• -Principe actif: midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Ampoules de 1 ml à 5 mg de midazolam, de 3 ml à 15 mg de midazolam, de 5 ml à 5 mg de midazolam et de 10 ml à 50 mg de midazolam contenant une solution injectable limpide et stérile pour administration i.v., i.m. et rectale (exempte de solvants organiques, prête à l’emploi).
• -Sédation en unité de soins intensifs i.v. Dose initiale: 0,03-0,3 mg/kg PC avec augmentation progressive par paliers de 1-2,5 mg Dose d’entretien: 0,03-0,2 mg/kg PC/h
• +Sédation en unité de soins intensifs i.v. Dose initiale: 0,03-0,3 mg/kg PC avec augmentation progressive par paliers de 1-2,5 mg Dose d’entretien: 0,03-0,2 mg/kg PC/h
• -Enfants âgés de moins de 6 mois
• -Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Midazolam Accord n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.
• -Enfants âgés de 6 mois à 5 ans
• -Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Enfants âgés de 6 à 12 ans
• -Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Adolescents âgés de 13 à 16 ans
• -Posologie identique à celle des adultes.
• +·Enfants âgés de moins de 6 mois: Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Midazolam Accord n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.
• +·Enfants âgés de 6 mois à 5 ans: Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Enfants âgés de 6 à 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.
• -Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• -Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3-0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.
• +·Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3-0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.
• -Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15-0,2 mg/kg est recommandée.
• -Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05-0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20-30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15-0,2 mg/kg est recommandée.
• +·Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05-0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20-30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• -Prématurés avec un âge gestationnel <32 semaines: dose initiale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)
• -Enfants entre un âge gestationnel >32 semaines et 6 mois: dose initiale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)
• +·Prématurés avec un âge gestationnel <32 semaines: dose initiale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)
• +·Enfants entre un âge gestationnel >32 semaines et 6 mois: dose initiale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)
• -Chez les patients insuffisants rénaux, la pharmacocinétique du midazolam libre est semblable à celle observée chez les volontaires sains.
• -Une accumulation de l’αhydroxymidazolam a toutefois été observée chez les patients souffrant d’affections rénales chroniques. L’action clinique du midazolam peut par conséquent être renforcée et entraîner une sédation prolongée.
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères, midazolam peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s’accompagnant éventuellement d’une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Midazolam doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité. La probabilité d’effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• - Durée jusqu’au réveil (min)
• - Nombre de patients Moyenne ± déviation standard Fourchette
• + Durée jusqu’au réveil (min)
• + Nombre de patients Moyenne ± déviation standard Fourchette
• -En cas d’insuffisance hépatique, l’élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L’action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l’action souhaitée peut être plus faible et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. (Voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d’insuffisance hépatique, l’élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L’action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l’action souhaitée doit éventuellement être réduite et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. (Voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire d’une psychose.
• +
• -·troubles respiratoires;
• -·troubles de la fonction rénale;
• -·troubles de la fonction hépatique;
• -·troubles de la fonction cardiaque.
• +troubles respiratoires;
• +troubles de la fonction rénale;
• +troubles de la fonction hépatique (les benzodiazépines peuvent déclencher ou aggraver une encéphalopathie hépatique);
• +troubles de la fonction cardiaque.
• -Une certaine perte d’efficacité à été observée lors de l’utilisation de Midazolam Accord à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• +Une certaine perte d’efficacité a été observée lors de l’utilisation de Midazolam Accord à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• -Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥2-3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions.
• +Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥2-3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d’engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.
• -Le midazolam provoque une amnésie antérograde. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.
• +Une amnésie antérograde peut déjà survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.
• -Des réactions paradoxales telles qu’agitation, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, accès de colère, agressivité, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées.
• +Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, idées délirantes, colère,agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées. Si cela est le cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Apnée du sommeil
• +La solution injectable de midazolam ne doit être utilisée qu’avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.
• -Il faut éviter l’utilisation simultanée de Midazolam Accord et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d’accentuation de l’action clinique de Midazolam Accord, d’une sédation éventuellement sévère et d’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• +Il faut éviter l’utilisation simultanée de Midazolam Accord et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d’accentuation de l’action clinique de Midazolam Accord, d’une sédation éventuellement sévère pouvant entraîner un coma ou le décès et d’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• -Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Un déplacement aigu de son site de liaison aux protéines plasmatiques (albumine) peut cependant, du moins théoriquement, provoquer des interactions médicamenteuses avec des médicaments atteignant des concentrations sériques élevées, comme cela a par exemple été suspecté pour l’acide valproïque (voir ci-dessous). Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
• -Il est recommandé de surveiller étroitement l’action clinique et les fonctions vitales pendant l’utilisation du midazolam et de tenir compte du fait que l’action clinique du midazolam peut être plus prononcée et durer plus longtemps lors de l’administration simultanée d’un inhibiteur du CYP3A. Selon l’importance de l’inhibition du CYP3A, il est parfois possible de réduire fortement la dose du midazolam. Inversement, lors de l’administration d’un inducteur du CYP3A, il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose du midazolam pour obtenir l’action souhaitée.
• -En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (appelée «mechanism-based inhibition»), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration de l’inhibiteur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire quelques semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une «mechanism-based inhibition» du CYP3A comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments anti-VIH (p.ex. inhibiteur de la protéase du VIH), antihypertenseurs (p.ex. vérapamil, diltiazem), hormones sexuelles stéroïdiennes et les modulateurs de leurs récepteurs (p.ex. gestodène, raloxifène) ainsi que différents composants végétaux (p.ex. la bergamottine contenue dans le pamplemousse). Contrairement aux autres substances provoquant une «mechanism-based inhibition» (voir l’énumération ci-dessous), l’utilisation d’éthinylestradiol/norgestrel destinée à la contraception orale et de jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification notable de la concentration plasmatique de midazolam après administration i.v.
• +Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
• +En cas de prise simultanée d’inhibiteurs du CYP3A, l’action clinique du midazolam peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas d’association avec un inducteur du CYP3A, l’action du midazolam peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
• +En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration du modulateur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une inhibition du CYP3A liée au mécanisme comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments antirétroviraux (p. ex. inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir (y compris inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir et délavirdine), inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la tyrosine kinase (p .ex. imatinib, lapatinib, idélalisib) ou, raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, ainsi que différents composants végétaux (p. ex. bergamottine). Contrairement aux autres substances provoquant une inhibition liée au mécanisme, l’utilisation d’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène, utilisés pour la contraception orale, et au jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.
• -Le mode d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
• -a. La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A a une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
• -b. Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
• -c. En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
• -La liste suivante fournit des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information sur le midazolam administré par voie intraveineuse simultanément à un autre médicament, la liste incorpore des données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.
• +La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
• +a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
• +b.Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
• +c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
• +Les tableaux suivants fournissent des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information équivalente sur le midazolam administré par voie intraveineuse, les données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale sont indiquées dans les différents tableaux. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.
• -Antimycotiques azolés
• -·Le kétoconazole a multiplié par cinq la concentration plasmatique du midazolam administré par voie intraveineuse tandis que la demi-vie terminale a environ triplé.
• -·Le midazolam parentéral ne devrait être administré simultanément au kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3, qu’en unité de soins intensifs (SI) ou dans un environnement similaire, afin d’assurer une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation de longue durée. Il faut en particulier envisager une posologie progressive et un ajustement de la dose lorsque l’on administre plus d’une dose intraveineuse de midazolam.
• -·Le fluconazole et l’itraconazole ont tous les deux multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par un facteur deux à trois et ont allongé la demi-vie terminale de 2,4 fois (itraconazole) et 1,5 fois (fluconazole).
• -·Le posaconazole a multiplié environ par deux la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v.
• -Antibiotiques du groupe des macrolides
• -·L’érythromycine a multiplié par environ 1,6 à 2 la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. et a allongé simultanément la demi-vie terminale du midazolam de 1,5-1,8 fois.
• -·La clarithromycine a multiplié par 2,5 la concentration plasmatique du midazolam tandis que la demi-vie terminale s’est allongée de 1,5-2 fois.
• -Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale:
• -Roxithromycine: La roxithromycine influence la pharmacocinétique du midazolam moins fortement que l’érythromycine et la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. L’allongement relativement faible d’environ 30% de la demi-vie terminale du midazolam indique que la roxithromycine n’a éventuellement que peu d’influence sur le midazolam administré par voie i.v.
• +Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A
• +Principe actif Action sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A: multiplication par 5 à 10 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: n’administrer qu’en unité de soins intensifs, afin d’assurer une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée, notamment si plus d’une dose intraveineuse de midazolam est administrée.
• +Antifongiques azolés
• +Kétoconazole (voie orale, 3 doses toutes les 12 heures) -Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (y comp. IP potentialisés par le ritonavir)
• +Lopinavir/ritonavir (LPV/R) (voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours) -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A: multiplication par 2 à 5 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de la dose du midazolam doit être envisagée.
• +Antifongiques azolés
• +Fluconazole voie orale, 400 mg une fois par jour, le premier jour, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2 ↑ 1,5a
• +Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) Rapport AUC1’OH/AUCmid↓ 0,58a
• +Itraconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2 ↑ 2,4a
• +Voriconazole (voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour) -Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam - ↑ 3,61b (3,20-4,08)c Cl ↓ 0.28 (0.25 – 0.31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• +1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c
• -Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH: en cas d’administration simultanée avec du lopinavir renforcé avec du ritonavir, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a été multipliée par 5,4 et la demi-vie terminale s’est allongée dans les mêmes proportions.
• -En cas d’administration simultanée de midazolam avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, le traitement doit se faire conformément à la description faite dans le paragraphe ci-dessus consacré au kétoconazole sous «Antimycosiques azolés».
• -Aucune étude portant sur les interactions in-vivo du midazolam administré par voie intraveineuse et d’autres inhibiteurs de la protéase n’est disponible. Toutefois, le saquinavir est de manière générale un inhibiteur du CYP3A4 plus faible que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH et il est démontré que les inhibiteurs de la protéase du VIH augmentent l’exposition au midazolam administré par voie orale et à d’autres substrats du CYP3A.
• -Inhibiteurs des récepteurs de l’histamine (anti H2)
• -La cimétidine augmente la concentration plasmatique du midazolam à l’état d’équilibre de 26%.
• -Antagonistes du calcium
• -Diltiazem: Une dose unique de diltiazem augmente la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. d’environ 25% et la demi-vie terminale d’environ 43%.
• -Information supplémentaire concernant le midazolam administré par voie orale:
• -Le vérapamil et le diltiazem multiplient la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par respectivement 3 et 4. La demi-vie terminale du midazolam augmente respectivement de 41% et de 49%.
• -Médicaments divers/médicaments phytothérapeutiques
• -L’atorvastatine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par environ 1,4 par rapport au groupe témoin.
• -Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale :
• +Saquinavir (voie orale, 1200 mg trois fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - ↑ 2,49a t1/2↑ 2,32a CL ↓ 0,44a
• +1’-OH-midazolam ↓0,57a - Rapport AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42a
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Clarithromycine (voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains (n = 16) ↑ midazolam - ↑2,75a t1/2 ↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A: multiplication par 1,25 à < 2 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: surveiller les patients et réduire la dose de midazolam si nécessaire.
• +Anesthésiques
• +Propofol (bolus i.v., 2 mg/kg, puis 9 mg/kg/h) (n = 12 propofol, n = 12 placebo) ↑ midazolam - ↑ 1,58a t1/2 ↑ 1,61a CL↓0,63a
• +1’-OH-midazolam - « 0,94a -
• +Antifongiques azolés
• +Posaconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) -Sujets sains (n = 13) ↑ midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +Diltiazem (voie i.v., 0,1 mg/kg/h depuis avant l’anesthésie jusqu’au lendemain matin) -Patients subissant un pontage coronarien (n = 15 diltiazem, n = 15 placebo) ↑ midazolam (en présence d’alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC de la fin de l’anesthésie jusqu’au premier matin postopératoire) t1/2↑ 1,43a
• +Antihistaminiques des récepteurs H2
• +Cimétidine (voie orale, dose unique, 800 mg) -Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - ↑ 1,26a
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
• +Atorvastatine (voie orale, 10-40 mg une fois par jour pendant ³ 4 mois précédents) -Patients, 7 sur 14 traités par l’atorvastatine ↑ midazolam - ↑ 1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Érythromycine Voie orale, 500 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam t1/2 ↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• +Analgésiques opioïdes
• +Fentanyl (voie i.v., 200 µg, dose unique) -Patients (n = 15 principe actif, n = 15 placebo) ↑ midazolam - ↑1,54a t1/2 ↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• +
• +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +c IC à 90%
• +d IC à 95%
• +Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +·Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.
• +·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.
• +·Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A
• +·Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.
• +·Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.
• +·Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A
• -·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,6 et sa demi-vie terminale par 1,6.
• -·L’aprépitant a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration de midazolam administré par voie orale, qui a été 3,3 fois plus élevée après une dose de 80 mg par jour; une demi-vie terminale environ deux fois plus élevée y était associée.
• -·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• -·Le bicalutamide n’a eu qu’une faible influence sur le midazolam administré par voie orale (augmentation de la concentration plasmatique de 27%).
• -·Le rhizome de curcuma a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam d’environ 40%, ce qui indique qu’il exerce un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• +·Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.
• +·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• -La rifampicine a diminué la concentration du midazolam administré par voie i.v. d’environ 60% après l’administration de 600 mg/jour pendant 7 jours. La demi-vie terminale a diminué de 50–60%.
• -Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale
• -·Carbamazépine/phénytoïne: Des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90%; parallèlement, sa demi-vie terminale s’est raccourcie d’environ 60%.
• -·Efavirenz: La multiplication par cinq du rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam confirme l’effet inducteur sur le CYP3A.
• -Produits phytothérapeutiques et alimentation
• -·L’extrait des racines d’Echinacea purpurea a diminué la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. de 20% et sa demi-vie d’environ 42%.
• -·Le millepertuis a diminué la concentration plasmatique du midazolam de 20–40%; un raccourcissement de sa demi-vie terminale de 15–17% y a été associé.
• +Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A
• +Principe actif Action sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
• +Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80% Recommandation posologique: chez les patients déjà traités par des inducteurs puissants du CYP3A4, le midazolam doit être administré avec prudence et la posologie du midazolam doit être ajustée en conséquence pour obtenir l’action souhaitée.
• +Antibiotiques
• +Rifampicine (voie orale, 600 mg une fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains, 14 jeunes hommes, 14 jeunes femmes, 10 hommes âgés, 14 femmes âgées ↓ midazolam - ↓0,45a t1/2 ↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• +Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥ 20% à < 50% Recommandation: l’efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam, pour obtenir l’action souhaitée.
• +Antithrombotiques
• +Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) «midazolam - «0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL « 1,09b
• +1’-OH-midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• +4-OH-midazolam «0,98b ¯0,710b Rapport AUC4’OH/AUCmid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
• +Phytomédicaments
• +Extrait de racine d’Echinacea purpurea (voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours) -Sujets sains (n = 12) ↓ midazolam - ↓0,75c(0,63-0,88)d t1/2 ↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• +1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid «0,88c (0,79-0,97)d
• +Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ↓midazolam 1’-OH-midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid «93.4a
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ↓midazolam 1’-OH-midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• +
• +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +b Moyenne géométrique
• +c Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +d IC à 90%
• +Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
• +Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80%
• +·Carbamazépine / phénytoïne: des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90% et une diminution de la demi-vie terminale d’environ 60%.
• +·La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d’enzalutamide, a entraîné une diminution importante et prolongée de la concentration de midazolam chez les patients cancéreux. L’AUC du midazolam administré par voie orale a été réduite à 5% et 14% de la valeur normale.
• +Inducteurs faibles du CYP3A: l’AUC du midazolam a diminué de ≥20% à < 50%.
• +·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (αhydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
• +·Le vémurafénib module les isoenzymes du CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée entraîne une diminution moyenne de l’exposition au midazolam administré par voie orale de 39% (jusqu’à 80% chez certaines personnes).
• +Phytomédicaments
• +·La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et Panax ginseng sont tous deux de faibles inducteurs enzymatiques et diminuent l’exposition au midazolam de 20-30% après l’administration par voie orale.
• -Acide valproïque: Dans une publication, l’éviction du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque a été discuté comme un mécanisme éventuel d’interactions médicamenteuses. La signification clinique de cette étude a cependant été considérée comme très limitée pour des raisons méthodologiques. Etant donné que la concentration plasmatique thérapeutique de l’acide valproïque est élevée, on ne peut cependant pas exclure un déplacement du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques lors d’administration de doses aiguës entraînant une action clinique plus nette du midazolam.
• +·Acide valproïque: une augmentation de la concentration de midazolam libre due à l’éviction de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut pas être exclue, mais la pertinence clinique d’une telle interaction est inconnue.
• -Un effet plus marqué sur la sédation, la respiration et l’hémodynamique est possible en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).
• -On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam peut être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue aussi lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne et de bupivacaïne.
• -Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (AchE), suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.
• -Grossesse/Allaitement
• +Une accentuation des effets indésirables, tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).
• +On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam doit donc être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne ou de bupivacaïne.
• +Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.
• +Grossesse, Allaitement
• +Un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est aujourd’hui suspecté.
• +Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d’alcool (voir «Interactions »).
• +
• -Confusion mentale, hallucinations, nervosité, euphorie, réduction de l’attention, fatigue.
• -Des réactions paradoxales telles qu’agitation, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, accès de colère, agression, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.
• -Dépendance : Même à doses thérapeutiques, l’utilisation de Midazolam Accord peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l’arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.
• +Confusion mentale, désorientation, fluctuations de l’humeur et instabilité émotionnelle, réduction de l’attention, fatigue. Des modifications de la libido ont occasionnellement été rapportées.
• +Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, nervosité, animosité, accès de colère, agressivité, anxiété, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.
• +Dépendance
• +Même à doses thérapeutiques, l’utilisation de Midazolam Accord peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l’arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.
• +Des cas d’abus ont été rapportés chez des polytoxicomanes.
• +
• -Affections gastrointestinales
• +Affections gastro-intestinales
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: N05CD08.
• +Code ATC
• +N05CD08.
• -Le midazolam, principe actif de Midazolam Accord, est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. La base libre est une substance lipophile faiblement hydrosoluble.
• -Grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, le principe actif de Midazolam Accord peut, avec les acides, former des sels hydrosolubles qui permettent la préparation d'une solution injectable stable.
• -Du point de vue pharmacologique, Midazolam Accord se caractérise par un prompt début d'action et, grâce à une transformation métabolique rapide, par une brève durée d'action. Midazolam Accord fait preuve d'une faible toxicité et possède par conséquent une grande marge de sécurité thérapeutique.
• -Midazolam Accord exerce une action sédative et hypnoinductrice très rapide. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.
• +Le midazolam a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant. Le midazolam altère les fonctions psychomotrices après une administration unique ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.
• +Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l’augmentation de la libération de GABA.
• +Sur le plan chimique, le midazolam est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile faiblement hydrosoluble, le midazolam peut, grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, former des sels hydrosolubles avec les acides. Ceci ainsi que la transformation métabolique rapide expliquent l’apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.
• -Lorsque Midazolam Accord est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est due essentiellement à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• -Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
• +Lorsque Midazolam Accord est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.
• -Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et le plasma est l’αhydroxymidazolam. La concentration plasmatique d’αhydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’αhydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ). Il n’existe aucun indice de polymorphisme génétique en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir «Interactions»).
• -Elimination
• -Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et deux heures et demie. La clairance plasmatique est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’αhydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus.
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’αhydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
• +Élimination
• +Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Par conséquent, après l’administration du midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’1-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus. L’administration répétée de midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.
• -Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d’élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l’immaturité du foie; la clairance est diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d’élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l’immaturité du foie; la clairance est diminuée. Les nouveau-nés présentant une insuffisance hépatique et rénale liée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques de midazolam exceptionnellement élevées, dues à une clairance significativement réduite et variable (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez le patient cirrhotique, la demi-vie d’élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La clairance peut être réduite chez le patient cirrhotique et la demi-vie d’élimination peut être plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez l’insuffisant rénal chronique, la demi-vie d’élimination correspond à celle chez les sujets sains. On a cependant montré que l’αhydroxymidazolam s’accumule et que l’action clinique du midazolam pourrait être renforcée, ce qui entraînerait une sédation prolongée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique du midazolam libre n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’hydroxymidazolam glucuronide, qui est éliminé par les reins, s’accumule chez les patients insuffisants rénaux sévères. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Utilisation chez les groupes à haut risque – Insuffisance rénale»).
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +
• -Compatibilité avec les solutions pour perfusion: la solution de Midazolam Accord peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Ces solutions restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• -La solution de Midazolam Accord ne doit pas être diluée dans une solution de glucose avec du Macrodex à 6%, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.
• +Compatibilité avec les solutions pour perfusion
• +La solution de Midazolam Accord peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Ces solutions restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• +La solution de Midazolam Accord ne doit pas être diluée avec du dextran 70 à 6% dans du dextrose, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.
• -Février 2015.
• +Juillet 2018.