94 Änderungen an Fachinfo Cerdelga 84 mg |
-Principe actif: éliglustat (sous forme de tartrate d'éliglustat).
-Excipients: contenu de la gélule: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose, dibéhénate de glycérol; enveloppe de la gélule: gélatine, silicate alumino-potassique (E555), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132); encre d'impression: gommes laques, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque.
- +Principe actif
- +Éliglustat (sous forme de tartrate).
- +Excipients
- +Contenu de la gélule: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose, dibéhénate de glycérol; enveloppe de la gélule: gélatine, silicate alumino-potassique (E555), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132); encre d'impression: gommes laques, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque.
-Les schémas posologiques recommandés sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
-Avant l'instauration du traitement par Cerdelga, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
-Le traitement par Cerdelga doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.
-Posologie
- +Les schémas posologiques recommandés suivants sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation mathématique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
- +Le traitement par Cerdelga doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Gaucher.
- +Posologie usuelle
-Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle; la dose suivante ne doit pas être doublée.
-Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
-Groupes de patients particuliers
- +Instructions posologiques particulières
-Cerdelga ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont des métaboliseurs ultrarapides (MUR) ou des métaboliseurs indéterminés du CYP2D6 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
- +Cerdelga ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont des métaboliseurs ultra-rapides (MUR) ou des métaboliseurs indéterminés du CYP2D6 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
-Les effets de Cerdelga n'ont pas été évalués chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée.
- +Cerdelga est contre-indiqué chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child Pugh C) (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
- +Cerdelga n'est pas recommandé chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique (Child Pugh B) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique (Child Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour.
- +Cerdelga n'est pas recommandé chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles de la fonction hépatique, quel qu'en soit le stade (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Cerdelga est contre-indiqué chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique prenant un inhibiteur faible du CYP2D6 ou un inhibiteur puissant, modéré ou faible du CYP3A, une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
-Les effets de Cerdelga n'ont pas été évalués chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée.
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. La dose recommandée est de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Cerdelga n'est pas recommandé chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
- +Cerdelga n'est pas recommandé chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 ayant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale ou une IRT (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
-Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
- +Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Les données disponibles indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
- +Génotype / polymorphismes génétiques
- +Un traitement par Cerdelga ne doit être instauré qu'après génotypage du CYP2D6 (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Prise retardée
- +Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle; la dose suivante ne doit pas être doublée.
- +Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
-Patients qui sont des métaboliseurs intermédiaires (MI) ou des métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et patients qui sont des métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. L'administration de Cerdelga dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
- +Patients qui sont des métaboliseurs intermédiaires (MI) ou des métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et patients qui sont des métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. L'administration de Cerdelga dans ces conditions entraîne une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
- +En raison de l'augmentation significative des concentrations plasmatiques d'éliglustat, Cerdelga est contre-indiqué chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction hépatique ainsi que chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et «Pharmacocinétique»).
- +
-Avant l'initiation du traitement par Cerdelga, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 afin de déterminer leur statut métaboliseur du CYP2D6 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Groupes de patients particuliers).
- +Avant l'initiation du traitement par Cerdelga, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 afin de déterminer leur statut métaboliseur du CYP2D6 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Instructions posologiques particulières).
-Les schémas posologiques recommandés pour l'éliglustat n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques. Chez certains patients, une efficacité insuffisante ou une augmentation des effets indésirables ne peut donc être exclue. La prise d'éliglustat, plus particulièrement au début du traitement, doit être surveillée étroitement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher. En cas d'efficacité insuffisante ou d'augmentation des effets indésirables, des modalités alternatives de traitement doivent être envisagées.
- +Les schémas posologiques recommandés pour l'éliglustat n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques. Chez certains patients, une efficacité insuffisante ou une augmentation des effets indésirables ne peut donc être exclue. La prise d'éliglustat, plus particulièrement au début du traitement, doit être surveillée étroitement par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Gaucher. En cas d'efficacité insuffisante ou d'augmentation des effets indésirables, des modalités alternatives de traitement doivent être envisagées.
-Cerdelga est contre-indiqué chez les patients qui sont métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) du CYP2D6 prenant à la fois un inhibiteur puissant (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine) ou modéré (par ex. duloxétine, terbinafine) du CYP2D6 et un inhibiteur puissant (par ex. clarithromycine, itraconazole) ou modéré (par ex. érythromycine, fluconazole) du CYP3A. Il en est de même chez les patients métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. Dans ces conditions, les deux voies métaboliques principales de l'éliglustat sont altérées, avec pour conséquence attendue une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir la rubrique «Interactions»). Bien qu'aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'ait été observé dans une étude complète sur le QT menée chez des volontaires sains, on peut prévoir, d'après la modélisation PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamique), que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent une légère augmentation des intervalles PR, QRS et QTc (voir la rubrique «Propriétés/Effets», Évaluation à l'électrocardiogramme).
- +Cerdelga est contre-indiqué chez les patients qui sont métaboliseurs intermédiaires (MI) ou rapides (MR) du CYP2D6 prenant à la fois un inhibiteur puissant (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine) ou modéré (par ex. duloxétine, terbinafine) du CYP2D6 et un inhibiteur puissant (par ex. clarithromycine, itraconazole) ou modéré (par ex. érythromycine, fluconazole) du CYP3A. Il en est de même chez les patients métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A. Dans ces conditions, les deux voies métaboliques principales de l'éliglustat sont altérées, avec pour conséquence attendue une augmentation importante des concentrations plasmatiques d'éliglustat (voir la rubrique «Interactions»). Bien qu'aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'ait été observé dans une étude complète sur le QT menée chez des volontaires sains, on peut prévoir, d'après la modélisation PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamique), que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent une légère augmentation des intervalles PR, QRS et QTc (voir la rubrique « Propriétés/Effets », Évaluation à l'électrocardiogramme).
-L'utilisation de Cerdelga chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques. L'éliglustat pouvant entraîner un allongement des intervalles de l'ECG à des concentrations plasmatiques élevées, l'administration de Cerdelga doit être évitée chez les patients atteints de maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde aigu récent, bradycardie, perturbation de l'onde d'excitation avec bloc cardiaque, arythmie ventriculaire), chez les patients présentant un syndrome du QT long et chez les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol).
- +L'utilisation de Cerdelga chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques. L'éliglustat pouvant entraîner un allongement des intervalles de l'ECG à des concentrations plasmatiques élevées, Cerdelga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de maladies cardiaques (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde aigu récent, bradycardie, perturbation de l'onde d'excitation avec bloc cardiaque, arythmie ventriculaire), chez les patients présentant un syndrome du QT long et chez les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol).
- +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
- +Les données sont limitées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
- +ll n'y a pas ou peu de données chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles de la fonction hépatique, quel qu'en soit le stade. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
- +L'utilisation concomitante de Cerdelga et d'inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'éliglustat, avec des effets dont l'importance dépend de l'enzyme inhibée et du potentiel d'inhibition. Chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique prenant un inhibiteur faible du CYP2D6 ou un inhibiteur puissant, modéré ou faible du CYP3A, une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
- +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
- +ll n'y a pas ou peu de données chez les métaboliseurs rapides (MR), intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 ayant une IRT et chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale. L'utilisation de Cerdelga chez ces patients n'est pas recommandée (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et «Pharmacocinétique»).
- +Interactions pharmacocinétiques
- +Études in vitro
- +Influence de l'éliglustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
- +In vitro, l'éliglustat a présenté une faible inhibition du CYP3A. Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, l'administration concomitante de noréthindrone (1,0 mg) et d'éthinylestradiol (0,035 mg) n'a pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. On peut donc conclure que Cerdelga n'a pas d'effet sur l'efficacité et la sécurité des contraceptifs oraux.
- +Interactions pharmacodynamiques
- +Inducteurs enzymatiques
- +Substances susceptibles de diminuer l'exposition à l'éliglustat
- +Inducteurs modérés de CYP3A/P-gp
- +L'effet des inducteurs modérés du CYP3A ou de la P-gp n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. L'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A et/ou de la P-gp (par ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML du CYP2D6.
- +Inducteurs puissants du CYP3A
- +Après des doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A et du transporteur d'efflux P-gp) à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution d'environ 85% de l'exposition à l'éliglustat. Après des doses répétées de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des ML, l'administration concomitante de rifampicine à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de l'exposition à l'éliglustat d'environ 95%. L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A (par ex. antibiotique tel que rifampicine ou rifabutine, antiépileptique tel que phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou millepertuis) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML.
- +Inhibiteurs enzymatiques
- +
-Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-métaboliseurs lents (non-ML), l'administration concomitante de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à doses répétées de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 d'éliglustat de 7,3 et 8,9 fois, respectivement. Une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée chez les patients MI et MR prenant de manière concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion).
- +Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-métaboliseurs lents (non-ML), l'administration concomitante de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à doses répétées de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 de l'éliglustat de 7,3 et 8,9 fois, respectivement. Une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée chez les patients MI et MR prenant de manière concomitante un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine, bupropion).
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique: voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles sévères de la fonction hépatique: voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications».
- +
-Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 d'éliglustat de 3,8 et 4,3 fois, respectivement. Des effets similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir). Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs puissants du CYP3A chez les MI et les MR.
-À une posologie de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des patients non-ML, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) augmente l'exposition à l'éliglustat jusqu'à environ 3 fois. Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs modérés du CYP3A chez les MI et les MR.
- +Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-12 de l'éliglustat de 3,8 et 4,3 fois, respectivement. Des effets similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir). Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A chez les MI et les MR.
- +À une posologie de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des patients non-ML, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) augmente l'exposition à l'éliglustat jusqu'à environ 3 fois. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A chez les MI et les MR.
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles légers de la fonction hépatique: voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions ».
- +Chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique: voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et «Contre-indications».
- +
-À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 d'éliglustat jusqu'à 4,3 et 6,2 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée chez les ML.
-À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 d'éliglustat jusqu'à 2,4 et 3,0 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée chez les ML.
-Il convient de faire preuve de précaution avec les inhibiteurs faibles du CYP3A (par ex. amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, goldenseal, isoniazide, ranitidine, ranolazine) chez les ML.
- +À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 de l'éliglustat jusqu'à 4,3 et 6,2 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée chez les ML.
- +À une posologie de 84 mg d'éliglustat une fois par jour chez des ML, l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine) devrait augmenter la Cmax et l'AUC0-24 de l'éliglustat jusqu'à 2,4 et 3,0 fois, respectivement. L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée chez les ML.
- +Il convient de faire preuve de prudence en cas d'utilisation d'inhibiteurs faibles du CYP3A (par ex. amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, hydrastis, isoniazide, ranitidine, ranolazine) chez les ML.
-À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente la Cmax et l'AUC0-12 d'éliglustat jusqu'à 17 et 25 fois, respectivement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est contre-indiquée chez les MI et les MR.
- +À une posologie de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, il est attendu que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente la Cmax et l'AUC0-12 de l'éliglustat jusqu'à 17 et 25 fois, respectivement. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est contre-indiquée chez les MI et les MR.
-Substances susceptibles de diminuer l'exposition à l'éliglustat
-Inducteurs modérés de CYP3A/P-gp
-L'effet des inducteurs modérés du CYP3A ou de la P-gp n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. L'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A et/ou de la P-gp (par ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML du CYP2D6.
-Inducteurs puissants du CYP3A
-Après des doses répétées de 127 mg d'éliglustat deux fois par jour chez des non-ML, l'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A et du transporteur d'efflux P-gp) à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution d'environ 85% de l'exposition à l'éliglustat. Après des doses répétées de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat chez des ML, l'administration concomitante de rifampicine à des doses répétées de 600 mg une fois par jour a entraîné une diminution de l'exposition à l'éliglustat d'environ 95%. L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A (par ex. antibiotique tel que rifampicine ou rifabutine, antiépileptique tel que phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou millepertuis) avec l'éliglustat n'est pas recommandée chez les MI, MR et ML.
-Inhibiteurs modérés du CYP2D6 Duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone Faire preuve de précaution Pas de données
-Inhibiteurs du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A Kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir Faire preuve de précaution Contre-indiqué
-Inhibiteurs modérés du CYP3A Erythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine Faire preuve de précaution Non recommandé
-Inhibiteurs faibles du CYP3A Amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, goldenseal, isoniazide, ranitidine, ranolazine Pas de données Faire preuve de précaution
- +Inhibiteurs modérés du CYP2D6 Duloxétine, terbinafine, moclobémide, mirabégron, cinacalcet, dronédarone Faire preuve de prudence Pas de données
- +Inhibiteurs du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A Kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, conivaptan, bocéprévir Faire preuve de prudence Contreindiqué
- +Inhibiteurs modérés du CYP3A Érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, diltiazem, vérapamil, aprépitant, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, imatinib, cimétidine Faire preuve de prudence Non recommandé
- +Inhibiteurs faibles du CYP3A Amlodipine, cilostazol, fluvoxamine, racine d'hydrastis, isoniazide, ranitidine, ranolazine Pas de données Faire preuve de prudence
- +Autres interactions
-Influence de l'éliglustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
-In vitro, l'éliglustat a présenté une faible inhibition du CYP3A. Après des doses répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, l'administration concomitante de noréthindrone (1,0 mg) et d'éthinylestradiol (0,035 mg) n'a pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. On peut donc conclure que Cerdelga n'a pas d'effet sur l'efficacité et la sécurité des contraceptifs oraux.
-Grossesse/Allaitement
-Femmes en âge de procréer
-Aucune donnée n'est disponible. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Cerdelga.
- +Grossesse, allaitement
- +Femmes en âge de procréer
- +Aucune donnée n'est disponible. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Cerdelga.
-Il n'existe que des données limitées sur la sécurité de l'emploi à long terme de Cerdelga.
- +Il n'existe que peu de données sur la sécurité de l'emploi à long terme de Cerdelga.
-L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec Cerdelga est la dyspepsie (chez environ 6% des patients). Environ 2% des patients recevant Cerdelga dans le cadre des essais cliniques ont arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables.
-L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques était la syncope (n = 3 patients, 0,8%). Tous les événements étaient associés à des facteurs de prédisposition et semblaient être de nature vasovagale.
- +Le profil global des effets indésirables de Cerdelga est basé sur l'exposition au traitement de 1400 patients-années et les résultats groupés issus des périodes d'analyse primaire et d'extension de deux études pivots de phase 3 (ENGAGE et ENCORE), d'une étude à long terme de phase 2 (étude 304) de 8 ans et d'une étude support de phase 3b (EDGE). Au cours de ces quatre études, un total de 393 patients âgés de 16 à 75 ans ont reçu de l'éliglustat pendant une durée médiane de 3,5 ans (allant jusqu'à 9,3 ans).
- +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec Cerdelga est la dyspepsie (chez environ 6% des patients).
-Le profil global des effets indésirables de Cerdelga est basé sur l'exposition au traitement de 1400 patients-années et les résultats groupés issus des périodes d'analyse primaire et d'extension de deux études pivots de phase 3 (ENGAGE et ENCORE), d'une étude à long terme de phase 2 (Étude 304) de 8 ans et d'une étude support de phase 3b (EDGE). Au cours de ces quatre études, un total de 393 patients âgés de 16 à 75 ans ont reçu de l'éliglustat pendant une durée médiane de 3,5 ans (allant jusqu'à 9,3 ans).
-Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par catégorie de fréquence ([très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000)]).
-Tous les effets indésirables rapportés chez >2% des patients sont répertoriés dans le tableau 1. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
- +Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par catégorie de fréquence («très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000)). Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques à long terme chez au moins 4 patients (1%) sont répertoriés dans le tableau 1. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
-Classe de système d'organes Fréquents (<1/10, ≥1/100)
-Affections du système nerveux Céphalées*, vertiges*
- +Classe de système d'organes Fréquents
- +Affections du système nerveux Céphalées*, vertiges*, dysgueusie
-Affections gastro-intestinales Dyspepsie, douleurs abdominales hautes*, nausée, diarrhée*, constipation, douleurs abdominales*, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale*, gastrite
-Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie
- +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Irritation de la gorge
- +Affections gastro-intestinales Dyspepsie, douleurs abdominales hautes*, nausée, diarrhée*, constipation, douleurs abdominales*, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale*, gastrite, dysphagie, vomissement*, sécheresse buccale, flatulences
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Sécheresse cutanée, urticaire*
- +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie, extrémités douloureuses*, dorsalgie*
-Un seuil de >2% a été appliqué.
- +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
-À ce jour, la concentration plasmatique la plus élevée d'éliglustat a été observée dans une étude de phase 1 d'escalade de doses à dose unique menée chez des sujets sains, ce chez un sujet prenant une dose équivalente à environ 21 fois la dose recommandée pour les patients atteints de la MG1. Au moment où la concentration plasmatique était la plus élevée (59 fois plus élevée que dans les conditions thérapeutiques normales), le sujet a ressenti des vertiges marqués par un déséquilibre, une hypotension, une bradycardie, des nausées et des vomissements.
- +Signes et symptômes
- +À ce jour, la concentration plasmatique la plus élevée d'éliglustat a été observée dans une étude de phase 1 d'escalade de doses à dose unique menée chez des sujets sains, chez un sujet prenant une dose équivalente à environ 21 fois la dose recommandée pour les patients atteints de la MG1. Au moment où la concentration plasmatique était la plus élevée (59 fois plus élevée que dans les conditions thérapeutiques normales), le sujet a ressenti des vertiges marqués par un déséquilibre, une hypotension, une bradycardie, des nausées et des vomissements.
-Code ATC: A16AX10
-Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
- +Code ATC
- +A16AX10
- +Mécanisme d'action
- +Pharmacodynamique
-Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.
- +Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation mathématique.
- Placebo* (n = 20)a Cerdelga (n = 20)a Différence (Cerdelga – Placebo) [IC à 95%] pb
-Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère d'évaluation principal) 2,26 -27,77 -30,0 [-36,8; -23,2] <0,0001
- + Placebo* (n = 20)a Cerdelga (n = 20)a Différence (Cerdelga – placebo) [IC à 95%] Valeur de pb
- +Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère d'évaluation principal) 2,26 -27,77 -30,0 [-36,8; -23,2] < 0,0001
-Pourcentage de modification de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire) -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] <0,0001
- +Pourcentage de modification de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire) -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] < 0,0001
-b Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA.
- +b Les estimations et les valeurs de p sont basées sur un modèle ANCOVA.
-Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants: variation absolue du taux d'hémoglobine (1,1 g/dl [n = 39], 1,4 g/dl [n = 35] et 1,4 g/dl [n = 12]), augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3; 58,5% [n = 39], 74,6% [n = 35] et 86,8% [n = 12]), diminution moyenne du volume de la rate (MN; 46,5% [n = 38], 54,2% [n = 32] et 65,6% [n = 13]) et diminution moyenne du volume du foie (MN; 13,7% [n = 39], 18,5% [n = 32] et 23,4% [n = 13]).
- +Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), tous les patients dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants: variation absolue du taux d'hémoglobine (1,1 g/dl [n = 39], 1,4 g/dl [n = 35] et 1,4 g/dl [n = 12]), augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3; 58,5% [n = 39], 74,6% [n = 35] et 86,8% [n = 12]), diminution moyenne du volume de la rate (MN; 46,5% [n = 38], 54,2% [n = 32] et 65,6% [n = 13]) et diminution moyenne du volume du foie (MN; 13,7% [n = 39], 18,5% [n = 32] et 23,4% [n = 13]).
-L'étude 304 était une étude multicentrique sur Cerdelga, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients.
- +L'étude 304 était une étude multicentrique sur Cerdelga, à simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients.
-Tableau 3: Variation des critères d'évaluation à 4 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
- +Tableau 3: Variation à 4 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
-Volume de la rate (MN) 18 17,32 -62,5% 11.63
-Taux d'hémoglobine (g/dl) 19 11,30 2,27 1.45
-Volume du foie (MN) 18 1,70 -28,0% 13.80
-Numération plaquettaire (x 109/l) 19 68,68 95,1% 89.41
- +Volume de la rate (MN) 18 17,32 -62,5% 11,63
- +Taux d'hémoglobine (g/dl) 19 11,30 2,27 1,45
- +Volume du foie (MN) 18 1,70 -28,0% 13,80
- +Numération plaquettaire (x 109/l) 19 68,68 95,1% 89,41
-Tableau 4: Variation des critères d'évaluation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
- +Tableau 4: Variation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304
-Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non-infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le tableau 5) était de 84,8% [intervalle de confiance à 95%: 76,2%-91,3%] pour le groupe Cerdelga, comparé à 93,6% [intervalle de confiance à 95%: 82,5%-98,7%] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.
-Tableau 5: Variation des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607
- Cerezyme (n = 47) Moyenne [IC à 95%] Cerdelga (n = 99) Moyenne [IC à 95%]
- +Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non-infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le tableau 5) était de 84,8% [intervalle de confiance à 95%: 76,2%-91,3%] pour le groupe Cerdelga, comparé à 93,6% [intervalle de confiance à 95%: 82,5%-98,7%] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques pour la MG1.
- +Tableau 5: Variation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607
- + Cerezyme (n = 47)** Moyenne [IC à 95%] Cerdelga (n = 99) Moyenne [IC à 95%]
- +** Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par Cerdelga.
- +
-Dans le cadre d'une phase d'extension en ouvert, le pourcentage de patients remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité a pu être maintenu à 87,4% après 24 mois de traitement par Cerdelga. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 24 mois.
- +Nombre de patients total (n) = population per protocole
- +%Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité était maintenu à 84,6% (n = 136) après 2 ans, à 84,4% (n = 109) après 3 ans et à 91,1% (n = 45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans.
-Le délai (moyen) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 3 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (<5%) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les aliments, antiacides (hydroxyde d'aluminium plus hydroxyde de magnésium, carbonate de calcium) et le pantoprazole n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée d'éliglustat 84 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois. La dose orale de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les ML du CYP2D6 n'a pas été évaluée.
- +Le délai (moyen) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 3 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (< 5%) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les aliments, antiacides (hydroxyde d'aluminium plus hydroxyde de magnésium, carbonate de calcium) et le pantoprazole n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée d'éliglustat 84 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois. La dose orale de 84 mg d'éliglustat une fois par jour pour les ML du CYP2D6 n'a pas été évaluée.
-D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine ethnique ont eu peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.
- +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine ethnique n'ont eu que peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.
- +Troubles de la fonction hépatique
- +Les effets de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique ont été évalués dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient respectivement 1,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique et 2,8 et 5,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, en comparaison aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique..
- +Après une dose répétée de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la Cmax et l'AUC0-12 prédictives devraient être 2,4 et 2,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles légers de la fonction hépatique et 6,4 et 8,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, en comparaison aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique.
- +Après une dose répétée de 84 mg d'éliglustat une fois par jour, la Cmax et l'AUC0-24 prédictives devraient être 3,1 et 3,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MR) atteints de troubles modérés de la fonction hépatique, en comparaison aux métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction hépatique recevant 84 mg d'éliglustat deux fois par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
- +Le profil cinétique à l'état d'équilibre ne peut être prédit chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) et les métaboliseurs lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles légers ou modérés de la fonction hépatique en raison des données limitées ou de l'absence de données de dose unique. L'effet des troubles sévères de la fonction hépatique n'a pas été étudié chez les patients, quel que soit le phénotype du CYP2D6 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
- +Troubles de la fonction rénale
- +L'effet de troubles sévères de la fonction rénale a été évalué dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient similaires chez les métaboliseurs rapides (MR) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction rénale et les métaboliseurs rapides du CYP2D6 ne présentant pas de troubles de la fonction rénale.
- +ll n'y a que peu ou pas de données chez les patients ayant une IRT et chez les métaboliseurs intermédiaires (MI) ou lents (ML) du CYP2D6 atteints de troubles sévères de la fonction rénale (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
-Les principaux organes cibles des études toxicologiques portant sur l'éliglustat sont le tractus gastro-intestinal, les organes lymphoïdes, le foie (chez le rat uniquement) et le système reproducteur (chez le rat mâle uniquement). Les effets de l'éliglustat étaient réversibles et ne suggéraient aucune toxicité retardée ni récidivante. L'exposition des animaux dans les études à long terme chez le rat et le chien était dans les limites ou inférieure à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) si l'on considérait les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).
-L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études précliniques: inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations ≥7 fois la Cmax attendue chez l'homme; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme); et augmentation des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie chez le chien et des études de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.
- +Les principaux organes cibles de l'éliglustat dans les études toxicologiques étaient le tractus gastro-intestinal, les organes lymphoïdes, le foie (chez le rat uniquement) et le système reproducteur (chez le rat mâle uniquement). Les effets de l'éliglustat étaient réversibles et ne suggéraient aucune toxicité retardée ni récidivante. L'exposition des animaux dans les études à long terme chez le rat et le chien était dans les limites ou inférieure à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) si l'on considérait les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).
- +L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études précliniques: inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations ≥7 fois la Cmax attendue chez l'homme; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme); et allongement des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie chez le chien et des études de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.
- +Carcinogénicité
- +
-Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le métabolite Genz-399240 qui, chez l'homme, constitue un métabolite principal (AUC >10%) mais qui, chez le rat et le chien, n'est que peu formé en liaison avec l'éliglustat. Genz-399240 avait des résultats négatifs aux études de génotoxicité in vitro, et la dose sans effet nocif observable (DSENO) s'élevait à 6 mg/kg/jour après 13 semaines de traitement.
- +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le métabolite Genz-399240 qui, chez l'homme, constitue un métabolite principal (AUC > 10%) mais qui, chez le rat et le chien, n'est que peu formé en liaison avec l'éliglustat. Genz-399240 avait des résultats négatifs aux études de génotoxicité in vitro, et la dose sans effet nocif observable (DSENO) s'élevait à 6 mg/kg/jour après 13 semaines de traitement.
- +Toxicité sur la reproduction
- +
-Dans une étude concernant les effets sur la fertilité et le développement précoce chez le rat, l'incidence des pertes préimplantatoires à la dose maximale (100 mg/kg/j) était significativement plus élevée par rapport au groupe témoin, malgré un taux d'incidence situé dans la fourchette de contrôle historique. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat avec administration de doses maternelles toxiques (120 mg/kg/j), l'incidence des pertes postimplantatoires était plus grande, et les fœtus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os avec une faible ossification. Le développement embryofœtal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'AUC).
- +Dans une étude concernant les effets sur la fertilité et le développement précoce chez le rat, l'incidence des pertes préimplantatoires à la dose maximale (100 mg/kg/j) était significativement plus élevée par rapport au groupe témoin, malgré un taux d'incidence situé dans la fourchette de contrôle historique. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat avec administration de doses maternelles toxiques (120 mg/kg/j), l'incidence des pertes postimplantatoires était plus grande, et les fœtus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os présentant une faible ossification. Le développement embryofœtal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'AUC).
-Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23% de la dose marquée était transféré aux petits pendant les 24 heures après l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites.
-Dans une étude menée sur de jeunes rats, l'éliglustat a été administré à partir du 22e jour après la naissance, pendant une durée de 10 semaines. À des doses de 15 et 25 mg/kg deux fois par jour, de légères variations des paramètres pathologiques cliniques ont été observées; à la dose de 25 mg/kg administrée deux fois par jour, des modifications microscopiques ont été constatées dans les ganglions mandibulaires. Jusqu'à la dose maximum de 25 mg/kg deux fois par jour, l'éliglustat n'a eu aucun effet sur la croissance, le développement physique ou neurologique, ou encore sur la fertilité.
- +Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23% de la dose marquée était transféré aux petits pendant les 24 heures suivant l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites.
- +Dans une étude menée sur de jeunes rats, l'éliglustat a été administré à partir du 22e jour après la naissance, pendant une durée de 10 semaines. À des doses de 15 et 25 mg/kg deux fois par jour, de légères variations des paramètres pathologiques cliniques ont été observées; à la dose de 25 mg/kg administrée deux fois par jour, des modifications microscopiques ont été constatées dans les ganglions mandibulaires. Jusqu'à la dose maximale de 25 mg/kg deux fois par jour, l'éliglustat n'a eu aucun effet sur la croissance, le développement physique ou neurologique, ou encore sur la fertilité.
-66696 (Swissmedic)
- +66696 (Swissmedic).
-sanofiaventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
- +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
-Novembre 2019
- +Août 2020.
|
|