapieziele für GD1.
• -Tabelle 5: Veränderungen vom Ausgangswert bis Monat 12 (primärer Analysezeitraum) in der Studie 02607 bei GD1-Patienten, die auf Cerdelga umgestellt wurden
• - Cerezyme (n = 47) Mittelwert [95-%-KI] Cerdelga (n = 99) Mittelwert [95-%-KI]
• -Milzvolumen
• -Anteil der Patienten mit stabilem Milzvolumen*a 100% 95,8%
• -Prozentuale Veränderung des Milzvolumens, MN (%)* -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79]
• -Hämoglobinspiegel
• -Anteil der Patienten mit stabilem Hämoglobinspiegela 100% 94,9%
• -Absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (g/dl) 0,038 [-0,16; 0,23] -0,21 [-0,35; -0,07]
• -Lebervolumen
• -Anteil der Patienten mit stabilem Lebervolumena 93,6% 96,0%
• -Prozentuale Veränderung des Lebervolumens, MN (%) 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71]
• -Thrombozytenzahl
• -Anteil der Patienten mit stabiler Thrombozytenzahla 100% 92,9%
• -Prozentuale Veränderung der Thrombozytenzahl (%) 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57]
• -
• -MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall
• -* Patienten mit vollständiger Splenektomie sind ausgeschlossen.
• -a Die Stabilit��tskriterien basieren auf den Veränderungen der Werte zwischen Ausgangswert und 12 Monaten: verringerter Hämoglobinspiegel ≤1,5 g/dl, verringerte Thrombozytenzahl ≤25%, erhöhtes Lebervolumen ≤20% und erhöhtes Milzvolumen ≤25%.
• -Im Rahmen einer offenen Verlängerungsphase konnte nach einer 24-monatigen Behandlung mit Cerdelga der Anteil der Patienten, die den kombinierten Endpunkt, Stabilisierung der Erkrankung, erfüllten, auf einem Niveau von 87,4% gehalten werden. Die einzelnen Krankheitsparameter, Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel und Thrombozytenzahl, blieben über die Dauer von 24 Monaten stabil.
• -Klinische Erfahrung bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen (PMs) und ultraschnellen Metabolisierern (URMs)
• -Die Erfahrung mit der Cerdelga-Behandlung von Patienten, die PMs oder URMs sind, ist begrenzt. In den primären Analyseperioden der drei klinischen Studien wurden insgesamt 5 PMs und 5 URMs mit Cerdelga behandelt. Alle PMs erhielten zweimal täglich 42 mg Eliglustat und vier von ihnen (80%) zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Die Mehrheit der URMs (80%) erhielt eine Dosiseskalation bis auf zweimal täglich 127 mg Eliglustat und alle von ihnen zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Der eine URM-Patient, der zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhielt, zeigte kein angemessenes Ansprechen.
• -Elektrokardiographische Bewertung
• -Das mittels Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcF) wurde in einer randomisierten, placebo- und aktivkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Cross-over-Einzeldosis-Studie an 47 gesunden Probanden untersucht. In dieser Studie, die darauf ausgelegt war, auch geringe Effekte nachzuweisen, lag die Obergrenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für das grösste, placeboadjustierte Ausgangswert-korrigierte QTcF unter 10 msec, dem Grenzwert gemäss behördlich vorgegebener Leitlinien. Während es offenbar keinen Einfluss auf die Herzfrequenz gab, liessen sich konzentrationsbedingte Steigerungen in der placeboadjustierten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der PR-, QRS- und QTc-Intervalle beobachten. Basierend auf PK/PD-Modellierung kann erwartet werden, dass Plasmakonzentrationen von Eliglustat, die 11-mal höher als die voraussichtliche Cmax beim Menschen liegen, eine mittlere Verlängerung (Obergrenze des 95%-igen Konfidenzintervalls) der PR-, QRS- und QTcF-Intervalle um 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) bzw. 12,3 (14,2) msec verursachen.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: éliglustat (sous forme de tartrate d'éliglustat).
• +Excipients: contenu de la gélule: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose, dibéhénate de glycérol; enveloppe de la gélule: gélatine, silicate alumino-potassique (E555), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132); encre d'impression: gommes laques, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cerdelga est indiqué pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (MG1), qui sont métaboliseurs lents (ML), métaboliseurs intermédiaires (MI) ou métaboliseurs rapides (MR) du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les schémas posologiques recommandés sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Avant l'instauration du traitement par Cerdelga, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Cerdelga doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour pour les métaboliseurs intermédiaires (MI) et les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6. La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6.
• +Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle; la dose suivante ne doit pas être doublée.
• +Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Métaboliseurs ultra-rapides (MUR) et métaboliseurs indéterminés du CYP2D6
• +Cerdelga ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides (MUR) ou des métaboliseurs indéterminés du CYP2D6 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les effets de Cerdelga n'ont pas été évalués chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les effets de Cerdelga n'ont pas été évalués chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Cerdelga chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Cerdelga doit être pris par voie orale. Les gélules doivent être avalées en entier, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ni ouvertes.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Patients qui sont des métaboliseurs intermédiaires (MI) ou des métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et patients qui sont des métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. L'administration de Cerdelga dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Instauration du traitement: génotypage du CYP2D6
• +Avant l'initiation du traitement par Cerdelga, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 afin de déterminer leur statut métaboliseur du CYP2D6 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Groupes de patients particuliers).
• +Surveillance de la réponse clinique
• +Les schémas posologiques recommandés pour l'éliglustat n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques. Chez certains patients, une efficacité insuffisante ou une augmentation des effets indésirables ne peut donc être exclue. La prise d'éliglustat, plus particulièrement au début du traitement, doit être surveillée étroitement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher. En cas d'efficacité insuffisante ou d'augmentation des effets indésirables, des modalités alternatives de traitement doivent être envisagées.
• +Chez certains patients naïfs de traitement, la réduction du volume de la rate a été inférieure à 20% après 9 mois de traitement.
• +Pour les patients stabilisés passant du traitement enzymatique substitutif (TES) au traitement par l'éliglustat, une surveillance de la progression de la maladie (par ex. au bout de 6 mois puis lors de visites régulières) doit être effectuée sur toutes les composantes de la maladie de Gaucher afin d'en vérifier la stabilité.
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +Cerdelga est contre-indiqué chez les patients qui sont métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) du CYP2D6 prenant à la fois un inhibiteur puissant (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine) ou modéré (par ex. duloxétine, terbinafine) du CYP2D6 et un inhibiteur puissant (par ex. clarithromycine, itraconazole) ou modéré (par ex. érythromycine, fluconazole) du CYP3A. Il en est de même chez les patients métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. Dans ces conditions, les deux voies métaboliques principales de l'éliglustat sont altérées, avec pour conséquence attendue une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir la rubrique «Interactions»). Bien qu'aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'ait été observé dans une étude complète sur le QT menée chez des volontaires sains, on peut prévoir, d'après la modélisation PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamique), que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent une légère augmentation des intervalles PR, QRS et QTc (voir la rubrique «Propriétés/Effets», Évaluation à l'électrocardiogramme).
• +Pour de plus amples informations sur l'utilisation de Cerdelga avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 ou du CYP3A, voir la rubrique «Interactions».
• +L'utilisation de Cerdelga avec des inducteurs puissants du CYP3A diminue de manière importante l'exposition à l'éliglustat, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique de l'éliglustat; c'est pourquoi, l'administration concomitante n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Patients atteints de maladies cardiaques préexistantes
• +L'utilisation de Cerdelga chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques. L'éliglustat pouvant entraîner un allongement des intervalles de l'ECG à des concentrations plasmatiques élevées, l'administration de Cerdelga doit être évitée chez les patients atteints de maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde aigu récent, bradycardie, perturbation de l'onde d'excitation avec bloc cardiaque, arythmie ventriculaire), chez les patients présentant un syndrome du QT long et chez les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol).
• +Lactose
• +Ce médicament est déconseillé aux patients présentant une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.
• +Interactions
• +L'éliglustat est principalement métabolisé par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. L'éliglustat est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de substances qui influencent l'activit�� du CYP2D6 ou du CYP3A4, peut modifier la concentration plasmatique de l'éliglustat. L'éliglustat est un inhibiteur de la P-gp et du CYP2D6 in vitro; l'administration concomitante d'éliglustat avec des substances qui sont des substrats de la P-gp ou du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances.
• +L'éliglustat n'est pas un substrat du transporteur d'efflux BCRP ou des transporteurs d'influx OATP1B1 et OATP1B3.
• +L'inhibition possible de la P-gp par l'éliglustat a été évaluée in vivo.
• +L'éliglustat n'est pas un inhibiteur des transporteurs suivants: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ou OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2.
• +La liste des substances mentionnées à la rubrique «Interactions» n'est pas exhaustive. Il est de la responsabilité du prescripteur de consulter l'information professionnelle de tous les autres médicaments prescrits à son patient afin de rechercher d'éventuelles interactions médicamenteuses avec l'éliglustat.
• +Substances susceptibles d'augmenter l'exposition à l'éliglustat
• +Cerdelga est contre-indiqué chez les patients métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 et un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ainsi que chez les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises garde et précautions»). L'administration de Cerdelga dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat.
• +Inhibiteurs du CYP2D6
• +Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
• +Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-métaboliseurs lents (non-ML), l'administration concomitante de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à doses répétées de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 d'éliglustat de 7,3 et 8,9 fois, respectivement. Une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée chez les patients MI et MR prenant de manière concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion).
• +À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des patients non-ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2D6 (par ex. duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone) devrait augmenter jusqu'à 4 fois l'exposition à l'éliglustat. Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs modérés du CYP2D6 chez les MI et les MR.
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
• +Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 d'éliglustat de 3,8 et 4,3 fois, respectivement. Des effets similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir). Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs puissants du CYP3A chez les MI et les MR.
• +À une posologie de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des patients non-ML, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) augmente l'exposition à l'éliglustat jusqu'à environ 3 fois. Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs modérés du CYP3A chez les MI et les MR.
• +Chez les métaboliseurs lents (ML):
• +À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 d'éliglustat jusqu'à 4,3 et 6,2 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée chez les ML.
• +À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 d'éliglustat jusqu'à 2,4 et 3,0 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée chez les ML.
• +Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs faibles du CYP3A (par ex. amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, goldenseal, isoniazide, ranitidine, ranolazine) chez les ML.
• +Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 et d'inhibiteurs du CYP3A
• +Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR):
• +À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente la Cmax et l'AUC0-12 d'éliglustat jusqu'à 17 et 25 fois, respectivement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est contre-indiquée chez les MI et les MR.
• +Les produits à base de pamplemousse contiennent un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'éliglustat. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée.
• +Substances susceptibles de diminuer l'exposition à l'éliglustat
• +Inducteurs modérés de CYP3A/P-gp
• +L'effet des inducteurs modérés du CYP3A ou de la P-gp n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. L'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A et/ou de la P-gp (par ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML du CYP2D6.
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +Après des doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A et du transporteur d'efflux P-gp) à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution d'environ 85% de l'exposition à l'éliglustat. Après des doses répétées de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des ML, l'administration concomitante de rifampicine à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de l'exposition à l'éliglustat d'environ 95%. L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A (par ex. antibiotique tel que rifampicine ou rifabutine, antiépileptique tel que phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou millepertuis) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML.
• +Interactions possibles avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2D6 et/ou du CYP3A en fonction du niveau de métabolisation du CYP2D6:
• +Interactions possibles Chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) Chez les métaboliseurs lents (ML)
• +Inhibiteurs du CYP450 Exemples (liste non exhaustive) Recommandation
• +Inhibiteurs du CYP2D6 Inhibiteurs puissants du CYP2D6 Paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion Envisager une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour Pas de données
• +Inhibiteurs modérés du CYP2D6 Duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone Faire preuve de précaution Pas de données
• +Inhibiteurs du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A Kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir Faire preuve de précaution Contre-indiqué
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A Erythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine Faire preuve de précaution Non recommandé
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A Amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, goldenseal, isoniazide, ranitidine, ranolazine Pas de données Faire preuve de précaution
• + Produits à base de pamplemousse Éviter Éviter
• +Inhibiteurs des CYP2D6 + CYP3A Administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A Voir plus haut Contre-indiqué Pas de données
• +Inducteurs du CYP3A Inducteurs puissants du CYP3A Rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis Non recommandé Non recommandé
• +Inducteurs de CYP3A/P-gp Inducteurs modérés de CYP3A/P-gp Bosentan Éfavirenz Étravirine Modafinil Non recommandé Non recommandé
• +
• +Substances dont l'exposition est susceptible d'être augmentée par l'éliglustat
• +Substrats de la P-gp
• +Après une dose unique de 0,25 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, l'administration concomitante de doses de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUClast de la digoxine de 1,7 et 1,5 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des substances qui sont des substrats de la P-gp (par ex. digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, pravastatine).
• +Substrats du CYP2D6
• +Après une dose unique de 50 mg de métoprolol, un substrat du CYP2D6, l'administration concomitante de doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métoprolol de 1,5 et 2,1 fois, respectivement. Il peut être nécessaire de réduire la dose des médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Ceci inclut des bêta-bloquants (par ex. métoprolol, nébivolol), antidépresseurs (par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine et désipramine, venlafaxine), neuroleptiques (par ex. phénothiazines), antagonistes des récepteurs muscariniques (par ex. toltérodine), psychostimulants (par ex. atomoxétine) et antitussifs (par ex. dextrométhorphane).
• +Influence de l'éliglustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +In vitro, l'éliglustat a présenté une faible inhibition du CYP3A. Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, l'administration concomitante de noréthindrone (1,0 mg) et d'éthinylestradiol (0,035 mg) n'a pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. On peut donc conclure que Cerdelga n'a pas d'effet sur l'efficacité et la sécurité des contraceptifs oraux.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Aucune donnée n'est disponible. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Cerdelga.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de l'éliglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (précisions sous la rubrique «Données précliniques»). Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'éliglustat et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'éliglustat dans le lait (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Cerdelga ou de renoncer au traitement par Cerdelga doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilit��
• +Des effets sur les testicules et une inhibition réversible de la spermatogenèse ont été observés chez le rat (voir la rubrique «Données précliniques»). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En règle générale, Cerdelga n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Néanmoins, des vertiges ont été fréquemment rapportés. Les patients souffrant de vertiges ne doivent pas utiliser de machine ni conduire de véhicule.
• +Effets indésirables
• +Il n'existe que des données limitées sur la sécurité de l'emploi à long terme de Cerdelga.
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec Cerdelga est la dyspepsie (chez environ 6% des patients). Environ 2% des patients recevant Cerdelga dans le cadre des essais cliniques ont arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables.
• +L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques était la syncope (n = 3 patients, 0,8%). Tous les événements étaient associés à des facteurs de prédisposition et semblaient être de nature vasovagale.
• +Tableau des effets indésirables
• +Le profil global des effets indésirables de Cerdelga est basé sur l'exposition au traitement de 1400 patients-années et les résultats groupés issus des périodes d'analyse primaire et d'extension de deux études pivots de phase 3 (ENGAGE et ENCORE), d'une étude à long terme de phase 2 (Étude 304) de 8 ans et d'une étude support de phase 3b (EDGE). Au cours de ces quatre études, un total de 393 patients âgés de 16 à 75 ans ont reçu de l'éliglustat pendant une durée médiane de 3,5 ans (allant jusqu'à 9,3 ans).
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par catégorie de fréquence ([très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000)]).
• +Tous les effets indésirables rapportés chez >2% des patients sont répertoriés dans le tableau 1. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 1: Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Classe de système d'organes Fréquents (<1/10, ≥1/100)
• +Affections du système nerveux Céphalées*, vertiges*
• +Affections cardiaques Palpitations
• +Affections gastro-intestinales Dyspepsie, douleurs abdominales hautes*, nausée, diarrhée*, constipation, douleurs abdominales*, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale*, gastrite
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue
• +
• +Un seuil de >2% a été appliqué.
• +* L'incidence de l'effet indésirable sous placebo était égale ou supérieure à celle rapportée sous Cerdelga dans l'étude pivot contrôlée versus placebo.
• +Surdosage
• +À ce jour, la concentration plasmatique la plus élevée d'éliglustat a été observée dans une étude de phase 1 d'escalade de doses à dose unique menée chez des sujets sains, ce chez un sujet prenant une dose équivalente à environ 21 fois la dose recommandée pour les patients atteints de la MG1. Au moment où la concentration plasmatique était la plus élevée (59 fois plus élevée que dans les conditions thérapeutiques normales), le sujet a ressenti des vertiges marqués par un déséquilibre, une hypotension, une bradycardie, des nausées et des vomissements.
• +En cas de surdosage aigu, le patient doit être attentivement surveillé et recevoir un traitement symptomatique ainsi que des soins appropriés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: A16AX10
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.
• +Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement avec Cerdelga. En outre, dans un essai clinique mené chez des patients souffrant de la MG1 stabilisés sous traitement enzymatique substitutif (TES), c.-à-d. ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TES avant l'initiation du traitement avec Cerdelga, les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement par Cerdelga.
• +Efficacité clinique
• +Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.
• +Étude portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – Étude 02507 (ENGAGE)
• +L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe Cerdelga, 3 patients (15%) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85%) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour basée sur la concentration plasmatique minimale.
• +Tableau 2: Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant Cerdelga dans l'étude 02507
• + Placebo* (n = 20)a Cerdelga (n = 20)a Différence (Cerdelga – Placebo) [IC à 95%] pb
• +Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère d'évaluation principal) 2,26 -27,77 -30,0 [-36,8; -23,2] <0,0001
• +Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) (critère d'évaluation secondaire) -0,54 0,69 1,22 [0,57; 1,88] 0,0006
• +Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire) 1,44 -5,20 -6,64 [-11,37; -1,91] 0,0072
• +Pourcentage de modification de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire) -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] <0,0001
• +
• +MN = multiples de la normale; IC = intervalle de confiance
• +a Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et Cerdelga, respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 et 12,1 g/dl, et la numération plaquettaire de 78,5 et 75,1 x 109/l, respectivement.
• +b Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA.
• +* Après 9 mois, tous les patients ont été traités par Cerdelga.
• +Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants: variation absolue du taux d'hémoglobine (1,1 g/dl [n = 39], 1,4 g/dl [n = 35] et 1,4 g/dl [n = 12]), augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3; 58,5% [n = 39], 74,6% [n = 35] et 86,8% [n = 12]), diminution moyenne du volume de la rate (MN; 46,5% [n = 38], 54,2% [n = 32] et 65,6% [n = 13]) et diminution moyenne du volume du foie (MN; 13,7% [n = 39], 18,5% [n = 32] et 23,4% [n = 13]).
• +Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – Étude 304
• +L'étude 304 était une étude multicentrique sur Cerdelga, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients.
• +Dix-neuf (19) patients ont terminé les 4 années de traitement: 15 de ces patients (79%) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21%) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Dix-huit (18) patients ont terminé les 8 années de traitement: 1 patient (6%) a eu une augmentation de dose jusqu'à 127 mg deux fois par jour, 14 patients (78%) ont poursuivi avec une dose de Cerdelga de 84 mg deux fois par jour et 3 patients (17%) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients. Cerdelga a apporté des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 4 ans (voir le tableau 3). D'autres améliorations ont été observées après 8 ans de traitement par Cerdelga (voir le tableau 4).
• +Tableau 3: Variation des critères d'évaluation à 4 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
• + n Valeur de début d'étude (moyenne) Modification par rapport au début de l'étude (moyenne) Écart-type
• +Volume de la rate (MN) 18 17,32 -62,5% 11.63
• +Taux d'hémoglobine (g/dl) 19 11,30 2,27 1.45
• +Volume du foie (MN) 18 1,70 -28,0% 13.80
• +Numération plaquettaire (x 109/l) 19 68,68 95,1% 89.41
• +
• +MN = multiples de la normale
• +Tableau 4: Variation des critères d'évaluation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
• + n Valeur de début d'étude (moyenne) Modification par rapport au début de l'étude (moyenne) Écart-type
• +Volume de la rate (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11
• +Taux d'hémoglobine (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75
• +Volume du foie (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51
• +Numération plaquettaire (x 109/l) 16 67,53 109,8% 114,73
• +
• +MN = multiples de la normale
• +Étude portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES – Étude 02607 (ENCORE)
• +L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non-infériorité, menée chez 159 patients stabilisés depuis au moins 3 ans sous TES. Dans le groupe Cerdelga, 34 patients (32%) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48%) une dose augmentée à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20%) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Les schémas posologiques appliqués dans l'étude ENCORE ne correspondent pas à la posologie recommandée pour Cerdelga dans le cadre d'une utilisation clinique suivant l'homologation.
• +Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non-infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le tableau 5) était de 84,8% [intervalle de confiance à 95%: 76,2%-91,3%] pour le groupe Cerdelga, comparé à 93,6% [intervalle de confiance à 95%: 82,5%-98,7%] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilit�� pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.
• +Tableau 5: Variation des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607
• + Cerezyme (n = 47) Moyenne [IC à 95%] Cerdelga (n = 99) Moyenne [IC à 95%]
• +Volume de la rate
• +Pourcentage de patients dont le volume de la rate est stable*a 100% 95,8%
• +Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%)* -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79]
• +Taux d'hémoglobine
• +Pourcentage de patients présentant un taux d'hémoglobine stablea 100% 94,9%
• +Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) 0,038 [-0,16; 0,23] -0,21 [-0,35; -0,07]
• +Volume du foie
• +Pourcentage de patients dont le volume du foie est stablea 93,6% 96,0%
• +Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71]
• +Numération plaquettaire
• +Pourcentage de patients présentant une numération plaquettaire stablea 100% 92,9%
• +Pourcentage de modification de la numération plaquettaire (%) 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57]
• +
• +MN = multiples de la normale; IC = intervalle de confiance
• +* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale
• +a Critères de maintien de la stabilit�� basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude: diminution du taux d'hémoglobine ≤1,5 g/dl, diminution de la numération plaquettaire ≤25%, augmentation du volume du foie ≤20% et augmentation du volume de la rate ≤25%
• +Dans le cadre d'une phase d'extension en ouvert, le pourcentage de patients remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité a pu être maintenu à 87,4% après 24 mois de traitement par Cerdelga. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 24 mois.
• +Données cliniques chez les métaboliseurs lents (ML) et ultra-rapides (MUR) du CYP2D6
• +Chez les patients qui sont ML ou MUR, les données de traitement par Cerdelga sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des trois études cliniques, un total de 5 ML et de 5 MUR ont été traités par Cerdelga. Tous les ML ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et quatre d'entre eux (80%) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MUR (80%) a eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous présenté une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.
• +Évaluation à l'électrocardiogramme
• +L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée croisée et contrôlée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets saints. Dans cet essai avec une capacité démontrée à détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour le QTcF le plus élevé, corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 ms, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentration-dépendantes ont été observées sur la variation par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction du placebo, des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut prévoir que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) ms, en moyenne, respectivement.
• +Pharmacocinétique
• -Die Zeit (Medianwert) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden nach der Gabe, verbunden mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit (<5%) aufgrund eines signifikanten First-Pass-Effektes. Eliglustat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. Nahrung, Antacida (Aluminiumhydroxid plus Magnesium Hydroxid, Calciumcarbonat) und Pantoprazol hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Eliglustat. Nach wiederholten Gaben von 84 mg Eliglustat zweimal täglich wurde der Steady State nach 4 Tagen und mit einer höchstens 3-fachen Kumulierungsrate erreicht. Die orale Dosierung von 84 mg Eliglustat einmal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen Metabolisierern (PMs) wurde nicht untersucht.
• +Le délai (moyen) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 3 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (<5%) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les aliments, antiacides (hydroxyde d'aluminium plus hydroxyde de magnésium, carbonate de calcium) et le pantoprazole n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée d'éliglustat 84 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois. La dose orale de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les ML du CYP2D6 n'a pas été évaluée.
• -Eliglustat bindet mässig stark an menschliche Plasmaproteine (76 bis 83%) und liegt hauptsächlich im Plasma verteilt vor. Nach einer intravenösen Gabe betrug das Verteilungsvolumen 816 l, was auf eine weitreichende Verteilung in das menschliche Gewebe schliessen lässt. Präklinische Studien zeigten eine weitreichende Verteilung von Eliglustat in das Gewebe, inklusive Knochenmark.
• -Metabolismus
• -Eliglustat wird in erheblichem Umfang und mit hoher Clearance hauptsächlich über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Zu den primären Stoffwechselwegen von Eliglustat gehören die sequenzielle Oxidation der Octanoyl-Gruppe, gefolgt von der Oxidation der 2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-Gruppe, oder auch eine Kombination beider Wege, was zu mehreren oxidierten Metaboliten führt.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe einer mit 14C markierten Dosis wird der Grossteil der radioaktiven Dosis über den Urin (41,8%) und den Stuhl (51,4%), vor allem in Form der Metaboliten, ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe betrug die Gesamtkörperclearance von Eliglustat 86 l/h. Nach wiederholten, zweimal täglich oral verabreichten Gaben von 84 mg Eliglustat liegt die Eliminationshalbwertszeit von Eliglustat bei in Bezug auf CYP2D6 intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs) bei etwa 4-7 Stunden und 9 Stunden bei langsamen Metabolisierern (PMs).
• -Kinetik in speziellen Patientengruppen
• -CYP2D6-Phänotyp
• -Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass die auf dem Genotyp basierende Vorhersage des CYP2D6-Phänotyps der wichtigste die pharmakokinetische Variabilit��t beeinflussende Faktor ist. Bei Menschen mit prognostiziertem CYP2D6 Langsam-Metabolisierer-Phänotyp (etwa 5% bis 10% der Bevölkerung) ist nach Gabe von 84 mg Eliglustat einmal täglich eine 2.65-fach höhere Cmax und eine 2.2-fach höhere AUC zu erwarten als für schnelle CYP2D6-Metabolisierer nach zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat. Die Eliglustat Konzentrationen sind bei schnellen und intermediären CYP2D6 Metabolisierern ähnlich.
• -Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung keinen oder nur beschränkten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eliglustat.
• -Präklinische Daten
• -Die hauptsächlichen Zielorgane von Eliglustat in toxikologischen Studien waren der Gastrointestinaltrakt, das lymphatische System, die Leber (nur bei Ratten) und die Reproduktionsorgane (nur bei männlichen Ratten). Die Wirkungen von Eliglustat erwiesen sich als reversibel und ergaben keinen Hinweis einer verzögerten oder wiederkehrenden Toxizität. Die Exposition der Tiere in den Langzeitstudien an Ratten und Hunden waren innerhalb oder unter der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei Betrachtung der Konzentration der freien Substanz im Plasma (freie Fraktion).
• -Eliglustat zeigte keine Wirkungen auf das ZNS oder die Atmungsfunktionen. In präklinischen Studien wurden konzentrationsabhängige Wirkungen auf das Herz beobachtet: Hemmung von Ionenkanälen im menschlichen Herzen, darunter für Kalium, Natrium und Kalzium, bei Konzentrationen, die um das ≥7-Fache über der voraussichtlichen Cmax beim Menschen lagen; Natrium-Ionenkanal-vermittelte Wirkungen in einer elektrophysiologischen Ex-vivo-Studie an Purkinje-Fasern von Hunden (das 2-Fache der voraussichtlichen Cmax der nicht-proteingebundenen Substanz im Plasma beim Menschen); sowie verlängerte QRS- und PR-Intervalle in Telemetrie- und Herzleitungsstudien an betäubten Hunden, wobei die Wirkungen bei Konzentrationen sichtbar wurden, die um das 2-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der freien Substanz im menschlichen Plasma lagen.
• -Eliglustat wurde in Standardtests in vitro und in vivo negativ bzgl. Genotoxizität getestet und zeigte in Langzeitstudien kein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten. Die Exposition der Tiere in den Karzinogenitätsstudien war niedriger als die klinische Exposition bei Betrachtung der Plasmakonzentration der freien Substanz.
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit dem Metaboliten Genz-399240 durchgeführt, welcher beim Menschen ein Hauptmetabolit (>10% AUC) ist, bei Ratten und Hunden unter Eliglustat jedoch nur in geringen Mass gebildet wird. Genz-399240 wurde in vitro negativ auf Genotoxizität getestet und der NOAEL nach 13-wöchiger Verabreichung betrug 6 mg/kg/Tag.
• -Bei ausgewachsenen männlichen Ratten wurden bei systemischen, nicht-toxischen Dosen keine Wirkungen auf die Sperma-Parameter beobachtet. Bei einer Konzentration, die über dem 10-Fachen der voraussichtlichen, auf der AUC basierenden menschlichen Konzentration lag (einer systemisch toxischen Dosis), wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese bei Ratten beobachtet. In Studien zur wiederholten Dosierung an Ratten zeigte sich bei einer auf der AUC basierenden, um das 10-Fache erhöhten Konzentration, eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen und eine segmentale Hypoplasie der Hoden.
• -Bei Ratten konnte ein Übergang von Eliglustat und dessen Metaboliten in die Plazenta gezeigt werden. Zwei bzw. 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden 0,034% bzw. 0,013% der markierten Dosis im fetalen Gewebe nachgewiesen.
• -In einer Studie zu Effekten auf Fertilit��t und frühe Entwicklung in Ratten war die Inzidenz von Prä-Implantationsverlusten in der höchsten Dosis (100 mg/kg/d) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht, obwohl die Inzidenzrate innerhalb der historischen Kontrollbereiche lag. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung in Ratten trat bei ei für die Muttertiere toxischen Dosen (120 mg/kg/d) eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten auf und es gab bei den Föten eine höhere Inzidenz erweiterter Hirnventrikel, anomaler Rippen- oder Lendenwirbelzahlen sowie unzureichender Ossifikation vieler Knochen. Die embryonale und fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen war bis zu einer klinisch relevanten Konzentration (basierend auf der AUC) nicht betroffen.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten führte die Behandlung der Muttertiere (F0) mit bis zu 100 mg/kg/d nicht zu adversen Effekten auf die Entwicklung der Jungtiere (F1 Generation).
• -Eine Laktationsstudie an Ratten zeigte, dass 0,23% der markierten Dosis innerhalb von 24 Stunden nach der Dosisgabe an die Jungtiere weitergegeben wurde, was auf eine Ausscheidung von Eliglustat und/oder dessen Metabolite in die Milch schliessen lässt.
• -In einer Studie mit juvenilen Ratten wurde Eliglustat ab dem 22. Lebenstag für 10 Wochen verabreicht. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 15 und 25 mg/kg wurden leichte Änderungen in klinischen Pathologieparametern beobachtet, bei zweimaliger täglicher Verabreichung von 25 mg/kg wurden mikroskopische Veränderungen in den mandibulären Lymphknoten festgestellt. Bis zur Höchstdosis von zweimal täglich 25 mg/kg wurden keine Wirkungen von Eliglustat auf Wachstum, physische oder neurologische Entwicklung oder auf Fertilit��t beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +L'éliglustat se lie de façon modérée aux protéines plasmatiques humaines (76 à 83%) et est principalement distribué dans le plasma. Après administration intraveineuse, le volume de distribution était de 816 l, suggérant une distribution tissulaire importante chez l'homme. Des études précliniques ont démontré une distribution importante de l'éliglustat dans les tissus, y compris la moelle osseuse.
• +Métabolisme
• +L'éliglustat est métabolisé de façon importante, avec une clairance élevée, principalement par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Les voies métaboliques principales de l'éliglustat impliquent l'oxydation séquentielle de la fraction octanoyl suivie de l'oxydation de la fraction 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, ou l'association des deux voies, se traduisant par de multiples métabolites oxydatifs.
• +Élimination
• +Après administration orale d'une dose marquée au 14C, la plus grande partie de la dose radioactive est excrétée dans l'urine (41,8%) et les fèces (51,4%), principalement sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance corporelle totale de l'éliglustat était de 86 l/h. Après des doses orales répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la demi-vie d'élimination de l'éliglustat est d'environ 4 à 7 heures chez les MI et les MR du CYP2D6 et de 9 heures chez les ML.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Phénotype CYP2D6
• +L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le phénotype CYP2D6 déterminé par génotypage est le facteur le plus important de la variabilit�� pharmacocinétique. Les individus avec un phénotype déterminé comme métaboliseur lent du CYP2D6 (environ 5 à 10% de la population) présentent une Cmax 2,65 fois plus élevée et une AUC 2,2 fois plus élevée après une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour que les métaboliseurs rapides du CYP2D6 auxquels on a administré 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Les concentrations d'éliglustat sont similaires chez les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs intermédiaires du CYP2D6.
• +Sexe, poids corporel, âge et origine ethnique
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine ethnique ont eu peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.
• +Données précliniques
• +Les principaux organes cibles des études toxicologiques portant sur l'éliglustat sont le tractus gastro-intestinal, les organes lymphoïdes, le foie (chez le rat uniquement) et le système reproducteur (chez le rat mâle uniquement). Les effets de l'éliglustat étaient réversibles et ne suggéraient aucune toxicité retardée ni récidivante. L'exposition des animaux dans les études à long terme chez le rat et le chien était dans les limites ou inférieure à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) si l'on considérait les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).
• +L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études précliniques: inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations ≥7 fois la Cmax attendue chez l'homme; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme); et augmentation des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie chez le chien et des études de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.
• +L'éliglustat n'était pas mutagène dans une batterie standard de tests de génotoxité in vitro et in vivo et ne présentait aucun potentiel carcinogène dans des études portant sur la durée de vie chez la souris et le rat. L'exposition des animaux dans les études de carcinogénicité était inférieure à l'exposition clinique si l'on considérait l'exposition plasmatique de la fraction libre.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le métabolite Genz-399240 qui, chez l'homme, constitue un métabolite principal (AUC >10%) mais qui, chez le rat et le chien, n'est que peu formé en liaison avec l'éliglustat. Genz-399240 avait des résultats négatifs aux études de génotoxicité in vitro, et la dose sans effet nocif observable (DSENO) s'élevait à 6 mg/kg/jour après 13 semaines de traitement.
• +Chez les rats mâles matures, aucun effet sur le sperme n'a été observé à des doses systémiques non toxiques. Une inhibition réversible de la spermatogenèse a été observée chez le rat à une exposition de plus de 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'AUC (une dose systémique toxique). Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, une dégénérescence de l'épithélium séminifère et une hypoplasie segmentaire des testicules ont été observées après une exposition correspondant à 10 fois l'exposition basée sur l'AUC.
• +Le passage placentaire de l'éliglustat et de ses métabolites a été montré chez le rat. Deux et 24 heures après administration de la dose, 0,034% et 0,013% de la dose marquée était détecté dans le tissu fœtal, respectivement.
• +Dans une étude concernant les effets sur la fertilit�� et le développement précoce chez le rat, l'incidence des pertes préimplantatoires à la dose maximale (100 mg/kg/j) était significativement plus élevée par rapport au groupe témoin, malgré un taux d'incidence situé dans la fourchette de contrôle historique. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat avec administration de doses maternelles toxiques (120 mg/kg/j), l'incidence des pertes postimplantatoires était plus grande, et les fœtus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os avec une faible ossification. Le développement embryofœtal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'AUC).
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, le traitement des mères (F0) à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/j n'a eu aucun effet négatif sur le développement des petits (génération F1).
• +Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23% de la dose marquée était transféré aux petits pendant les 24 heures après l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites.
• +Dans une étude menée sur de jeunes rats, l'éliglustat a été administré à partir du 22e jour après la naissance, pendant une durée de 10 semaines. À des doses de 15 et 25 mg/kg deux fois par jour, de légères variations des paramètres pathologiques cliniques ont été observées; à la dose de 25 mg/kg administrée deux fois par jour, des modifications microscopiques ont été constatées dans les ganglions mandibulaires. Jusqu'à la dose maximum de 25 mg/kg deux fois par jour, l'éliglustat n'a eu aucun effet sur la croissance, le développement physique ou neurologique, ou encore sur la fertilit��.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Jede Blisterpackung/Karte enthält 14 Hartkapseln.
• -Packung à 14 Hartkapseln (1 Blister) (B)
• -Packung à 56 Hartkapseln (4 Blister) (B)
• -Packung à 196 Hartkapseln (14 Blister) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Stand der Information
• -November 2019
• +Chaque plaquette contient 14 gélules.
• +Boîte de 14 gélules (1 plaquette) (B)
• +Boîte de 56 gélules (4 plaquettes) (B)
• +Boîte de 196 gélules (14 plaquettes) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +sanofiaventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2019