• -·Traitement de courte durée des douleurs d'intensité légère à modérée, lorsqu'une administration orale n'est pas possible (p.ex. période post-opératoire immédiate où un AINS est souvent contre-indiqué).
• +·Traitement de courte durée des douleurs légères à modérées lorsqu'une administration par voie orale est impossible (p.ex. en période post-opératoire immédiate, alors que les anti-inflammatoires non-stéroïdiens sont souvent contre-indiqués).
• -L'utilisation du produit Paracetamol Apotel se limite aux patients pesant plus de 33 kg.
• -Pour éviter le risque de surdosage, il faut s'assurer que les autres médicaments utilisés (sur ordonnance ou sans ordonnance) ne contiennent pas de paracétamol.
• +L'utilisation de la préparation de Dafalgan i.v. 1 g est réservée aux patients pesant plus de 33 kg.
• +Pour prévenir le risque de surdosage, il faut s'assurer que les autres médicaments administrés (avec ou sans prescription) ne contiennent pas de paracétamol.
• -Paracetamol Apotel est une solution prête à l'emploi. Il est administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes. L'efficacité et la sécurité d'une administration plus lente ou plus rapide n'ont pas été étudiées. Chez les patients pesant moins de 50 kg, le volume de la solution à perfuser est de 1,5 ml/kg par administration.
• +Dafalgan i.v. 1 g est une solution prête à l'emploi administrée en perfusion i.v. de 15 minutes. La sécurité et l'efficacité d'une administration plus lente ou plus rapide n'ont pas été étudiées. Chez les patients de moins de 50 kg, le volume par administration de solution pour perfusion est de 1,5 ml/kg.
• -La posologie est déterminée par le poids du patient.
• +La posologie est basée sur le poids du patient.
• -1 g de paracétamol par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 4 g.
• -Adultes et enfants pesant plus de 33 kg et moins de 50 kg
• -15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre deux administrations doit être de 4 heures et la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 60 mg/kg.
• -Groupes spécifiques de patients
• -En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine: 10-30 ml/min), on prolongera à 6 h l'intervalle minimal entre deux administrations (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Chez les patients d'un poids supérieur à 33 kg et souffrant d'une maladie hépatique chronique ou active compensée, en particulier d'une insuffisance hépato-cellulaire légère à modérée, d'un alcoolisme chronique, d'une malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou d'une déshydratation, ainsi que chez les patients adultes cachectiques, il faut réduire la dose ou prolonger l'intervalle posologique et on ne peut pas dépasser la dose journalière de 2 g de paracétamol (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Durée de traitement maximale
• -Durée de traitement chez les adultes et les enfants: ne pas dépasser 2 jours.
• +1 g de paracétamol par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre chaque administration doit être d'au moins 4 heures, et la dose maximale administrée sur 24 heures ne doit pas dépasser 4 g.
• +Adultes et enfants de plus de 33 kg et de moins de 50 kg
• +15 mg de paracétamol par kg de poids corporel par administration, jusqu'à 4 fois par jour. L'intervalle minimal entre chaque administration doit être d'au moins 4 heures, et la dose maximale administrée sur 24 heures ne doit pas dépasser 60 mg/kg.
• +Groupes de patients particuliers
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'intervalle minimal entre chaque administration doit être étendu à 6 heures (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Chez les patients pesant plus de 33 kg et ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, notamment une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, un alcoolisme chronique, un déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou une déshydratation, ainsi que chez les patients adultes souffrant de cachexie, la dose doit être réduite ou l'intervalle entre les doses doit être étendu. La dose quotidienne de paracétamol ne doit pas dépasser 2 g (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Durée maximale du traitement
• +Durée du traitement chez les adultes et les enfants: 2 jours max.
• -·Hypersensibilité au paracétamol, au propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à un des excipients selon la composition (voir rubrique «Composition»).
• -·Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).
• -·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
• -·Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique décompensée active.
• -·Troubles rénaux très graves (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +·Hypersensibilité au paracétamol, au propacétamol (précurseur du paracétamol) ou à l'un des excipients selon la composition (voir la rubrique «Composition»);
• +·Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (pouvant entraîner une anémie hémolytique);
• +·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (syndrome de Gilbert);
• +·Insuffisance hépato-cellulaire grave ou maladie hépatique décompensée active;
• +·Insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• -Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:
• -·d'insuffisance hépato-cellulaire,
• -·d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
• -·en cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA). Les patients présentant un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté sont en particulier ceux qui sont atteints de troubles graves de la fonction rénale, de sepsis ou de malnutrition, notamment en cas d'utilisation des doses maximales journalières de paracétamol.
• -Après administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline, une étroite surveillance est recommandée, afin de mettre en évidence l'apparition d'irrégularités de l'équilibre acido-basique, en particulier une acidose métabolique à trou anionique augmenté. Une analyse de la 5-oxoproline dans l'urine devrait également être effectuée.
• -En cas de poursuite de l'emploi de flucloxacilline après arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signe d'acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique «Interactions»).
• -·d'alcoolisme chronique,
• -·de prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou lors de consommation excessive d'alcool; dans ces cas-là, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué en fonction des alternatives thérapeutiques,
• -·d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• -·de déshydratation, d'hypovolémie
• -Chez les patients dont les réserves de glutathion sont épuisées, p.ex. en cas de sepsis, le recours au paracétamol peut accroître le risque d'acidose métabolique.
• -La prudence est de mise en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut accroître l'hépatotoxicité du paracétamol, notamment en association avec une carence alimentaire. Dans de tels cas, déjà une dose thérapeutique de paracétamol peut conduire à des lésions hépatiques.
• -Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol et atteignent généralement leur maximum après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible.
• +Le paracétamol doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants:
• +·insuffisance hépatocellulaire,
• +·insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤30 ml/min; voir «Pharmacocinétique»),
• +·en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA). Les patients présentant un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté sont en particulier ceux qui sont atteints de troubles graves d'acidose métabolique à trou anionique augmenté de la fonction rénale, de sepsis ou de malnutrition, notamment en cas d'utilisation des doses maximales journalières de paracétamol.Après administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, une surveillance étroite est recommandée, afin de mettre en évidence l'apparition d'irrégularités de l'équilibre acido-basique, en particulier une acidose métabolique à trou anionique augmenté. Une analyse urinaire de la 5-oxoproline devrait également être effectuée.En cas de poursuite de l'emploi de la flucloxacilline après l'arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signes d'une acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique «Interactions»),
• +·alcoolisme chronique,
• +·administration concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques, ou en cas d'abus d'alcool. Le rapport bénéfice-risque doit alors être rigoureusement évalué en tenant compte des alternatives thérapeutiques,
• +·anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»),
• +·déshydratation, hypovolémie.
• +Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.
• +La prudence est de mise en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut augmenter l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
• +Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol et atteignent généralement leur maximum après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter le plus vite possible.
• -L'administration concomitante de Paracetamol Apotel et d'autres médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables.
• -Phénytoïne: la coadministration de phénytoïne peut réduire l'efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d'hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent donc éviter de prendre des doses élevées et/ou chroniques de paracétamol. Il convient de surveiller les patients afin de déceler tout signe d'hépatotoxicité.
• -La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée chez les patients prenant des inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l'isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques, la zidovudine, les anticoagulants, l'amoxicilline/acide clavulanique et l'alcool.
• +La prise concomitante de Dafalgan i.v. 1 g avec d'autres médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables.
• +Phénytoïne: la prise concomitante de phénytoïne peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
• +La toxicité hépatique potentielle, dose-dépendante, du paracétamol peut être augmentée en cas d'administration concomitante d'inducteurs du système cytochrome P 450 tels que l'isoniazide, la rifampicine, les anti-convulsivants, les barbituriques, la zidovudine, les anticoagulants, l'amoxicilline/acide clavulanique et l'alcool.
• -Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• +Chlorzoxazone: L'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• -Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l'acide glucuronique et diminue ainsi la clairance du paracétamol de moitié environ. En cas de coadministration de probénécide, la posologie du paracétamol doit être réduite.
• -Anticoagulants: l'administration concomitante de paracétamol et de coumarines peut augmenter l'INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l'INR en cas de coadministration et pendant une semaine après l'interruption du traitement par paracétamol. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les anticoagulants oraux plus récents (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• -Flucloxacilline: En cas d'administration concomitante de paracétamol et flucloxacilline la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA), en particulier chez les patients présentant un facteur de risque d'un déficit en glutathion, comme par exemple troubles graves de la fonction rénale, sepsis, malnutrition et alcoolisme chronique. Une étroite surveillance est recommandée, y compris de la 5-oxoproline dans l'urine, afin de déceler l'apparition de troubles de l'équilibre acido-basique, à savoir d'une AMTAA.
• +Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante avec le probénécide, réduire la dose de paracétamol.
• +Anticoagulants: L'administration concomitante de paracétamol et de coumarines peut augmenter l'INR. Il convient donc de surveiller très attentivement l'INR en cas de co-administration et pendant une semaine après l'interruption du traitement par paracétamol. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• +Flucloxacilline: En cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, la prudence s'impose en raison du risque accru d'acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA), en particulier chez les patients présentant le facteur de risque d'un déficit en glutathion, p.ex. troubles graves de la fonction rénale, sepsis, malnutrition et alcoolisme chronique. Une surveillance étroite est recommandée, y compris de la 5-oxoproline dans l'urine, afin de déceler l'apparition de troubles de l'équilibre acido-basique, à savoir d'une AMTAA.
• -Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero ne produisent pas de résultats concluants. Le risque d'atteintes fonctionnelles et de lésions d'organes, de malformations et de troubles de l'adaptation lors d'une utilisation du paracétamol pendant la grossesse à la posologie correcte est actuellement considéré comme faible. On ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Si cela est cliniquement nécessaire, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse. Il faut toutefois utiliser la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus faible possible.
• +Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats évidents. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie adéquate est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +En cas de nécessité clinique, le paracétamol peut être pris ou utilisé pendant la grossesse. Toutefois, il convient de prendre ou d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus basse possible.
• -Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est semblable à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des éruptions cutanées chez les nourrissons allaités ont été signalées. On ne connaît cependant pas d'effets indésirables permanents pour le nourrisson. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise dans l'utilisation de Paracetamol Apotel pendant l'allaitement.
• +Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à celle momentanément présente dans le plasma de la mère. Des cas d'éruptions cutanées chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Des conséquences préjudiciables durables pour le nourrisson ne sont toutefois pas connues. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée comme compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise lors de l'utilisation de Dafalgan i.v. 1 g pendant l'allaitement.
• -On ne dispose pas de données cliniques concernant la fertilité. Un effet sur la fertilité a été constaté dans des études expérimentales chez l'animal avec du paracétamol (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude correspondante n'a été menée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Rares: thrombocytopénie d'origine allergique, hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.
• +Rares: thrombocytopénie d'origine allergique, hémolyse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie, agranulocytose.
• -Très rares: réactions allergiques comme œdème de Quincke, difficultés respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausée, chute de tension artérielle jusqu'au choc anaphylactique.
• -Un faible pourcentage de patients (5-10%) atteints d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique sont susceptibles de réagir de la même manière au paracétamol (asthme induit par les analgésiques).
• +Très rares: réactions allergiques telles qu'œdème de Quincke, troubles respiratoires, bronchospasme, transpiration, nausées, chute de tension artérielle jusqu'au choc anaphylactique.
• +Un faible pourcentage de patients (5-10%) avec un asthme provoqué par l'acide acétylsalicylique ou présentant d'autres manifestations d'intolérance à l'acide acétylsalicylique est susceptible de réagir de la même manière au paracétamol (asthme analgésique).
• -Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• -Rares: valeurs élevées des transaminases hépatiques.
• -Nécrose hépatique en cas de surdosage.
• +Voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Rares: élévation des transaminases hépatiques.
• +Une nécrose hépatique peut se produire en cas de surdosage.
• -Néphrotoxicité en cas de surdosage.
• +Une néphrotoxicité peut se produire en cas de surdosage.
• -Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues):
• +Les effets indésirables suivants ont également été signalés pendant la surveillance post-commercialisation (incidence indéterminée):
• -Cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique, valeurs élevées des enzymes hépatiques.
• +Cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique, élévation des enzymes hépatiques.
• -Démangeaisons, flush, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Prurit, flush, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• -Un risque d'intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d'une maladie hépatique, les alcooliques chroniques, les personnes souffrant de malnutrition chronique et les patients traités par inducteurs enzymatiques. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.
• -Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l'adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l'enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une nécrose de ce type peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. Parallèlement, on observe 12 à 48 h après l'administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d'une atteinte hépatique se manifestent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.
• -Au cours des premières 24 heures, aucun symptôme précoce spécifique n'est observé. Anorexie, nausées, vomissements et malaise ainsi que pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 h à 5 jours après l'administration.
• -La survenue d'un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Paracetamol Apotel (administration IV, en milieu hospitalier).
• +Un risque d'intoxication existe en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, les patients souffrant d'une maladie hépatique, les patients alcooliques chroniques, les personnes en état chronique de malnutrition et les patients traités aux inducteurs d'enzymes. Dans de tels cas, les intoxications peuvent avoir une issue fatale.
• +Un surdosage – dose unique de 7,5 g de paracétamol ou supérieure chez l'adulte ou dose unique de 140 mg ou supérieure par kg de poids corporel chez l'enfant – provoque une hépatite cytolytique pouvant conduire à une nécrose hépatique complète et irréversible. Une telle nécrose peut entraîner une défaillance hépatique aiguë ou fulminante, une insuffisance hépatique, une acidose métabolique et une encéphalopathie qui peuvent déboucher sur un coma et le décès du patient. En même temps, on observe 12 à 48 h après l'administration une augmentation des taux plasmatiques des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une réduction du taux de prothrombine. Les premiers symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement au bout de 2 jours et atteignent leur maximum au bout de 3 à 4 jours.
• +Pendant les 24 premières heures, il n'y a pas de symptômes précoces spécifiques. Anorexie, nausées, vomissements ainsi que malaise, pâleur et douleurs abdominales peuvent apparaître et persister. L'atteinte hépatique peut se manifester de 24 heures jusqu'à 5 jours après l'administration.
• +La survenue d'un surdosage massif, risque principal du paracétamol (surtout avec les comprimés), semble peu probable avec Dafalgan i.v. 1 g (administration i.v. sous hospitalisation).
• -Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) doit en tout cas être administrée par voie intraveineuse ou orale au plus tôt (si possible dans les 10 heures suivant l'administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée du traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique du paracétamol doit être fait dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n'est pas nécessaire de connaître les résultats avant d'instaurer le traitement par NAC.
• -Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h peuvent provoquer des lésions hépatiques allant jusqu'au coma hépatique d'issue fatale. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique.
• -Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une élévation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine IV ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol.
• +Quelle que soit la quantité de paracétamol supposée avoir été administrée, la N-acétylcystéine (NAC) doit être administrée par voie intraveineuse ou orale dans tous les cas, et ce dès que possible (si possible dans les 10 heures suivant l'administration de la surdose). La NAC peut encore offrir une certaine protection même après un délai de 10 h, mais la durée de traitement nécessaire est alors prolongée. Un dosage plasmatique de paracétamol doit être réalisé dès que possible (au plus tôt 3 heures après le surdosage), mais il n'est pas nécessaire que les résultats soient présents avant d'initier le traitement avec la NAC.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h peuvent provoquer des lésions hépatiques allant jusqu'au coma hépatique avec issue fatale. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
• +Des tests hépatiques doivent être effectués au départ et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) qui se normalise après une ou deux semaines. Un traitement symptomatique complémentaire (après la N-acétylcystéine i.v. ou orale) est décidé en fonction des taux sanguins de paracétamol et du temps écoulé depuis le surdosage de paracétamol.
• -Paracetamol Apotel (principe actif: paracétamol) est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase ou les muqueuses gastriques.
• +Dafalgan i.v. 1 g, contenant le principe actif paracétamol, est un analgésique et un antipyrétique non salicylé, non opioïde. Pour l'effet analgésique du paracétamol, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique repose sur une inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur de l'hypothalamus. Le paracétamol n'a pas d'activité anti-inflammatoire marquée et n'a pas d'influence sur l'hémostase ni sur les muqueuses gastriques.
• -L'effet antalgique maximal est atteint en 1 heure avec une perfusion intraveineuse de paracétamol de 15 minutes; il dure habituellement de 4 à 6 heures.
• -Après administration en perfusion intraveineuse de 15 minutes, le paracétamol réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.
• +Après l'administration de paracétamol par perfusion intraveineuse de 15 minutes, l'effet antalgique maximal est atteint en 1 heure; cet effet antalgique perdure habituellement de 4 à 6 heures.
• +Après l'administration de paracétamol par perfusion intraveineuse de 15 minutes, la fièvre commence à diminuer dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.
• -Aucune donnée.
• +Aucune donnée disponible.
• -La concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 30 µg/ml environ à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 1 g de Paracetamol Apotel.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 1 g de Dafalgan est d'environ 30 µg/ml.
• -Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%, mais en cas de surdosage peut aller jusqu'à 50%.
• +Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20% et peut aller jusqu'à 50% en cas de surdosage.
• -Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucurono-conjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Ce dernier mode de dégradation peut devenir saturé très rapidement avec des dosages supérieurs à la plage thérapeutique. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous application normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine. Cependant, après un surdosage massif, la quantité de métabolites toxiques est accrue.
• +Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). À des doses supérieures aux doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, en cas d'utilisation normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine (acide mercapturique). Lors d'un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est toutefois accrue.
• -L'élimination est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures, sous forme de glucuronides (60 à 80%), sulfoconjugués (20 à 30%) et sous forme inchangée (moins de 5%).
• -La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'environ 18 litres/h.
• +L'élimination est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%). Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'env. 18 litres/h.
• -La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR 20 minutes après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4e à la 12e heure.
• +La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR 20 minutes après la perfusion. Les concentrations maximales de paracétamol dans le LCR ont été mesurées entre la 2e et la 4e heure et étaient supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4e et la 12e heure.
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); voir «Posologie/Mode d'emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse, du fait de l'absence de données.
• -L'administration de Paracetamol Apotel par voie intraveineuse chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, avec une demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); voir «Posologie/Mode d'emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse, du fait de l'absence de données. L'administration de Dafalgan i.v. 1 g chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• -La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.
• -Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en rapport avec une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant limitée ou l'intervalle posologique prolongé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Cependant, elle est fortement prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
• +Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence, par l'accroissement des concentrations plasmatiques du paracétamol et la prolongation de sa demi-vie d'élimination, un métabolisme modérément altéré du paracétamol chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris de cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été corrélée à une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant réduite ou l'intervalle posologique prolongé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• -Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l'âge.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, soit environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est indépendante de l'âge.
• -Un potentiel génotoxique a été constaté dans diverses études. Ce potentiel doit toutefois être relativisé, car il dépend de la dose. En se fondant sur les mécanismes présumés qui déclenchent ces effets, on peut toutefois supposer qu'à des doses inférieures à certains seuils il n'y a aucun effet génotoxique, des seuils plus bas étant toutefois possibles en cas de diminution de la réserve de glutathion.
• -Les seuils à partir desquels un effet génotoxique a pu être montré dans les essais chez l'animal se situent toutefois nettement dans la plage de doses toxiques, qui provoque des atteintes hépatiques et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1'000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure que les doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou carcinogène.
• +Un potentiel génotoxique a été constaté dans diverses études. Ce potentiel doit toutefois être relativisé, car il dépend de la dose. En se basant sur les mécanismes présumés déclenchant ces effets, on peut toutefois supposer qu'à des doses inférieures à certains seuils il n'y a aucun effet génotoxique, des seuils plus bas étant toutefois possibles en cas de diminution de la réserve de glutathion.
• +Les seuils à partir desquels un effet génotoxique a pu être montré dans les essais chez l'animal se situent toutefois nettement dans la plage de doses toxiques, qui provoque des atteintes hépatiques et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure que les doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou carcinogène.
• -On ne dispose pas d'études conventionnelles dans lesquelles ont été utilisées les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• -Les études expérimentales chez l'animal sur le paracétamol n'ont cependant pas montré d'effets sur la reproduction ni d'effet tératogène.
• -Une administration à fortes doses multiples de paracétamol a conduit à une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a eu pour résultat une diminution de la fertilité (altération de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +On ne dispose pas d'études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• +Les études expérimentales sur le paracétamol chez l'animal n'ont cependant pas révélé d'effets sur la reproduction ni d'effet tératogène.
• +Une administration de fortes doses multiples de paracétamol a conduit à une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a eu pour résultat une diminution de la fertilité (altération de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• -Des études sur la tolérance locale de paracétamol chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.
• -Des essais sur le cochon d'Inde n'ont montré aucune allergie de contact tardive.
• +Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance.
• +Des essais sur le cochon d'Inde n'ont montré aucune allergie de contact retardée.
• -Remarque concernant la manipulation
• -Avant l'administration, inspectez la solution Paracetamol Apotel pour vérifier l'absence de particules et de coloration. La solution doit être limpide et incolore.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant l'utilisation, inspecter Dafalgan i.v. 1 g à la recherche de la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. La solution doit être claire et incolore.
• -Il est recommandé de ne pas mélanger Paracetamol Apotel avec un autre médicament sans en avoir préalablement étudié la compatibilité.
• +Il est recommandé de ne pas mélanger Dafalgan i.v. 1 g avec d'autres médicaments sans en avoir au préalable étudié la compatibilité.
• -L'administration de paracétamol peut fausser les valeurs de l'acide urique sanguin obtenues par la méthode de réduction du phosphotungstate, ainsi que les valeurs de la glycémie obtenues par la méthode à la glucose oxydase.
• +La prise de paracétamol peut fausser les valeurs d'uricémie obtenues par la méthode de réduction de l'acide phosphotungstique et les valeurs de glycémie obtenues par la méthode au glucose oxydase.
• -La stabilité physico-chimique a été démontrée sur 24 heures à 25 °C sans suremballage.
• -D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate du médicament, l'utilisateur assume la responsabilité du temps et des conditions de conservation jusqu'à l'utilisation.
• +La stabilité physico-chimique a été démontrée sur 24 heures à 25°C sans suremballage.
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation du produit avant l'administration sont de la responsabilité de l'utilisateur.
• -Conserver dans l'emballage original, sans dépasser 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• +A conserver dans l'emballage original, à température pas au-dessus de 25°C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.
• -Paracetamol Apotel: boîte de 10 poches [B].
• +Dafalgan i.v. 1 g: boîte contenant 10 poches. [B]
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +UPSA Switzerland AG, Zug.