• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Dimethylfumarat.
• -Hilfsstoffe:
• +Composition
• +Principe actif: diméthylfumarate.
• +Excipients:
• -Kern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon.
• +Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone.
• -Kern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumhydroxid, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon, Color: Indigocarmin (E132).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Noyau: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone, colorant: carmin d'indigo (E132).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Jede magensaftresistente Tablette enthält 30 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind weiss, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 6,8 mm.
• +Chaque comprimé gastro-résistant contient 30 mg de diméthylfumarate. Les comprimés sont blancs, enrobés, ronds, biconvexes et ont un diamètre d'environ 6,8 mm.
• -Jede magensaftresistente Tablette enthält 120 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind blau, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 11,6 mm.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Skilarence wird angewendet zur ausschliesslichen Behandlung von Hautmanifestationen erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die eine systemische Arzneimitteltherapie benötigen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Skilarence ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis erfahrenen Arztes vorgesehen.
• -Art der Anwendung
• -Skilarence ist zum Einnehmen bestimmt. Skilarence-Tabletten müssen im Ganzen mit Flüssigkeit während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit geschluckt werden.
• -Die Beschichtung der magensaftresistenten Tabletten soll einer Reizung des Magens vorbeugen. Deshalb dürfen die Tabletten nicht zerstossen, zerteilt, aufgelöst oder gekaut werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten Woche wird Skilarence 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten Woche wird Skilarence 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends). In der dritten Woche wird Skilarence 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1 mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette Skilarence 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine Tablette Skilarence 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale Tagesdosis beträgt 720 mg (3 mal täglich 2 Tabletten Skilarence 120 mg).
• -Woche Anzahl der Tabletten Gesamttagesdosis (mg)
• - Morgens Mittags Abends Dimethylfumarat
• +Chaque comprimé gastro-résistant contient 120 mg de diméthylfumarate. Les comprimés sont bleus, enrobés, ronds, biconvexes et ont un diamètre d'environ 11,6 mm.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Skilarence est utilisé exclusivement dans le traitement des manifestations cutanées du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes nécessitant un traitement médicamenteux systémique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Skilarence est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.
• +Mode d'administration
• +Skilarence est destiné à être pris par voie orale. Les comprimés de Skilarence doivent être avalés entiers avec du liquide, au cours d'un repas ou immédiatement après un repas.
• +L'enrobage des comprimés gastrorésistants vise à prévenir une irritation gastrique. C'est pourquoi les comprimés ne doivent être ni écrasés, ni partagés, ni dissous, ni mâchés.
• +Posologie habituelle
• +Afin d'améliorer la tolérance, il est recommandé de commencer le traitement par une dose initiale faible, puis d'augmenter celle-ci progressivement comme décrit ci-après. La première semaine, Skilarence 30 mg doit être pris une fois par jour (1 comprimé le soir). La deuxième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris deux fois par jour (1 comprimé le matin et 1 le soir). La troisième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris trois fois par jour (1 comprimé le matin, 1 le midi et 1 le soir). À partir de la quatrième semaine, le traitement est poursuivi par un seul comprimé de Skilarence 120 mg pris le soir. Cette dose est ensuite augmentée d'un comprimé de Skilarence 120 mg par semaine, à prendre à différents moments de la journée, pendant les 5 semaines suivantes, comme décrit dans le tableau ci-dessous. La dose quotidienne maximale autorisée est de 720 mg (2 comprimés de Skilarence 120 mg, 3 fois par jour).
• +Semaine Nombre de comprimés Dose quotidienne totale (mg)
• + Matin Midi Soir de diméthylfumarate
• -Wenn eine bestimmte Dosissteigerung nicht vertragen wird, kann die Dosis vorübergehend auf die zuletzt vertragene Dosis reduziert werden.
• -Wenn vor Erreichen der Höchstdosis ein Behandlungserfolg eintritt, ist keine weitere Dosissteigerung erforderlich. Nach Erreichen einer klinisch relevanten Verbesserung der Hautläsionen sollte eine allmähliche Reduzierung der täglichen Dosis von Skilarence auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.
• -Vor und während der Behandlung müssen Blutbild, Nierenfunktion und Urinstatus sowie Leberwerte regelmässig kontrolliert werden und die Dosis je nach Resultat angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nicht ausreichend untersucht, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
• -Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Leukopenie <3,0× 109/l (entspricht <3000/Mikroliter).
• -Lymphopenie <1,0× 109/l (entspricht <1000/Mikroliter) (bei Therapiebeginn).
• -Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
• -Bekannte schwere aktive Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) oder Verdacht auf PML.
• -Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Anticholinergika (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hämatologie
• -Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0× 109/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor der Behandlung
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Skilarence muss ein aktuelles grosses Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) vorliegen. Bei Vorliegen einer Leukopenie mit Werten unter 3,0× 109/l (entspricht 3000/Mikroliter) oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0× 109/l (entspricht 1000/Mikroliter) oder sonstigen pathologischen Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.
• -Während der Behandlung
• -Während der Behandlung ist in den ersten 4 Monaten alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild zu erstellen. In den folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:
• -Leukopenie: Bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situation sorgfältig überwacht werden; bei Werten unter 3,0× 109/l (entspricht 3000/Mikroliter) sollte die Behandlung mit Skilarence abgebrochen werden.
• -Lymphopenie: Wenn die Lymphozytenzahl unter 1,0× 109/l (entspricht 1000/Mikroliter) fällt, aber ≥0,7× 109/l (entspricht 700/Mikroliter) ist, sollte die Dosis in der Aufsättigungsphase nicht weiter gesteigert werden und die Blutwerte sollten monatlich kontrolliert werden, bis die Lymphozytenzahl bei zwei aufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mindestens 1,0× 109/l (entspricht 1000/Mikroliter) angestiegen sind. Ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 2 Monate erfolgen beziehungsweise die Dosis weiter gesteigert werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter 0,7× 109/l (entspricht 700/Mikroliter) fällt, muss die Blutuntersuchung wiederholt werden. Wenn sich dabei bestätigt, dass die Lymphozytenzahl unter 0,7× 109/l (entspricht 700/Mikroliter) liegt, muss die Behandlung wegen Risikos für opportunistische Infektionen (einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)) sofort abgebrochen werden.
• -Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Sonstige hämatologische Erkrankungen:
• -Die Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische Werte auftreten. Auf jeden Fall sollten die entsprechenden Blutwerte überwacht werden, bis sie wieder im Normbereich liegen.
• -Infektionen
• -Skilarence ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei Infektionen auswirken.
• -Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Skilarence nicht begonnen werden.
• -Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Skilarence ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
• -Opportunistische Infektionen/progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• -Unter Dimethylfumarat sind bei Patienten mit anhaltender mässiger bis schwerer Lymphopenie Fälle von PML aufgetreten. Vorhandene Daten mit weiteren PML-Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang.
• -PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
• -Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Skilarence behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Skilarence behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
• -Ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlung mit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML. Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-Symptome, überwacht werden.
• -Frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien
• -Es liegen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence bei Patienten vor, die zuvor mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden. Bei einer Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Skilarence sollten Halbwertszeit und Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden.
• -Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe «Interaktionen»).
• -Nicht vorhersehbare Magendarmpassage und Resorption
• -Skilarence ist eine magensaft-resistent beschichtete monolithische Tablette, welche bei unvollständiger Entleerung über längere Zeit im Magen liegen bleiben kann. Bei der vorgeschriebenen Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit besteht die Gefahr, dass Tabletten im Magen akkumulieren. In der Regel kann jeweils nachtsüber mit einer Entleerung aller tagsüber eingenommenen Tabletten, spätestens jeweils bei einer längeren Nüchtern-Phase nachtsüber, gerechnet werden.
• -Vorbestehende gastrointestinale Erkrankung
• -Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nierenfunktion und Urinstatus
• -Die Ausscheidung über die Nieren spielt eine untergeordnete Rolle bei der Clearance von Skilarence aus dem Plasma.
• -Bei Behandlungen mit Fumarsäureestern wurden Fälle von Nierentoxizität gemeldet.
• -Die Nierenfunktion (errechnete Kreatininclearance (z.B. nach Cockcroft) und Urinstatus) sollte vor Behandlungsbeginn, in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen überprüft werden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Fanconi-Syndrom
• -Eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Skilarence sind wichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
• -Leberfunktion
• -Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Flush-Symptomatik
• -Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Si l'une des augmentations posologiques n'est pas tolérée, la dose peut être temporairement réduite à la dernière dose tolérée.
• +Si le traitement s'avère efficace avant d'avoir atteint la dose maximale, aucune autre augmentation posologique n'est nécessaire. Lorsqu'une amélioration cliniquement significative des lésions cutanées est obtenue, il convient d'envisager une réduction progressive de la dose quotidienne de Skilarence jusqu'à la dose d'entretien individuelle nécessaire.
• +La formule sanguine, la fonction rénale, le bilan urinaire et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés régulièrement avant et pendant le traitement, et la posologie doit être ajustée en fonction du résultat (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes permettant de formuler une recommandation posologique.
• +Insuffisance rénale
• +Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique
• +Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Skilarence chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Affections gastro-intestinales sévères.
• +Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
• +Grossesse et allaitement.
• +Leucopénie <3,0× 109/l (soit <3000/microlitre).
• +Lymphopénie <1,0× 109/l (soit <1000/microlitre) (au début du traitement).
• +Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• +Infections actives sévères connues (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) avérée ou suspectée.
• +Traitement concomitant par des anticholinergiques systémiques (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hématologie
• +Skilarence peut diminuer le taux de leucocytes et de lymphocytes et ne doit pas être utilisé en cas de leucopénie <3,0× 109/l (soit <3000/microlitre) (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Avant le traitement
• +Avant d'instaurer le traitement par Skilarence, une formule sanguine complète actuelle (incluant une numération leucocytaire et plaquettaire) doit être disponible. Le traitement ne doit pas être instauré en cas de leucopénie avec un taux inférieur à 3,0× 109/l (soit 3000/microlitre), de lymphopénie avec un taux inférieur à 1,0× 109/l (soit 1000/microlitre) ou d'autres valeurs pathologiques.
• +Pendant le traitement
• +Pendant le traitement, il convient de contrôler la formule sanguine complète avec numération leucocytaire toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Des mesures doivent être prises dans les cas suivants:
• +Leucopénie: en cas de diminution significative du nombre total de leucocytes, une surveillance étroite doit être mise en place; le traitement par Skilarence doit être interrompu en cas de taux inférieur à 3,0× 109/l (soit 3000/microlitre).
• +Lymphopénie: si le taux de lymphocytes chute au-dessous de 1,0× 109/l (soit 1000/microlitre), mais est ≥0,7× 109/l (soit 700/microlitre), il convient de ne plus augmenter la dose durant la période de saturation et de contrôler la formule sanguine tous les mois jusqu'à ce que le taux de lymphocytes soit revenu à au moins 1,0× 109/l (soit 1000/microlitre) lors de deux analyses de sang consécutives. À partir de ce moment-là, les bilans sanguins pourront de nouveau être effectués tous les 2 mois et la dose pourra à nouveau être augmentée. Si le taux des lymphocytes chute au-dessous de 0,7× 109/l (soit 700/microlitre), l'analyse de sang doit être répétée. S'il s'avère que le taux de lymphocytes est toujours inférieur à 0,7× 109/l (soit 700/microlitre), le traitement doit être immédiatement arrêté en raison du risque d'infections opportunistes (y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)).
• +Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés après l'arrêt du traitement, jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes soit revenu à une valeur normale (voir «Effets indésirables»).
• +Autres affections hématologiques:
• +Le traitement doit être interrompu et la prudence est recommandée en cas de survenue d'autres valeurs pathologiques. Dans tous les cas, les taux sanguins correspondants doivent être surveillés jusqu'au retour à des valeurs normales.
• +Infections
• +Skilarence est un immunomodulateur et pourrait agir sur la réaction de défense du système immunitaire face à une infection.
• +Le traitement par Skilarence ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou symptômes d'une infection active sévère.
• +En raison du risque infectieux potentiel en présence d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'une infection au médecin traitant. En cas d'infection sévère survenant au cours du traitement par Skilarence, il convient d'envisager une interruption du traitement jusqu'à la guérison de l'infection.
• +Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de LEMP sont survenus sous diméthylfumarate chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante. Les données disponibles pour d'autres cas de LEMP au cours du traitement par des esters de fumarate étayent ce lien.
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau due au virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap sévère ou avoir une issue fatale. La LEMP peut induire des symptômes ressemblant à une poussée de SEP. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont divers, ils s'aggravent en quelques jours ou quelques semaines et comportent par exemple une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une sensation de lourdeur des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, ce qui peut entraîner une confusion et des modifications de la personnalité. La prise du diméthylfumarate doit être arrêtée dès le premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP et un bilan diagnostique correspondant doit être réalisé.
• +Les tests de détection des anticorps anti-JCV sériques ne sont pas validés pour déterminer le risque de LEMP chez les patients traités par Skilarence. Si un test de détection des anticorps anti-JCV est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'impact d'une lymphopénie sur la valeur prédictive de ce test n'a pas été évalué chez les patients traités par Skilarence. Il convient également de noter qu'un résultat négatif au test de détection des anticorps anti-JCV (accompagné d'un taux de lymphocytes normal) n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV.
• +La persistance d'une lymphopénie modérée ou sévère au cours du traitement par le diméthylfumarate est également considérée comme un facteur de risque de LEMP. Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infections opportunistes, notamment tout symptôme de LEMP.
• +Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs antérieurs et concomitants
• +Il n'existe que peu de données sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence chez les patients ayant reçu préalablement d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors du passage d'un tel traitement à Skilarence, la demi-vie et le mode d'action du traitement préalablement utilisé doivent être pris en compte afin d'éviter des effets additifs sur le système immunitaire.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence lors de l'utilisation concomitante avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (voir «Interactions»).
• +Transit gastro-intestinal et résorption imprévisibles:
• +Skilarence est un comprimé monolithique à enrobage gastro-résistant qui peut rester dans l'estomac pendant une période prolongée en cas de vidange gastrique incomplète. Lorsqu'ils sont pris avec un repas conformément à la prescription, les comprimés risquent de s'accumuler dans l'estomac. On peut en règle générale s'attendre à une vidange pendant la nuit de tous les comprimés pris pendant la journée, au plus tard lors d'une période de jeûne prolongée pendant la nuit.
• +Affection gastro-intestinale préexistante
• +Skilarence n'a pas été étudié chez les patients présentant une affection gastro-intestinale préexistante. Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection gastro-intestinale sévère (voir «Contre-indications»). La tolérance gastro-intestinale peut être améliorée en respectant le schéma d'augmentation posologique lors de l'instauration du traitement par Skilarence et en prenant Skilarence au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Fonction rénale et bilan urinaire
• +L'élimination rénale joue un rôle mineur dans la clairance plasmatique de Skilarence.
• +Des cas de toxicité rénale ont été rapportés lors de traitements par des esters de l'acide fumarique.
• +La fonction rénale (clairance de la créatinine calculée (p.ex. selon la formule de Cockcroft) et bilan urinaire) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines. En cas de modification cliniquement significative de la fonction rénale, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
• +Syndrome de Fanconi
• +Il est important d'établir un diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et d'arrêter le traitement par Skilarence pour prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car ce syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont: protéinurie, glycosurie (avec une glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement avec une hypophosphatémie concomitante). Une progression peut s'accompagner de symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse des muscles proximaux. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique, comportant des douleurs osseuses non localisées, une augmentation du taux sérique de phosphatases alcalines et des fractures de fatigue, peut apparaître. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans augmentation du taux de créatinine ni diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, il convient d'envisager un syndrome de Fanconi et de réaliser des examens appropriés.
• +Fonction hépatique
• +Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique (ASAT, ALAT, gamma-GT, PAL) avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines, car une élévation des taux d'enzymes hépatiques a été observée chez certains patients dans le cadre de l'étude de phase III. En cas de modification cliniquement significative des paramètres hépatiques, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
• +Bouffées vasomotrices
• +Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de bouffées congestives au cours des premières semaines du traitement par Skilarence (voir «Effets indésirables»).
• -Skilarence enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von systemischen Anticholinergika kann über Abnahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magendarmtraktes die Magendarmpassage zusätzlich behindern und ist deshalb kontraindiziert.
• -Eine Kombination von Skilarence mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z.B. Methotrexat, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Während der Behandlung mit Skilarence muss die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.
• -Eine gleichzeitige Therapie mit nephrotoxischen Substanzen (z.B. Aminoglycoside, Diuretika, NSARs oder Lithium) kann bei Patienten, die Skilarence einnehmen, das Potenzial für renale Nebenwirkungen (z.B. Proteinurie) erhöhen.
• -In Fällen schwerwiegender oder anhaltender Diarrhö während der Behandlung mit Skilarence kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Resorption im Gastrointestinaltrakt erfolgt. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann vermindert sein. Daher wird die Anwendung einer alternativen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung empfohlen, um ein mögliches Verhütungsversagen zu vermeiden (siehe Fachinformation des oralen Kontrazeptivums).
• -Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30% Alkoholgehalt) in Mengen über 50 ml sollte vermieden werden, weil dies die Auflösungsgeschwindigkeit von Skilarence erhöht und damit zu häufigeren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen führen kann.
• -Impfungen während der Behandlung mit Skilarence wurden nicht untersucht. Eine Immunsuppression gilt als Risikofaktor für die Anwendung von Lebendimpfstoffen. Auch die Wirksamkeit einer Impfung unter Behandlung mit Skilarence wurde nicht untersucht.
• -In vitro wurde in mutmasslich therapeutischen Wirkstoff-Konzentrationen keine Interaktion mit Cytochrom P450 und den häufigsten Membrantransportproteinen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit Skilarence Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarence während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten aus klinischen oder tierexperimentellen Studien über die Wirkung von Skilarence auf die Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit bzw. zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und Ermüdung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Ãœberwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• -Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie bei Patienten unter Skilarence-Therapie auftraten sowie unerwünschte Wirkungen, die von einem ähnlichen Arzneimittel (Fumaderm; in der Schweiz nicht zugelassen) bekannt sind, welches Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
• -Bei den Häufigkeitsangaben von unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Lymphopenie (10,0%), Leukopenie.
• -Häufig: Eosinophilie, Leukozytose.
• -Sehr selten: Akute lymphatische Leukämie*, irreversible Panzytopenie*.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verringerter Appetit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.
• -Gelegentlich: Schwindel*.
• -Nicht bekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie*.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Flush-Symptomatik (20,8%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (36,9%), abdominale Distension*, Bauchschmerzen (40,1%), Ãœbelkeit (10,8%).
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, abdominelle Missempfindung, Flatulenz.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Erythem, brennendes Gefühl auf der Haut, Pruritus.
• -Selten: Allergische Hautreaktion*.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Proteinurie*.
• -Nicht bekannt: Nierenversagen*, Fanconi-Syndrom*.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fatigue, Hitzegefühl, Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.
• -Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte*.
• -* Unerwünschte Wirkungen, berichtet bei Anwendung eines ähnlichen Arzneimittels, das Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Gastrointestinale Störungen
• -Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Flush-Symptomatik
• -Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.
• -Hämatologische Veränderungen
• -Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.
• -Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0× 109/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.
• -Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7× 109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7× 109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0× 109/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.
• -Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0× 109/l (entspricht 3000/Mikroliter).
• -Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.
• -Empfehlungen zur Ãœberwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC Code: L04AX07
• -Wirkmechanismus
• -Die entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkungen von Dimethylfumarat und seinem Metaboliten Monomethylfumarat sind nicht vollständig aufgeklärt. Es wird eine Immunomodulation mit Verschiebung der an der Entzündung beteiligten T-Helferzellen (Th) vom Th1- und Th17-Typ zu einem Th2-Typ angenommen.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert entweder Skilarence, ein aktives Vergleichspräparat (Fumaderm, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 über bis zu 16 Wochen gemäss des Dosierungsschemas wie im Kapitel «Dosierung/Anwendung» beschrieben. Andere Psoriasis-Behandlungen, auch topische, waren untersagt. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig − und die Dosis wurde langsam auf eine individuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde bei guter Verträglichkeit dann bis zum Behandlungsende (Woche 16) aufrechterhalten. Die Patienten wurden nach Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.
• -Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99%) und männlich (65%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren. Der Grossteil der Patienten (91%) war unter 65 Jahre alt. Der mittlere PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) war bei Baseline 16,35. 60% der Patienten wurden gemäss der Beurteilung des Gesamtschweregrades der Erkrankung durch den Arzt (Physician's Global Assessment, PGA) als mittelschwer eingestuft. Der Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI-Wert) lag bei Baseline im Mittel bei 11,5.
• -Co-Primäre Endpunkte waren PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» in Woche 16. Nach 16 Behandlungswochen war Skilarence – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen und dem PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» – überlegen gegenüber Placebo (p <0,0001) und – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen – nicht unterlegen gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p <0,0003 für Nichtunterlegenheit).
• -Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeit nach einer 16-wöchigen Behandlung in Studie 1102 (BRIDGE)
• -Beurteilung Skilarence N=267 Placebo N=131 Fumaderm N=273
• -Prüfung auf Ãœberlegenheit vs. Placebo
• -PASI 75, n (%) 100 (37.5) 20 (15.3) 110 (40.3)
• -p-Wert <0.0001a <0.0001a
• -Zweiseitiges 99,24%-KI 10.7, 33.7a 13.5, 36.6a
• -PGA-Wert «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», n (%) 88 (33.0) 17 (13.0) 102 (37.4)
• -p-Wert <0.0001a <0.0001a
• -Zweiseitiges 99,24%-KI 9.0, 31.0 a 13.3, 35.5 a
• +Skilarence contient du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.
• +L'administration concomitante d'anticholinergiques systémiques peut ralentir encore plus le transit gastro-intestinal en diminuant le tonus de la musculature lisse du tube digestif, et est donc contre-indiquée.
• +L'association de Skilarence avec d'autres traitements systémiques du psoriasis (p.ex. méthotrexate, rétinoïdes, psoralènes, ciclosporine, immunosuppresseurs ou cytostatiques) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation simultanée d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Skilarence.
• +Un traitement concomitant par des substances néphrotoxiques (p.ex. aminosides, diurétiques, AINS ou lithium) peut accroître le potentiel d'effets indésirables rénaux (p.ex. protéinurie) chez les patients prenant Skilarence.
• +En cas de diarrhée sévère ou persistante survenant pendant le traitement par Skilarence, l'absorption d'autres médicaments peut être diminuée. La prudence est recommandée lors de la prescription de médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite. L'utilisation supplémentaire d'une méthode contraceptive de barrière est donc recommandée pour éviter un éventuel échec de la contraception (voir l'information professionnelle du contraceptif oral en question).
• +La consommation de plus de 50 ml de boissons fortement alcoolisées (ayant une teneur en alcool supérieure à 30% vol.) doit être évitée car cela accélère la dissolution de Skilarence et que cela peut donc augmenter la fréquence de survenue des effets indésirables gastro-intestinaux.
• +Les vaccinations pendant le traitement par Skilarence n'ont pas été étudiées. L'immunosuppression est considérée comme un facteur de risque lors de l'utilisation de vaccins vivants. L'efficacité des vaccinations au cours du traitement par Skilarence n'a pas non plus été étudiée.
• +Aucune interaction avec le cytochrome P450 et les principales protéines de transport membranaire les plus fréquentes n'a été observée in vitro à des concentrations de principe actif probablement thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +L'utilisation de Skilarence est déconseillée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception appropriée. Chez les patientes présentant une diarrhée pendant le traitement par Skilarence, l'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite et des méthodes contraceptives de barrière supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires (voir «Interactions»).
• +Grossesse
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Skilarence est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ignore si le diméthylfumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi Skilarence est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données issues d'études cliniques ou d'expérimentations animales portant sur les effets de Skilarence sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des vertiges et une fatigue peuvent survenir après l'administration de Skilarence (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans l'étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE, 1102), 279 patients atteints de psoriasis ont été traités par Skilarence pendant jusqu'à 16 semaines et ont été suivis pendant 12 mois au maximum. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement par Skilarence étaient des événements gastro-intestinaux (62,7%), des bouffées vasomotrices (20,8%) et une lymphopénie (10,0%). La plupart des effets indésirables ont été considérés comme légers et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement étudié. Les seuls effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement chez >5% des patients étaient des événements gastro-intestinaux. Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La liste ci-dessous comprend les effets indésirables survenus chez les patients traités par Skilarence lors de l'étude clinique ainsi que les effets indésirables connus observés avec un médicament apparenté (Fumaderm, non autorisé en Suisse) contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.
• +Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: lymphopénie (10,0%), leucopénie.
• +Fréquents: éosinophilie, leucocytose.
• +Très rares: leucémie lymphoblastique aiguë*, pancytopénie irréversible*.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: diminution de l'appétit.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, paresthésie.
• +Occasionnels: vertiges*.
• +Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées vasomotrices (20,8%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (36,9%), distension abdominale*, douleurs abdominales (40,1%), nausées (10,8%).
• +Fréquents: vomissements, dyspepsie, constipation, gêne abdominale, flatulences.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: érythème, sensation de brûlure de la peau, prurit.
• +Rares: réaction cutanée allergique*.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: protéinurie*.
• +Fréquence inconnue: défaillance rénale*, syndrome de Fanconi*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, sensation de chaleur, asthénie.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.
• +Occasionnels: augmentation des taux de créatinine sérique*.
• +* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation d'un médicament apparenté contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les affections gastro-intestinales observées avec les médicaments contenant du diméthylfumarate sont plus susceptibles de se produire au cours des 2 à 3 premiers mois suivant le début du traitement. Aucun lien apparent avec la posologie et aucun facteur de risque d'apparition de ces effets indésirables n'ont pu être identifiés. La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquent (36,9%) chez les patients prenant Skilarence. Celle-ci a entraîné l'arrêt du médicament chez environ 10% des patients. Plus de 90% de ces cas de diarrhée étaient légers à modérés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bouffées vasomotrices
• +Les observations issues de l'étude clinique de phase III et les données issues de la littérature montrent que les bouffées congestives sont plus susceptibles de survenir au cours des premières semaines de traitement et ont tendance à diminuer avec le temps. Dans l'étude clinique, au total 20,8% des patients traités par Skilarence ont présenté des bouffées congestives qui étaient légères dans la majorité des cas (voir «Mises en garde et précautions»). Les données publiées, issues de l'expérience clinique avec les médicaments contenant du diméthylfumarate, montrent que les épisodes individuels de bouffées congestives surviennent généralement peu de temps après la prise des comprimés et disparaissent en l'espace de quelques heures.
• +Modifications hématologiques
• +Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les modifications des paramètres hématologiques sont plus susceptibles de se produire au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par le diméthylfumarate.
• +Dans le cadre de l'étude clinique en particulier, une légère diminution du taux moyen de lymphocytes a été observée entre la semaine 3 et la semaine 5 et a atteint son maximum à la semaine 12, lorsqu'environ un tiers des patients présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0× 109/l (soit 1000/microlitre).
• +Les taux moyens et médians de lymphocytes étaient dans les limites de la normale durant l'étude clinique. À la semaine 16 (fin du traitement), aucune autre baisse du taux de lymphocytes n'a été enregistrée en moyenne. 13 patients sur 175 (7,4%) présentaient un taux de lymphocytes inférieur à 0,7× 109/l (soit 700/microlitre). Lors du suivi, des prélèvements sanguins destinés à mesurer des paramètres biologiques importants pour la sécurité n'ont été réalisés qu'en cas d'anomalies constatées lors de la visite précédente. Au cours de la période de suivi sans traitement, des taux de lymphocytes inférieurs à 0,7× 109/l (soit 700/microlitre) ont été observés chez 1 patient sur 29 (3,5%) 6 mois après l'arrêt du traitement et chez 0 patient sur 28 (0%) 12 mois après l'arrêt du traitement. Douze mois après l'arrêt du traitement, 3 patients sur 28 (10,7%) présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0× 109/l (soit 1000/microlitre), c.-à-d. 3 patients sur 279 (1,1%) qui avaient commencé un traitement par Skilarence.
• +Une baisse du taux total de leucocytes a été observée en moyenne à la semaine 12 du traitement. Le taux a lentement augmenté de nouveau à la semaine 16 (fin du traitement). Douze mois après l'arrêt du traitement, tous les patients présentaient des taux supérieurs à 3,0× 109/l (soit 3000/microlitre).
• +Une augmentation transitoire des taux moyens d'éosinophiles a été observée dès la semaine 3; ces taux ont atteint leur maximum aux semaines 5 et 8 et sont revenus au niveau des valeurs initiales à la semaine 16.
• +Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables hématologiques figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Surdosage
• +Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n'est connu.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AX07
• +Mécanisme d'action
• +Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs du diméthylfumarate et de son métabolite, le fumarate de monométhyle, ne sont pas entièrement élucidés. On suppose qu'ils sont dus à une immunomodulation, entraînant une transformation des lymphocytes T auxiliaires (Th) impliqués dans l'inflammation de types Th1 et Th17 en type Th2.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +La sécurité et l'efficacité de Skilarence ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE 1102), menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. 704 patients ont été randomisés pour recevoir Skilarence, un comparateur actif (Fumaderm, une association non autorisée en Suisse avec le même dosage de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle) ou un placebo selon une proportion de 2:2:1 pendant 16 semaines au maximum selon le schéma posologique décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Aucun autre traitement du psoriasis, même topique, n'était autorisé. Si le traitement s'avérait efficace avant d'avoir atteint la dose maximale de 720 mg/jour de diméthylfumarate, aucune autre augmentation de la dose n'était nécessaire et la dose était diminuée lentement jusqu'à la dose d'entretien individuelle. En cas d'intolérance individuelle survenant lors de l'augmentation de la dose aux semaines 4 à 16, la posologie était réduite chez les patients concernés à la dernière dose tolérée depuis le début de la semaine 4. Cette posologie était ensuite maintenue jusqu'à la fin du traitement (semaine 16) en cas de bonne tolérance. Les patients ont été suivis pendant 12 mois après la fin du traitement.
• +Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La plupart des 699 patients étaient caucasiens (99%) et de sexe masculin (65%) et leur âge moyen était de 44 ans. La majorité des patients (91%) étaient âgés de moins de 65 ans. Le score PASI moyen (Psoriasis Area and Severity Index) était de 16,35 à l'inclusion. 60% des patients présentaient un psoriasis considéré comme modéré selon le score d'évaluation de la sévérité globale de la maladie par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). L'indice dermatologique de la qualité de vie (Dermatology Life Quality Index, score DLQI) était en moyenne de 11,5 à l'inclusion.
• +Les critères co-primaires d'évaluation étaient le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi» à la semaine 16. Après 16 semaines de traitement, Skilarence s'est avéré supérieur au placebo (p <0,0001) selon la réponse PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et non inférieur au comparatif actif (p <0,0003 pour la non-infériorité) selon la réponse PASI 75.
• +Résumé de l'efficacité clinique après un traitement de 16 semaines dans l'étude 1102 (BRIDGE)
• +Évaluation Skilarence N = 267 Placebo N = 131 Fumaderm N = 273
• +Test de supériorité par rapport au placebo
• +PASI 75, n (%) 100 (37,5) 20 (15,3) 110 (40,3)
• +Valeur de p <0,0001a <0,0001a
• +IC bilatéral à 99,24% 10,7, 33,7a 13,5, 36,6a
• +Score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», n (%) 88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37,4)
• +Valeur de p <0,0001a <0,0001a
• +IC bilatéral à 99,24% 9,0, 31,0 a 13,3, 35,5 a
• -Beurteilung Skilarence N=267 Fumaderm N=273
• -Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm
• -PASI 75, n (%) 100 (37.5) 110 (40.3)
• -p-Wert 0.0003b
• -Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert) -11.6b
• -PGA-Wert «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», n (%) 88 (33.0) 102 (37.4)
• -p-Wert 0.0007b
• -Einseitiges 97,5% - KI bei Wiederholungsbestimmung (unterer Grenzwert) -13.0b
• +Évaluation Skilarence N = 267 Fumaderm N = 273
• +Non-infériorité de Skilarence par rapport à Fumaderm
• +PASI 75, n (%) 100 (37,5) 110 (40,3)
• +Valeur de p 0,0003b
• +IC unilatéral à 97,5% répété (limite inférieure) -11,6b
• +Score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», n (%) 88 (33,0) 102 (37,4)
• +Valeur de p 0,0007b
• +IC unilatéral à 97,5% répété (limite inférieure) -13,0b
• -Fumaderm = Aktiver Komparator, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsarzneimittel mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze;
• -KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten (Full Analysis Set); N = Anzahl der Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt; a Ãœberlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2% bzgl. PASI 75 und von 20,0% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», Ãœberlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer Differenz von 25,0% bzgl. PASI 75 und von 24,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild»; b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8% bzgl. PASI 75 und von -4,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild».
• -Nach 16 Behandlungswochen zeigte sich für Skilarence – basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» ein Unterschied gegenüber Placebo (p <0,0001) und ein numerisch minimal schlechterer Wert als das aktive Vergleichspräparat (anhand einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 15% statistisch nicht unterlegen).
• -2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob ein Rebound (definiert als Verschlechterung des PASI-Anfangswerts um ≥125%) eingetreten ist. Ein Wiederanstieg wurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1% und aktives Vergleichsprodukt 2,2% im Vergleich zu 9,3% in der Placebogruppe).
• -Es liegen keine Daten zur Langzeitwirksamkeit von Skilarence vor. Es kann erwartet werden, dass die Langzeitwirksamkeit von Skilarence mit Dimethylfumarat-haltigen Produkten vergleichbar ist.
• -Pharmakokinetik
• -Resorption
• -Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die tmax von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.
• -Verteilung
• -Die Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat liegt bei etwa 50%. Dimethylfumarat zeigt keine Bindungsaffinität an Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein.
• -Biotransformation
• -Die Biotransformation von Dimethylfumarat erfolgt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Für Monomethylfumarat wurde in-vitro in der therapeutischen Dosis keine Hemmung oder Induktion der Cytochrom-P450-Isoenzyme gefunden.
• -In-vitro-Studien zeigten eine Metabolisierung über Esterasen und über den Tricarbonsäurezyklus (Citratzyklus), wobei Kohlendioxid und Wasser entstehen.
• -Elimination
• -Das durch die Metabolisierung von Monomethylfumarat entstandene CO2 wird über die Atemluft ausgeschieden. Dieses stellt den primären Eliminationsweg dar. Nur geringe Mengen an Monomethylfumarat werden über Urin oder Stuhl in verstoffwechselter oder unveränderter Form ausgeschieden.
• -Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -AUC und Cmax nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Daten aus der nicht-klinischen Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für Menschen hin.
• -Toxikologie
• -In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mässige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte Inzidenz und schwere tubuläre Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration, die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, die höchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden weder Studien zur Fertilität noch zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung mit Skilarence durchgeführt.
• -Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen «überzähliger Leberlappen» und «abnorme Stellung des Darmbeins» bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL für die maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des Cmax-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.
• -Es hat sich gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten über die Plazentamembran in das fetale Blut gelangt.
• -Kanzerogenität
• -Mit Skilarence wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Auf der Grundlage vorliegender Daten, die darauf hinweisen, dass Fumarsäureester möglicherweise die mit der Entstehung von Nierentumoren zusammenhängenden Zellpfade aktivieren, kann eine potenzielle tumorerzeugende Aktivität exogen verabreichten Dimethylfumarats auf die Nieren nicht ausgeschlossen werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Fumaderm = comparateur actif, une association non autorisée en Suisse contenant la même dose de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle;
• +IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des données disponibles (Full Analysis Set); N = nombre de patients au sein de la population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = évaluation globale par le médecin; a Supériorité de Skilarence par rapport au placebo avec une différence de 22,2% pour le score PASI 75 et de 20,0% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», supériorité de Fumaderm par rapport au placebo avec une différence de 25,0% pour le score PASI 75 et de 24,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi»; b Non-infériorité de Skilarence par rapport à Fumaderm avec une différence de -2,8% pour le score PASI 75 et de -4,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi».
• +Après 16 semaines de traitement, une différence est apparue entre Skilarence et le placebo (p <0,0001) selon le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et une valeur numérique très légèrement plus faible à celle observée avec le comparatif actif a été constatée (statistiquement non inférieure selon la limite de non-infériorité prédéfinie de 15%).
• +La survenue d'un effet rebond (défini comme une détérioration du score PASI initial supérieure ou égale à 125%) a été évaluée 2 mois après l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation n'a été documentée que chez peu de patients (1,1% dans le groupe sous Skilarence et 2,2% dans le groupe sous comparateur actif contre 9,3% dans le groupe sous placebo).
• +Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité à long terme de Skilarence. On peut s'attendre à ce que l'efficacité à long terme de Skilarence soit comparable à celle des produits contenant du diméthylfumarate.
• +Pharmacocinétique
• +Absorption
• +Après administration orale, le diméthylfumarate subit une hydrolyse, la plupart du temps déjà présystémique, par des estérases et est transformé en son métabolite également actif, le fumarate de monométhyle. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques en rapport avec le diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de fumarate de monométhyle. Après la prise d'un seul comprimé de Skilarence 120 mg par des sujets sains, le fumarate de monométhyle a atteint des pics de concentration plasmatique d'environ 1325 ng/ml à jeun et de 1311 ng/ml après la prise d'aliments. La prise de Skilarence avec des aliments a retardé le tmax du fumarate de monométhyle, qui est passé de 3,5 à 9,0 heures.
• +Distribution
• +La liaison aux protéines plasmatiques du fumarate de monométhyle est d'environ 50%. Le diméthylfumarate ne présente aucune affinité de liaison à l'albumine sérique et à l'α1-glycoprotéine acide.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du diméthylfumarate n'implique pas les isoenzymes du cytochrome P450. Aucune inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 n'a été observée in vitro avec le fumarate de monométhyle à la dose thérapeutique.
• +Les études in vitro ont montré un métabolisme par des estérases et par le cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs), formant du dioxyde de carbone et de l'eau.
• +Élimination
• +Le CO2 produit par le métabolisme du fumarate de monométhyle est éliminé par l'air expiré. Cela représente la principale voie d'élimination. Seules de petites quantités de fumarate de monométhyle sont excrétées par voie urinaire ou fécale sous forme de métabolites ou sous forme inchangée.
• +La demi-vie d'élimination terminale apparente du fumarate de monométhyle est d'environ 2 heures.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +Après administration d'une dose unique de 4 comprimés de diméthylfumarate à 30 mg chacun (dose totale de 120 mg) et de 2 comprimés de diméthylfumarate à 120 mg chacun (dose totale de 240 mg), l'AUC et la Cmax présentent une grande variabilité interindividuelle; les résultats sont compatibles avec une proportionnalité à la dose.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Les données de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain.
• +Toxicologie
• +Lors d'études précliniques, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité. Les effets rénaux observés chez le chien ont compris une hypertrophie tubulaire minime à modérée, une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la vacuolisation tubulaire et une dégénérescence tubulaire minime à légère qui ont été considérées comme étant pertinentes sur le plan toxicologique. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose maximale sans survenue d'effets indésirables) après 3 mois de traitement était de 30 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 2,9 fois (d'après l'AUC) et à 9,5 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
• +Toxicité de reproduction
• +Aucune étude portant sur la fertilité ou sur le développement prénatal ou postnatal n'a été menée avec Skilarence.
• +Durant l'étude portant sur le développement embryo-fÅ“tal réalisée chez le rat, l'administration maternelle de diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le poids des fÅ“tus et n'a pas entraîné de malformations. Cependant, un nombre accru de fÅ“tus présentant des variations désignées comme «lobes hépatiques surnuméraires» et «alignement iliaque anormal» a été observé aux doses toxiques pour la mère. La NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fÅ“tale était de 40 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 0,2 fois (d'après l'AUC) et à 2,0 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
• +Chez le rat, il est apparu que le diméthylfumarate pénètre dans le sang fÅ“tal en traversant la membrane placentaire.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Skilarence. Selon les données disponibles indiquant que les esters de l'acide fumarique pourraient activer les voies de signalisation cellulaires liées au développement de tumeurs rénales, une activité tumorigène potentielle du diméthylfumarate administré par voie exogène sur les reins ne peut être exclue.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Packung zu 42 magensaftresistenten Tabletten. (B)
• +Emballage de 42 comprimés gastrorésistants. (B)
• -Packungen zu 90 und 180 magensaftresistenten Tabletten. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Emballages de 90 et de 180 comprimés gastrorésistants. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2018.
• -ALM_FI_DE_20190128
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2018.
• +ALM_FI_FR_20190128