• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• -Hilfsstoffe:
• -5 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);
• -9 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml);
• -Natrii hydroxidum (pH-Einstellung), Acidum hydrochloridum (pH-Einstellung), Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), 3 ml (15 mg Midazolam), 5 ml (5 mg Midazolam) und 10 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• -·Pr��medikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Kinder
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).
• -·Pr��medikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).
• -·Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• -Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.
• -Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.
• -Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2.5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• -Die Standarddosierungen sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• -Tabelle 1 Standarddosierung
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2.5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3.5-7.5 mg i.v. Initialdosis: 0.5-1 mg Titrationsdosis: 0.5-1 mg Gesamtdosis: ≤3.5 mg i.v. 6 Monate-5 Jahre: Initialdosis: 0.05-0.1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0.025-0.05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• -i.m. 1-15 Jahre 0.05-0.15 mg/kg KG
• -Pr��medikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0.5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf rektal >6 Monate: 0.3-0.5 mg/kg KG
• -i.m. 0.07-0.1 mg/kg KG i.m. 0.025-0.05 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0.08-0.2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0.2 mg/kg KG (0.2-0.35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0.05-0.15 mg/kg KG (0.2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0.03-0.1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0.03-0.1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0.03-0.3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2.5 mg Erhaltungsdosis: 0.03-0.2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0.03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0.06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0.05-0.2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0.06-0.12 mg/kg KG/h
• +Composition
• +Principe actif: midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum).
• +Excipients:
• +5 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);
• +9 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml);
• +natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloridum (ajustement du pH),
• +aqua ad iniectabila.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Ampoules de 1 ml à 5 mg de midazolam, de 3 ml à 15 mg de midazolam, de 5 ml à 5 mg de midazolam et de 10 ml à 50 mg de midazolam contenant une solution injectable limpide et stérile pour administration i.v., i.m. et rectale (exempte de solvants organiques, prête à l’emploi).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v.).
• +·Pr��médication avant l’induction de l’anesthésie (voie i.m.).
• +·Induction et maintien de l’anesthésie. Comme moyen d'induction de l'anesthésie par inhalation ou en tant que composante sédative de l’anesthésie balancée, y compris lors d’anesthésie générale par voie intraveineuse (injection i.v., perfusion i.v.).
• +·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).
• +Enfants
• +·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v., i.m. ou rectale).
• +·Pr��médication avant l’induction de l’anesthésie (administration i.m. ou surtout rectale).
• +·Ataralgésie en association avec la kétamine chez l’enfant (voie i.m.).
• +·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).
• +Recommandations posologiques pour des tranches d’âge spécifiques: voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite une administration lente et une posologie individualisée.
• +La dose doit être adaptée à chaque cas. Une titration de la dose est impérativement recommandée afin de pouvoir induire en toute sécurité le degré de sédation souhaité en tenant compte des besoins cliniques, de l’état général, de l’âge et de la médication associée.
• +Chez les patients de plus de 60 ans, les patients se trouvant dans un état critique ou appartenant à un groupe à haut risque ainsi que chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie avec prudence en tenant soigneusement compte des particularités spécifiques de chaque patient.
• +L'injection par voie intraveineuse doit être effectuée lentement (environ 2,5 mg en dix secondes pour l’induction de l’anesthésie et 1 mg en 30 secondes pour la sédation vigile). L'effet intervient deux minutes environ après le début de l’injection. L’action maximale est atteinte au bout d’environ 5 à 10 minutes.
• +Les posologies standard sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. Des détails supplémentaires sont donnés dans le texte figurant en dessous du tableau.
• +Tableau 1 Posologie standard
• +Indication Adultes <60 ans Adultes ≥60 ans/dans un état critique ou patients à haut risque Enfants et adolescents
• +Sédation vigile i.v. Dose initiale: 2-2,5 mg Dose de titration: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg i.v. Dose initiale: 0,5-1 mg Dose de titration: 0,5-1 mg Dose totale: ≤3,5 mg i.v. 6 mois-5 ans: Dose initiale: 0,05-0.1 mg/kg PC Dose totale: ≤6 mg i.v. 6-12 ans: Dose initiale: 0,025-0,05 mg/kg PC Dose totale: ≤10 mg i.v. 13-16 ans: comme les adultes
• +rectale >6 mois: 0,3-0,5 mg/kg PC
• +i.m. 1-15 ans: 0,05-0,15 mg/kg PC
• +Pr��médication avant l’induction de l’anesthésie i.v. 1-2 mg, répétée i.v. Dose initiale: 0,5 mg Augmentation lentement progressive selon les besoins rectale > 6 mois: 0,3-0,5 mg/kg PC
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg PC i.m. 0,025-0,05 mg/kg PC i.m. 1-15 ans: 0,08-0,2 mg/kg PC
• +Induction de l’anesthésie i.v. 0,2 mg/kg PC (0,2-0,35 mg/kg PC sans prémédication) i.v. 0,05-0,15 mg/kg PC (0,2 mg/kg PC sans prémédication) non indiqué en pédiatrie
• +Composante sédative de l’anesthésie balancée i.v. doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg PC ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg PC/h i.v. Doses plus faibles que celles recommandées pour les adultes <60 ans non indiqué en pédiatrie
• +Sédation en unité de soins intensifs i.v. Dose initiale: 0,03-0,3 mg/kg PC avec augmentation progressive par paliers de 1-2,5 mg Dose d’entretien: 0,03-0,2 mg/kg PC/h
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein
• -Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• -Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erwachsene
• -Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• -Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5-1,0 mg reduziert und 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5-1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• -Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Kinder
• -i.v. Verabreichung
• -Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche
• -Kinder im Alter von unter 6 Monaten:
• -Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Midazolam zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen sind eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
• -Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren:
• -Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder im Alter von 6-12 Jahren:
• -Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren:
• -Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)
• -Die Gesamtdosis von Midazolam bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.
• -Die Gesamtdosis sollte in einer einzigen Gabe verabreicht werden; wiederholte rektale Verabreichungen sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.
• -Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
• -i.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)
• -Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.
• -Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung
• -Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20-60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• -Erwachsene
• -Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1-2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07-0,1 mg/kg i.m.
• -Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2-3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025-0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2-3 mg.
• -Kinder
• -Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten)
• -Die Gesamtdosis von Midazolam beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3-0,5 mg/kg) und sollte 20-30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.
• -Für die rektale Verabreichung von Midazolam siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
• -Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.
• -i.m. Verabreichung (Kinder von 1-15 Jahren)
• -Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08-0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• -Bei Kindern von 1-15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Midazolam 30-60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.
• -Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.
• -Narkoseeinleitung
• -Erwachsene
• -Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).
• -Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• -Erwachsene unter 60 Jahren
• -Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• -Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko
• -Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• -Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05-0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• -Kinder
• -Die Anwendung von Midazolam zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen
• -Erwachsene
• -Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03-0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.
• -Kinder
• -Die Anwendung von Midazolam als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.
• -Sedation auf der Intensivpflegestation
• -Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).
• -Erwachsene
• -Die i.v. Initialdosis (0,03-0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1-2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• -Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.
• -Wird Midazolam mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Midazolam risikolos erhöht werden.
• -i.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• -Kinder
• -Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.
• -Kinder bis zum Alter von 6 Monaten
• -Midazolam sollte als i.v. Dauertropfinfusion verabreicht werden.
• -Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter <32 Wochen:
• -Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
• -Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate:
• -Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
• -Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.
• -Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.
• -Kinder ab dem Alter von 6 Monaten
• -Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05-0,2 mg/kg über mindestens 2-3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v. verabreicht werden.
• -Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Midazolam eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Midazolam hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen wurde jedoch eine Kumulation von α-Hydroxymidazolam beobachtet. Dadurch kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt werden, was eine verlängerte Sedation zur Folge hat.
• -Tabelle 2 Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 ± 37,2 0-140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 ± 16,4 0-58
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 ± 42,5 2-120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 - 124-140
• +i.v. âge gestationnel <32 semaines: 0,03 mg/kg PC/h
• +i.v. âge gestationnel >32 semaines jusqu’à 6 mois: 0,06 mg/kg PC/h
• +i.v. âge >6 mois: Dose initiale: 0,05-0,2 mg/kg PC Dose d’entretien: 0,06-0,12 mg/kg PC/h
• -* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam kann geringer sein, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden. (Siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Midazolam darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Midazolam Ampullen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Midazolam die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.
• -Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.
• -Pr��medikation
• -Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• -Risikopatienten
• -Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Midazolam an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:
• -·Über 60-jährige Patienten.
• -·Patienten in kritischem Zustand.
• -·Patienten mit Organfunktionsstörungen:
• -·Atemwegsstörungen.
• -·Nierenfunktionsstörungen.
• -·Leberfunktionsstörungen.
• -·Herzfunktionsstörungen.
• -Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
• -Kriterien für die Entlassung von Patienten
• -Patienten, denen Midazolam parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.
• -Toleranz
• -Bei der Verwendung von Midazolam als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.
• -Entzugssymptome
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannung, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Rebound-Insomnie, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe.
• -Amnesie
• -Midazolam bewirkt eine anterograde Amnesie. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• -Paradoxe Reaktionen
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivit��t, Feindseligkeit, Wutreaktion, Aggressivit��t, paroxysmale Erregtheit and Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei betagten Personen gemeldet worden.
• -Veränderte Elimination von Midazolam
• -Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Frühgeborene Kinder
• -Aufgrund der erhöhten Apnoegefahr ist bei der Sedierung frühgeborener Kinder, deren Schwangerschaftsalter weniger als 36 Wochen beträgt und die nicht endotracheal intubiert sind, äusserste Vorsicht geboten. Rasche Injektionen sind bei frühgeborenen Kindern, deren Schwangerschaftsalter unter 36 Wochen liegt, zu vermeiden. Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.
• -Pädiatrische Patienten im Alter von unter 6 Monaten
• -Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfende Substanzen
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfende Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedation sowie klinisch bedeutender respirativer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs
• -Midazolam sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.
• -Andere
• -Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.
• -Abhängigkeit
• -Bei der Anwendung von Midazolam zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivit��t ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine akute Verdrängung von Plasmaproteinen (Albumin) kann jedoch zumindest theoretisch Arzneimittelinteraktionen mit Arzneimitteln, die hohe Serumkonzentrationen erreichen, verursachen, wie dies beispielsweise für Valproinsäure vermutet worden ist (siehe unten). Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Es wird empfohlen, die klinische Wirkung und die Vitalfunktionen während der Anwendung von Midazolam engmaschig zu überwachen und zu berücksichtigen, dass die klinische Wirkung von Midazolam stärker ausfallen und länger dauern kann, wenn gleichzeitig ein CYP3A-Hemmer verabreicht wird. Je nach Ausmass der CYP3A-hemmenden Wirkung kann die Dosis von Midazolam mitunter stark reduziert werden. Umgekehrt kann es bei Verabreichung eines CYP3A-Induktors nötig sein, die Dosis von Midazolam zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (so genannte «mechanism-based inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Hemmers mehrere Tage bis einige Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanism-based inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), Anti-HIV-Medikamente (z.B. HIV-Proteasehemmer), Antihypertensiva (z.B. Verapamil, Diltiazem), steroidale Sexualhormone und ihre Rezeptor-Modulatoren (z.B. Gestoden, Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. das in Grapefruit enthaltene Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanism-based inhibition» bewirken (siehe unten stehende Aufzählung), bewirkte die Anwendung von Ethinylestradiol/Norgestrel zur oralen Kontrazeption und von Grapefruitsaft (200 ml) keine nennenswerte Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam nach i.v. Verabreichung.
• -Die Intensit��t der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.
• -Die Anwendungsart von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• -a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• -c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• -Die nachfolgende Aufzählung gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die Aufzählung enthält Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam, falls für ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel keine Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• -Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken
• -Azol-Antimykotika
• -·Ketoconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam um das Fünffache, während die terminale Halbwertszeit um etwa das Dreifache zunahm.
• -·Parenterales Midazolam sollte zusammen mit dem starken CYP3A-Inhibitor Ketoconazol nur in einer Intensivpflegeabteilung (IPS) oder ähnlichen Umgebung verabreicht werden, damit die engmaschige klinische Überwachung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedation sichergestellt ist. Besonders wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird, ist eine stufenweise Dosierung und Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.
• -·Fluconazol und Itraconazol bewirkten beide eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das Zwei- bis Dreifache und verlängerten die terminale Halbwertszeit um das 2,4-fache (Itraconazol) bzw. um das 1,5-fache (Fluconazol).
• -·Posaconazol bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das Doppelte.
• -Makrolidantibiotika
• -·Erythromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um etwa das 1,6–2-fache bei gleichzeitiger Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5–1,8-fache.
• -·Clarithromycin bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentration von Midazolam um bis zum 2,5-fachen, während sich die terminale Halbwertszeit um das 1,5–2-fache verlängerte.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -Roxithromycin: Roxithromycin beeinflusst die Pharmakokinetik von Midazolam weniger stark als Erythromycin und Clarithromycin. Nach oraler Verabreichung stieg die Plasmakonzentration von Midazolam um zirka 50% an, während Erythromycin und Clarithromycin eine Zunahme um das 4,4- bzw. 2,6-fache bewirkten. Die relativ geringfügige Verlängerung der terminalen Halbwertszeit von Midazolam um zirka 30% deutet darauf hin, dass Roxithromycin möglicherweise nur wenig Einfluss auf i.v. verabreichtes Midazolam hat.
• -HIV-Proteasehemmer
• -Saquinavir und andere HIV-Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir verstärktem Lopinavir nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um das 5,4-fache zu, die terminale Halbwertszeit verlängerte sich in ähnlicher Weise.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit HIV-Proteaseinhibitoren sollte die Behandlung gemäss der Beschreibung im oberen Abschnitt für Ketokonazol unter «Azol-Antimykotika» erfolgen.
• -Es sind keine In-vivo-Interaktionsstudien über intravenös verabreichtes Midazolam und andere Proteasehemmer verfügbar. Allerdings ist Saquinavir im Allgemeinen ein schwächerer CYP3A4-Hemmer als andere HIV-Proteasehemmer, und HIV-Proteasehemmer erhöhen nachweislich die Exposition von oral verabreichtem Midazolam und anderen CYP3A-Substraten.
• -Histaminrezeptorenblocker (H2-Blocker)
• -Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Midazolam im Fliessgleichgewicht um 26%.
• -Calciumantagonisten
• -Diltiazem: Eine Einzeldosis Diltiazem erhöht die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 25% und die terminale Halbwertszeit um zirka 43%.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam:
• -Verapamil und Diltiazem bewirkten eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 3- bzw. 4-fache. Die terminale Halbwertszeit von Midazolam erhöhte sich um 41% bzw. 49%.
• -Verschiedene Arzneimittel/Phytopharmaka
• -Atorvastatin bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das 1,4-fache gegenüber der Kontrollgruppe.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam:
• -·Fluvoxamin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam (28%) sowie zu einer Verdoppelung der terminalen Halbwertszeit.
• -·Nefazodone bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um das 4,6-fache und eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,6-fache.
• -·Aprepitant bewirkte eine dosisabhängige Zunahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam, die nach einer Dosis von 80 mg pro Tag etwa das 3,3-fache betrug; damit verbunden war eine Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um zirka das Doppelte.
• -·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt von Chlorzoxazon hinweist.
• -·Bicalutamid hatte nur einen geringen Einfluss auf oral verabreichtes Midazolam (Erhöhung der Plasmakonzentration um 27%).
• -·Gelbwurzel verringerte das Verhältnis zwischen dem CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um zirka 40%, was auf einen CYP3A-hemmenden Effekt hinweist.
• -Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken
• -Rifampicin verringerte nach Verabreichung von 600 mg/Tag während 7 Tagen die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60%. Die terminale Halbwertszeit nahm um 50-60% ab.
• -Zusätzliche Information für oral verabreichtes Midazolam
• -·Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Dosen von Carbamazepin oder Phenytoin bewirkten eine Abnahme der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90%; gleichzeitig verkürzte sich die terminale Halbwertszeit um zirka 60%.
• -·Efavirenz: Die Zunahme des Verhältnisses des CYP3A-generierten Metaboliten α-Hydroxymidazolam und Midazolam um das Fünffache bestätigt den CYP3A-induzierenden Effekt.
• -Kräuter und Nahrung
• -·Echinaceapurpurea-Wurzelextrakt verringerte die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um 20% und die Halbwertszeit um zirka 42%.
• -·Johanniskraut verminderte die Plasmakonzentration von Midazolam um 20-40%; damit verbunden war eine Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um 15-17%.
• -Akute Verdrängung von Plasmaproteinen
• -Valproinsäure: In einer Publikation wurde die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen durch Valproinsäure als möglicher Mechanismus für Arzneimittelinteraktionen diskutiert. Die klinische Bedeutung dieser Studie wird jedoch aus methodischen Erwägungen als sehr beschränkt eingestuft. Aufgrund der hohen therapeutischen Plasmakonzentration von Valproinsäure kann die Verdrängung von Midazolam von Plasmaproteinen bei Verabreichung von Akutdosen, die eine deutlichere klinische Wirkung von Midazolam zur Folge haben, jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen
• -Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• -Ein verstärkter Einfluss auf die Sedation, die Atmung und die Hämodynamik ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine ad��quate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam kann in solchen Fällen reduziert werden. Auch bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain bzw. Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie der Acetylcholinesterase(AchE)-Hemmer Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.
• -Midazolam sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivit��t, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• -Stillzeit
• -Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Verwirrtheit, Halluzinationen, Nervosit��t, Euphorie, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit.
• -Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivit��t, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggression, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• -Abhängigkeit: Die Verwendung von Midazolam - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• -Bei Frühgeborenen und Neugeborenen wurde über Krämpfe berichtet.
• -Herzerkrankungen
• -Herzstillstand, Bradykardie.
• -In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Midazolam-Überdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.
• -Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
• -Behandlung
• -Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.
• -Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.
• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05CD08.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Midazolam ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
• -Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag Midazolam mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.
• -Pharmakologisch zeichnet sich Midazolam durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Midazolam weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.
• -Midazolam hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.
• -Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Midazolam.
• -Pharmakokinetik
• +Sédation vigile
• +Midazolam Accord est administré par voie i.v. pour la sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale. La dose doit être adaptée individuellement et ajustée par titration; le médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en injection bolus unique. Le début de la sédation peut varier selon les individus en fonction de l’état général du patient et des conditions exactes d’administration (p. ex. vitesse d’administration, importance de la dose). Si nécessaire, des doses supplémentaires peuvent être administrées selon les besoins individuels.
• +Une prudence particulière est de rigueur dans l’indication «Sédation vigile» chez les patients présentant des troubles respiratoires; voir «Mises en garde et précautions».
• +Adultes
• +L’injection i.v. de Midazolam Accord doit être exécutée lentement – à une vitesse d’environ 1 mg en 30 secondes.
• +Chez les adultes de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg; celle-ci est administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Des doses totales moyennes de 3,5 à 7,5 mg sont généralement administrées. Une dose totale supérieure à 5,0 mg n’est en général pas nécessaire.
• +Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients dans un état critique ou les patients à haut risque, la dose initiale doit être réduite à 0,5-1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Comme l’action maximale peut éventuellement s’obtenir moins rapidement chez ces patients, les doses supplémentaires de Midazolam Accord doivent être titrées très lentement et soigneusement.
• +Une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est en règle générale pas nécessaire.
• +Enfants
• +Administration i.v.
• +Midazolam Accord doit être administré avec une titration lente de la dose jusqu’à l’obtention de l’action clinique souhaitée. La dose initiale de Midazolam Accord doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il est recommandé d’attendre ensuite 2 à 5 minutes supplémentaires afin de pouvoir évaluer précisément l’action sédative avant de commencer l’intervention ou d’administrer une nouvelle dose. Si une sédation supplémentaire s’avère nécessaire, poursuivre la titration de la dose par petits paliers jusqu’à obtenir le degré de sédation souhaité. Dans certaines conditions, les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans nécessitent des doses nettement plus élevées que les enfants plus âgés ou les adolescents.
• +Enfants âgés de moins de 6 mois
• +Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Midazolam Accord n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.
• +Enfants âgés de 6 mois à 5 ans
• +Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants âgés de 6 à 12 ans
• +Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Adolescents âgés de 13 à 16 ans
• +Posologie identique à celle des adultes.
• +Administration rectale (chez les enfants >6 mois)
• +La dose totale de Midazolam Accord se situe entre 0,3 et 0,5 mg/kg.
• +La dose totale doit être administrée en une fois; il faut éviter des administrations rectales répétées. L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.
• +Pour l’administration rectale de Midazolam Accord voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».
• +Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans)
• +L’intervalle posologique recommandé se situe entre 0,05 et 0,15 mg/kg et l’administration doit se faire 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Une dose totale supérieure à 10,0 mg n’est en général pas nécessaire. Cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’administration rectale car les injections i.m. peuvent être douloureuses.
• +L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.
• +Prémédication avant l’induction de l’anesthésie
• +Une prémédication par Midazolam Accord, administrée juste avant l’intervention, provoque une sédation (avec somnolence et action anxiolytique) et diminue la capacité de mémorisation préopératoire. Midazolam Accord peut aussi être administré en association avec des anticholinergiques. Pour cette indication, Midazolam Accord doit être administré par voie i.v. ou i.m. (injection profonde dans une grande masse musculaire, 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie) ou, chez l’enfant de préférence, par voie rectale (voir plus bas). Une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie selon les individus et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.
• +Adultes
• +Pour la sédation préopératoire et pour diminuer la mémorisation des événements préopératoires, la posologie recommandée chez l’adulte de moins de 60 ans de statut ASA I et II est de 1-2 mg par voie i.v. (administration répétée si nécessaire) ou de 0,07-0,1 mg/kg par voie i.m.
• +La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque Midazolam Accord est administré à des adultes de plus de 60 ans ou à des patients dans un état critique ou à haut risque. La dose i.v. initiale recommandée est de 0,5 mg et doit être augmentée, en cas de besoin, par titration lente de la dose. Attendre ensuite 2 à 3 minutes pour pouvoir évaluer précisément l’action de l’augmentation de la dose. Une dose i.m. de 0,025-0,05 mg/kg est recommandée en l’absence d’administration simultanée de narcotiques. La dose habituelle est de 2-3 mg.
• +Enfants
• +Administration rectale (enfants >6 mois)
• +La dose totale de Midazolam Accord est généralement de 0,4 mg/kg (intervalle: 0,3-0,5 mg/kg) et doit être administrée 20 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
• +Pour l’administration rectale de Midazolam Accord voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».
• +L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.
• +Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans)
• +Les injections i.m. pouvant être douloureuses, cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’utilisation rectale. Des doses i.m. de Midazolam Accord comprises entre 0,08 et 0,2 mg/kg se sont toutefois avérées efficaces et sûres.
• +En proportion au poids corporel, de plus fortes doses sont nécessaires chez l’enfant de 1 à 15 ans par rapport à l’adulte. Il est recommandé d’administrer Midazolam Accord en injection profonde dans une grande masse musculaire 30 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
• +L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.
• +Induction de l’anesthésie
• +Adultes
• +Lorsque Midazolam Accord est utilisé avant l’administration d’autres anesthésiques pour induire une anesthésie, la réponse individuelle est variable. La dose doit être augmentée progressivement par titration jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée en fonction de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque Midazolam Accord est utilisé avant ou en association à d’autres médicaments i.v. ou inhalés pour induire une anesthésie, la posologie initiale des différents médicaments peut se trouver à un niveau beaucoup plus faible (parfois 25% de leur dose initiale habituelle suffit).
• +Le degré d’anesthésie souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose (titration). L’administration de la dose i.v. initiale de Midazolam Accord doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose, qui ne doit pas dépasser 5 mg, doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour titrer la dose.
• +Adultes de moins de 60 ans
• +Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3-0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.
• +Adultes de plus de 60 ans et/ou patients dans un état critique ou à haut risque
• +Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15-0,2 mg/kg est recommandée.
• +Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05-0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20-30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +Enfants
• +L’utilisation de Midazolam Accord pour induire l’anesthésie est réservée aux adultes, car l’expérience chez l’enfant est très limitée.
• +Composante sédative de l’anesthésie balancée
• +Adultes
• +Utilisé comme composante sédative de l’anesthésie balancée, Midazolam Accord peut être administré sous forme d’une série de petites doses intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) ou en perfusion i.v. continue (intervalle: 0,03-0,1 mg/kg/h), en général en association avec des analgésiques. La dose et l’intervalle posologique dépendent de la réponse individuelle du patient.
• +Chez l’adulte de plus de 60 ans ainsi que chez les patients dans un état critique et/ou à haut risque, de plus faibles doses d’entretien sont nécessaires.
• +Enfants
• +L’utilisation de Midazolam Accord comme composante sédative de l’anesthésie balancée est réservée à l’adulte car l’expérience chez l’enfant est très limitée.
• +Sédation en unité de soins intensifs
• +Le degré de sédation souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose de Midazolam Accord (titration de la dose). Selon les besoins cliniques, l’état général, l’âge et la médication associée, une perfusion continue ou l’administration intermittente d’injections en bolus sont ensuite effectuées (voir «Interactions»).
• +Adultes
• +L’administration de la dose i.v. initiale (0,03-0,3 mg/kg) doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose de 1-2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour la titration de la dose.
• +La dose initiale doit être réduite voire supprimée chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie.
• +Lorsque Midazolam Accord est associé à des analgésiques très puissants, il faut tout d’abord administrer ceux-ci afin de déjà évaluer leur action sédative. Le degré de sédation du patient peut ensuite être augmenté sans risque par titration de la dose de Midazolam Accord.
• +Dose i.v. d’entretien: La dose i.v. d’entretien peut se situer entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. La dose d’entretien doit être réduite chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie. Si l’état du patient le permet, le degré de sédation doit être contrôlé régulièrement. En cas de sédation de longue durée, une perte d’effet nécessitant une augmentation de la dose peut survenir.
• +Enfants
• +L’administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml chez les nouveau-nés (prématurés ou nés à terme) ainsi que chez les enfants d’un poids corporel inférieur à 15 kg n’est pas recommandée. Des concentrations plus fortes doivent être diluées à 1 mg/ml.
• +Enfants de moins de 6 mois
• +Midazolam Accord doit être administré en perfusion i.v. continue.
• +Prématurés avec un âge gestationnel <32 semaines: dose initiale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min)
• +Enfants entre un âge gestationnel >32 semaines et 6 mois: dose initiale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min)
• +Il ne faut pas administrer de doses intraveineuses initiales. On peut au lieu de cela augmenter la vitesse de la perfusion pendant les premières heures jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques thérapeutiques soient atteintes. La vitesse de perfusion doit être étroitement surveillée, en particulier après les 24 premières heures, pour garantir l’administration de la dose efficace la plus faible possible et pour maintenir le risque d’accumulation aussi faible que possible.
• +La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.
• +Enfants de plus de 6 mois
• +Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05-0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l’effet souhaité. Midazolam Accord ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d’une perfusion i.v. continue de 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) de Midazolam Accord. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l’effet, des doses supplémentaires de Midazolam Accord peuvent être administrées par voie i.v.
• +Lorsqu’un traitement par perfusion de Midazolam Accord est instauré chez des patients présentant des troubles hémodynamiques, la dose initiale habituelle doit être instaurée en titrant la dose par petits paliers et le patient doit être surveillé quant aux fluctuations hémodynamiques (p.ex. survenue d’une hypotension). Ces patients présentent aussi un risque de dépression respiratoire provoquée par Midazolam Accord; c’est pourquoi il faut étroitement surveiller leur fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients insuffisants rénaux, la pharmacocinétique du midazolam libre est semblable à celle observée chez les volontaires sains.
• +Une accumulation de l’αhydroxymidazolam a toutefois été observée chez les patients souffrant d’affections rénales chroniques. L’action clinique du midazolam peut par conséquent être renforcée et entraîner une sédation prolongée.
• +Tableau 2. Durée jusqu’au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam*
• + Durée jusqu’au réveil (min)
• + Nombre de patients Moyenne ± déviation standard Fourchette
• +Tous les patients 37 27,8 ± 37,2 0-140
• +Patients sans insuffisance rénale ni hépatique 24 13,6 ± 16,4 0-58
• +Patients avec insuffisance rénale mais sans insuffisance hépatique 9 44,6 ± 42,5 2-120
• +Patients avec insuffisance rénale et hépatique 2 - 124-140
• +
• +* Réf.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
• +Insuffisance hépatique
• +En cas d’insuffisance hépatique, l’élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L’action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l’action souhaitée peut être plus faible et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. (Voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Midazolam Accord ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Les ampoules de Midazolam Accord ne doivent être utilisées que lorsque la possibilité de recourir à des techniques de réanimation adaptées à l’âge et à la taille du patient est garantie, étant donné que l’administration intraveineuse de Midazolam Accord peut compromettre la contractilité myocardique et entraîner une apnée. De graves événements cardio-respiratoires tels que dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque ont été observés dans de rares cas. La probabilité que surviennent de tels événements mettant en jeu le pronostic vital est accrue si le produit est injecté trop rapidement ou si une dose trop importante est administrée.
• +Si une sédation vigile doit être effectuée par un médecin non-anesthésiste, il est impérativement conseillé de consulter les directives actuelles concernant la pratique dans ce domaine.
• +Pr��médication
• +Lors de l’utilisation du midazolam pour la prémédication, une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie d’un individu à l’autre et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.
• +Patients à haut risque
• +La prudence est particulièrement de rigueur lors de l'administration de Midazolam Accord à des patients faisant partie d'un groupe à haut risque:
• +·patients de plus de 60 ans;
• +·patients dans un état critique;
• +·patients présentant des troubles de la fonction de certains organes:
• +·troubles respiratoires;
• +·troubles de la fonction rénale;
• +·troubles de la fonction hépatique;
• +·troubles de la fonction cardiaque.
• +Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir «Posologie/Mode d’emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d’éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.
• +Critères pour la sortie des patients de l’hôpital
• +Les patients à qui l'on a administré Midazolam Accord par voie parentérale ne doivent quitter l'hôpital que trois heures au plus tôt après la dernière injection et être accompagnés. Il faut attirer leur attention sur le fait qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser de machines pendant au moins douze heures.
• +Accoutumance
• +Une certaine perte d’efficacité à été observée lors de l’utilisation de Midazolam Accord à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• +Symptômes de sevrage
• +Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥2-3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions.
• +Amnésie
• +Le midazolam provoque une amnésie antérograde. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.
• +Réactions paradoxales
• +Des réactions paradoxales telles qu’agitation, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivit��, animosité, accès de colère, agressivit��, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées.
• +Modification de l’élimination du midazolam
• +L’élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. La dose de midazolam doit éventuellement être adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
• +L’élimination du midazolam peut en outre être retardée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un débit cardiaque faible ainsi que chez les nouveau-nés (voir «Pharmacocinétique» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants prématurés
• +En raison du risque accru d’apnée, une prudence extrême est de rigueur lors de la sédation d’enfants prématurés d’un âge gestationnel inférieur à 36 semaines qui ne sont pas intubés par voie endotrachéale. Il faut éviter toute injection rapide chez les enfants prématurés d’un âge gestationnel inférieur à 36 semaines. La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.
• +Enfants de moins de 6 mois
• +Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’une obstruction des voies respiratoires et d’une hypoventilation est particulièrement élevé. Une titration de la dose par petits paliers jusqu’à obtention de l’action clinique ainsi qu’une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont donc indispensables (voir aussi le paragraphe «Enfants prématurés» ci-dessus).
• +Utilisation simultanée avec de l’alcool/des dépresseurs du SNC
• +Il faut éviter l’utilisation simultanée de Midazolam Accord et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d’accentuation de l’action clinique de Midazolam Accord, d’une sédation éventuellement sévère et d’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• +Antécédents d’abus d’alcool, de drogues ou de médicaments
• +Midazolam Accord ne doit pas être utilisé chez les patients dont l’anamnèse évoque un abus d’alcool ou de médicaments.
• +Autres
• +Comme avec toutes les substances exerçant une action dépressive centrale et/ou myorelaxante, une prudence particulière est de rigueur lorsque Midazolam Accord est administré à des patients atteints de myasthénie grave.
• +Dépendance
• +Une dépendance physique au midazolam peut survenir lors de l’utilisation de Midazolam Accord pour une sédation de longue durée. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement et est également accru chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.
• +Interactions
• +Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
• +Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activit�� du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Un déplacement aigu de son site de liaison aux protéines plasmatiques (albumine) peut cependant, du moins théoriquement, provoquer des interactions médicamenteuses avec des médicaments atteignant des concentrations sériques élevées, comme cela a par exemple été suspecté pour l’acide valproïque (voir ci-dessous). Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement l’action clinique et les fonctions vitales pendant l’utilisation du midazolam et de tenir compte du fait que l’action clinique du midazolam peut être plus prononcée et durer plus longtemps lors de l’administration simultanée d’un inhibiteur du CYP3A. Selon l’importance de l’inhibition du CYP3A, il est parfois possible de réduire fortement la dose du midazolam. Inversement, lors de l’administration d’un inducteur du CYP3A, il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose du midazolam pour obtenir l’action souhaitée.
• +En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (appelée «mechanism-based inhibition»), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration de l’inhibiteur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire quelques semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une «mechanism-based inhibition» du CYP3A comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments anti-VIH (p.ex. inhibiteur de la protéase du VIH), antihypertenseurs (p.ex. vérapamil, diltiazem), hormones sexuelles stéroïdiennes et les modulateurs de leurs récepteurs (p.ex. gestodène, raloxifène) ainsi que différents composants végétaux (p.ex. la bergamottine contenue dans le pamplemousse). Contrairement aux autres substances provoquant une «mechanism-based inhibition» (voir l’énumération ci-dessous), l’utilisation d’éthinylestradiol/norgestrel destinée à la contraception orale et de jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification notable de la concentration plasmatique de midazolam après administration i.v.
• +L’intensit�� de l’inhibition ou de l’induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L’antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l’un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d’une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d’environ 60%.
• +Le mode d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
• +a. La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A a une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
• +b. Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
• +c. En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
• +La liste suivante fournit des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information sur le midazolam administré par voie intraveineuse simultanément à un autre médicament, la liste incorpore des données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.
• +Médicaments inhibiteurs du CYP3A
• +Antimycotiques azolés
• +·Le kétoconazole a multiplié par cinq la concentration plasmatique du midazolam administré par voie intraveineuse tandis que la demi-vie terminale a environ triplé.
• +·Le midazolam parentéral ne devrait être administré simultanément au kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3, qu’en unité de soins intensifs (SI) ou dans un environnement similaire, afin d’assurer une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation de longue durée. Il faut en particulier envisager une posologie progressive et un ajustement de la dose lorsque l’on administre plus d’une dose intraveineuse de midazolam.
• +·Le fluconazole et l’itraconazole ont tous les deux multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par un facteur deux à trois et ont allongé la demi-vie terminale de 2,4 fois (itraconazole) et 1,5 fois (fluconazole).
• +·Le posaconazole a multiplié environ par deux la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v.
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +·L’érythromycine a multiplié par environ 1,6 à 2 la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. et a allongé simultanément la demi-vie terminale du midazolam de 1,5-1,8 fois.
• +·La clarithromycine a multiplié par 2,5 la concentration plasmatique du midazolam tandis que la demi-vie terminale s’est allongée de 1,5-2 fois.
• +Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale:
• +Roxithromycine: La roxithromycine influence la pharmacocinétique du midazolam moins fortement que l’érythromycine et la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. L’allongement relativement faible d’environ 30% de la demi-vie terminale du midazolam indique que la roxithromycine n’a éventuellement que peu d’influence sur le midazolam administré par voie i.v.
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH
• +Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH: en cas d’administration simultanée avec du lopinavir renforcé avec du ritonavir, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a été multipliée par 5,4 et la demi-vie terminale s’est allongée dans les mêmes proportions.
• +En cas d’administration simultanée de midazolam avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, le traitement doit se faire conformément à la description faite dans le paragraphe ci-dessus consacré au kétoconazole sous «Antimycosiques azolés».
• +Aucune étude portant sur les interactions in-vivo du midazolam administré par voie intraveineuse et d’autres inhibiteurs de la protéase n’est disponible. Toutefois, le saquinavir est de manière générale un inhibiteur du CYP3A4 plus faible que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH et il est démontré que les inhibiteurs de la protéase du VIH augmentent l’exposition au midazolam administré par voie orale et à d’autres substrats du CYP3A.
• +Inhibiteurs des récepteurs de l’histamine (anti H2)
• +La cimétidine augmente la concentration plasmatique du midazolam à l’état d’équilibre de 26%.
• +Antagonistes du calcium
• +Diltiazem: Une dose unique de diltiazem augmente la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. d’environ 25% et la demi-vie terminale d’environ 43%.
• +Information supplémentaire concernant le midazolam administré par voie orale:
• +Le vérapamil et le diltiazem multiplient la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par respectivement 3 et 4. La demi-vie terminale du midazolam augmente respectivement de 41% et de 49%.
• +Médicaments divers/médicaments phytothérapeutiques
• +L’atorvastatine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. par environ 1,4 par rapport au groupe témoin.
• +Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale :
• +·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.
• +·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,6 et sa demi-vie terminale par 1,6.
• +·L’aprépitant a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration de midazolam administré par voie orale, qui a été 3,3 fois plus élevée après une dose de 80 mg par jour; une demi-vie terminale environ deux fois plus élevée y était associée.
• +·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• +·Le bicalutamide n’a eu qu’une faible influence sur le midazolam administré par voie orale (augmentation de la concentration plasmatique de 27%).
• +·Le rhizome de curcuma a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam d’environ 40%, ce qui indique qu’il exerce un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• +Médicaments inducteurs du CYP3A
• +La rifampicine a diminué la concentration du midazolam administré par voie i.v. d’environ 60% après l’administration de 600 mg/jour pendant 7 jours. La demi-vie terminale a diminué de 50–60%.
• +Information supplémentaire pour le midazolam administré par voie orale
• +·Carbamazépine/phénytoïne: Des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90%; parallèlement, sa demi-vie terminale s’est raccourcie d’environ 60%.
• +·Efavirenz: La multiplication par cinq du rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, l’αhydroxymidazolam, et le midazolam confirme l’effet inducteur sur le CYP3A.
• +Produits phytothérapeutiques et alimentation
• +·L’extrait des racines d’Echinacea purpurea a diminué la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. de 20% et sa demi-vie d’environ 42%.
• +·Le millepertuis a diminué la concentration plasmatique du midazolam de 20–40%; un raccourcissement de sa demi-vie terminale de 15–17% y a été associé.
• +Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques
• +Acide valproïque: Dans une publication, l’éviction du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque a été discuté comme un mécanisme éventuel d’interactions médicamenteuses. La signification clinique de cette étude a cependant été considérée comme très limitée pour des raisons méthodologiques. Etant donné que la concentration plasmatique thérapeutique de l’acide valproïque est élevée, on ne peut cependant pas exclure un déplacement du midazolam de son site de liaison aux protéines plasmatiques lors d’administration de doses aiguës entraînant une action clinique plus nette du midazolam.
• +Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
• +En cas d’utilisation simultanée de midazolam et d’autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l’alcool), il y a lieu de s’attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés/opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d’action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.
• +Un effet plus marqué sur la sédation, la respiration et l’hémodynamique est possible en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance ad��quate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).
• +On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam peut être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue aussi lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne et de bupivacaïne.
• +Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (AchE), suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Des indices clairs montrent qu’il existe, pour le fœtus humain, un risque lié à l’administration de benzodiazépines pendant la grossesse.
• +Midazolam Accord ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de benzodiazépines vers la fin de la grossesse et au moment de la naissance, étant donné que des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension peuvent se produire chez le fœtus, de même que, chez le nouveau-né, une envie moindre de téter, une dépression respiratoire, une baisse de l’activit��, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie peuvent survenir.
• +Allaitement
• +Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant les 24 heures suivant l’administration du midazolam.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La sédation, l’amnésie, les difficultés de concentration et la perturbation de la fonction musculaire ont des effets défavorables sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Avant d’administrer Midazolam Accord, il faut indiquer au patient de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines jusqu’à la disparition complète de l’action du médicament, mais au moins pendant les 12 heures suivant la dernière injection. Le médecin doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans de très rares cas après l’injection du midazolam.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d’hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), angiœdème, choc anaphylactique.
• +Affections psychiatriques
• +Confusion mentale, hallucinations, nervosit��, euphorie, réduction de l’attention, fatigue.
• +Des réactions paradoxales telles qu’agitation, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivit��, animosité, accès de colère, agression, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.
• +Dépendance : Même à doses thérapeutiques, l’utilisation de Midazolam Accord peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l’arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.
• +Affections du système nerveux
• +Sédation prolongée, diminution de l’attention, céphalées, vertiges, ataxie, sédation postopératoire, amnésie antérograde dont la durée dépend directement de la dose administrée. L’amnésie antérograde peut encore persister après la fin de l’intervention et une amnésie prolongée a été rapportée dans des cas isolés.
• +Des convulsions ont été rapportées chez le prématuré et le nouveau-né.
• +Affections cardiaques
• +Arrêt cardiaque, bradycardie.
• +Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: arrêt cardiaque, hypotension, bradycardie et effets vasodilatateurs. La probabilité d’événements menaçant le pronostic vital est accrue chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes atteintes d’une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée et laryngospasme. Des événements menaçant le pronostic vital surviennent plutôt chez les adultes de plus de 60 ans, chez les patients ayant une pathologie respiratoire préexistante ainsi que chez les insuffisants cardiaques, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»). Hoquet.
• +Affections gastrointestinales
• +Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Eruptions cutanées, urticaire, prurit.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Erythème et douleurs au point d’injection, thrombophlébite, thromboses.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +L’incidence des chutes et des fractures semble plus élevée chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est augmenté chez les patients âgés et/ou en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris les boissons alcooliques).
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les benzodiazépines provoquent généralement obnubilation, ataxie, dysarthrie et nystagmus. Une dose excessive de Midazolam Accord menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais peut éventuellement entraîner aréflexie, apnées, hypotension, dépression cardio-respiratoire et dans de rares cas, coma. Si un coma survient, il dure en général quelques heures mais peut être prolongé et cyclique chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d’affections respiratoires.
• +Les benzodiazépines renforcent l’action des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.
• +Traitement
• +Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer des mesures d’appoint si l’état clinique du patient le justifie. Il se peut en particulier que les patients nécessitent un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et nerveux centraux.
• +En cas de prise orale, il faut éviter une poursuite de l’absorption par des méthodes appropriées telles qu’un traitement par le charbon actif à effectuer dans les 1 à 2 heures. En cas d’utilisation de charbon actif, il faut protéger les voies respiratoires des patients somnolents. Il faut envisager un lavage gastrique en cas d’intoxications mixtes, mais pas comme moyen de routine.
• +En cas de dépression nerveuse centrale sévère, il faut envisager l’utilisation d’Anexate® (principe actif flumazénil), un antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. Comme sa demi-vie est courte (environ 1 heure), les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés quand l’action diminue. Le flumazénil doit être utilisé avec une prudence extrême en conjonction avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament, consulter l’information professionnelle au sujet d’Anexate® (flumazénil).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N05CD08.
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le midazolam, principe actif de Midazolam Accord, est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. La base libre est une substance lipophile faiblement hydrosoluble.
• +Grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, le principe actif de Midazolam Accord peut, avec les acides, former des sels hydrosolubles qui permettent la préparation d'une solution injectable stable.
• +Du point de vue pharmacologique, Midazolam Accord se caractérise par un prompt début d'action et, grâce à une transformation métabolique rapide, par une brève durée d'action. Midazolam Accord fait preuve d'une faible toxicité et possède par conséquent une grande marge de sécurité thérapeutique.
• +Midazolam Accord exerce une action sédative et hypnoinductrice très rapide. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.
• +Une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements qui surviennent pendant la phase d'action la plus intense du médicament) se manifeste après l'administration intramusculaire ou intraveineuse.
• +Efficacité clinique
• +Les études cliniques menées chez les patients attestent les indications de l’administration intraveineuse et rectale de Midazolam Accord mentionnées sous «Indications/Possibilités d’emploi».
• +Pharmacocinétique
• -Absorption nach intramuskulärer Injektion
• -Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.
• -Absorption nach rektaler Verabreichung
• -Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.
• +Absorption après injection intramusculaire
• +L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
• +Absorption après administration rectale
• +L’absorption du midazolam après administration rectale est rapide. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 30 minutes environ. La biodisponibilité absolue est de 50% environ.
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0.7-1.2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6.3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Metabolismus
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch das Isozym Cytochrom P450 3A4 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist α-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von α-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei. Es gibt keine Hinweise auf einen genetischen Polymorphismus bezüglich des oxidativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Lorsque Midazolam Accord est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est due essentiellement à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et le plasma est l’αhydroxymidazolam. La concentration plasmatique d’αhydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’αhydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ). Il n’existe aucun indice de polymorphisme génétique en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir «Interactions»).
• -Bei gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit zwischen 1.5 und 2.5 Stunden. Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem α-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.
• -Kinder
• -Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1.5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• -Neugeborene
• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Übergewichtige Patienten
• -Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Patienten mit Zirrhose länger und die Clearance geringer sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz entspricht derjenigen bei gesunden Freiwilligen. Es ist jedoch aufgezeigt worden, dass α-Hydroxymidazolam kumuliert und die klinische Wirkung von Midazolam verstärken könnte, was zu einer verlängerten Sedation führen würde (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwer kranke Patienten
• -Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
• -In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.
• -Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.
• -Teratogenität
• -Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.
• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Kompatibilit��t mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Midazolam Accord kann mit Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur physikalisch und chemisch stabil.
• -Die Ampullenlösung von Midazolam Accord darf nicht mit Macrodex 6% in Glucose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• -Midazolam Accord Ampullen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Überreste sind zu verwerfen.
• -Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.
• -Rektale Verabreichung
• -Zur rektalen Verabreichung der Ampullenlösung wird ein Kunststoffapplikator (Rektalapplikator) auf das Spritzenende aufgesetzt. Falls das zu verabreichende Volumen zu gering ist, kann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 ml aufgefüllt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et deux heures et demie. La clairance plasmatique est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’αhydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être quadruplée.
• +Enfants
• +Chez l’enfant, le taux d’absorption du midazolam administré par voie rectale est semblable à celui chez l’adulte mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). En revanche, la demi-vie d’élimination (t½) après administrations i.v. et rectale chez l’enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l’adulte (1-1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l’enfant.
• +Nouveau-nés
• +Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d’élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l’immaturité du foie; la clairance est diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant un excès pondéral
• +La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d’environ 50%. L’élimination n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.
• +Insuffisants hépatiques
• +Chez le patient cirrhotique, la demi-vie d’élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisants rénaux
• +Chez l’insuffisant rénal chronique, la demi-vie d’élimination correspond à celle chez les sujets sains. On a cependant montré que l’αhydroxymidazolam s’accumule et que l’action clinique du midazolam pourrait être renforcée, ce qui entraînerait une sédation prolongée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients gravement malades
• +Chez les patients gravement malades, la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée.
• +Insuffisants cardiaques
• +Chez l’insuffisant cardiaque, la demi-vie d’élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Données précliniques
• +Potentiel mutagène et cancérogène
• +Dans le cadre d’études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l’avis général, il n’est toutefois pas possible d’extrapoler ces données à l’être humain.
• +Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu’il ne faut pas s’attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes lors de l’utilisation du midazolam.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Comme toutes les benzodiazépines, le midazolam passe la barrière placentaire.
• +Tératogénicité
• +Lors d’études chez le rat et la souris, aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam n’a été relevé.
• +En revanche, des signes de troubles comportementaux ont été constatés chez la descendance de femelles exposées à des benzodiazépines.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Le midazolam précipite dans une solution de bicarbonate de sodium.
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C, dans le carton d'origine à l’abri de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Compatibilit�� avec les solutions pour perfusion: la solution de Midazolam Accord peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Ces solutions restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• +La solution de Midazolam Accord ne doit pas être diluée dans une solution de glucose avec du Macrodex à 6%, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.
• +Les ampoules Midazolam Accord sont à usage unique. Eliminer tout reste non utilisé.
• +Contrôler visuellement la solution avant son utilisation. N’utiliser qu’une solution limpide dépourvue de toute particule.
• +Administration rectale
• +Pour l’administration rectale de la solution des ampoules, un applicateur en plastique (applicateur rectal) est placé à l’extrémité de la seringue. Si le volume à administrer est trop faible, il est possible d’ajouter de l’eau jusqu’à ce que l’on obtienne un volume total de 10 ml.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Midazolam Accord 5 mg Ampullen: 10 x 5 ml. [B]
• -Midazolam Accord 5 mg Ampullen: 10 x 1 ml. [B]
• -Midazolam Accord 15 mg Ampullen: 10 x 3 ml. [B]
• -Midazolam Accord 50 mg Ampullen: 10 x 10 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Midazolam Accord 5 mg ampoules: 10 x 5 ml. [B]
• +Midazolam Accord 5 mg ampoules: 10 x 1 ml. [B]
• +Midazolam Accord 15 mg ampoules: 10 x 3 ml. [B]
• +Midazolam Accord 50 mg ampoules: 10 x 10 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2015.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2015.