• -Midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• +Midazolam sous forme de chlorhydrate de midazolam.
• -5 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);
• -9 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml);
• -natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloridum (ajustement du pH),
• -aqua ad iniectabila.
• +Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (ajustement du pH), acide chlorhydrique (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Midazolam Accord 5 mg/1 ml contient 2 mg de sodium par ampoule.
• +Midazolam Accord 5 mg/5 ml contient 17,7 mg de sodium par ampoule.
• +Midazolam Accord 15 mg/3 ml contient 6 mg de sodium par ampoule.
• +Midazolam Accord 50 mg/10 ml contient 19,7 mg de sodium par ampoule.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) Rapport AUC1’OH/AUCmid↓ 0,58a
• +Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) (n = 3) Rapport AUC1’-OH/AUCmid↓ 0,58a
• -1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c
• +1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c
• -1’-OH-midazolam - « 0,94a -
• +1’-OH-midazolam - 0,94a -
• -·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• +·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• -Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) «midazolam - «0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL « 1,09b
• -1’-OH-midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• -4-OH-midazolam «0,98b ¯0,710b Rapport AUC4’OH/AUCmid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
• +Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) midazolam - 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 1,09b CL 1,09b
• +1’-OH-midazolam 1,08b 1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’-OH/AUCmid 1,09c
• +4-OH-midazolam 0,98b 0,710b Rapport AUC4’-OH/AUCmid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
• -1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid «0,88c (0,79-0,97)d
• -Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ↓midazolam 1’-OH-midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid «93.4a
• +1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid 0,88c (0,79-0,97)d
• +Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ↓midazolam 1’-OH-midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid 93.4a
• -Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ↓midazolam 1’-OH-midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• +Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ↓midazolam 1’-OH-midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c Rapport AUC1’-OH/AUCmid 1,09c
• -·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (αhydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
• +·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (α-hydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
• -Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’αhydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après la dilution
• +Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.