• -Adultes:
• +Adultes
• -Patients pédiatriques:
• +Patients pédiatriques
• -La posologie recommandée de Darunavir Sandoz est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• +La posologie recommandée de Darunavir Sandoz est de 800 mg 1x par jour, administré conjointement avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1x par jour, à prendre au cours d'un repas.
• -·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• -·Chez tous les autres patients préalablement traités par un antirétroviral ou chez lesquels un génotypage du HIV-1 n'est pas possible, la posologie recommandée est de 600 mg 2× par jour associée à 100 mg de ritonavir 2× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• +·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100x 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1x par jour associée à 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1x par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• +·Chez tous les autres patients préalablement traités par un antirétroviral ou chez lesquels un génotypage du HIV-1 n'est pas possible, la posologie recommandée est de 600 mg 2x par jour associée à 100 mg de ritonavir 2x par jour, à prendre au cours d'un repas.
• - Posologie (2× jour avec des aliments)
• + Posologie (2x jour avec des aliments)
• -#La posologie recommandée pour un poids corporel situé entre 10 et 12 kg repose sur des extrapolations. La prudence est de rigueur lors du traitement des enfants dont le poids corporel se situe entre 10 et 12 kg.
• +# La posologie recommandée pour un poids corporel situé entre 10 et 12 kg repose sur des extrapolations. La prudence est de rigueur lors du traitement des enfants dont le poids corporel se situe entre 10 et 12 kg.
• -Poids corporel (en kg) Posologie (2× par jour avec des aliments)
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg de darunavirb/50 mg (0,6 ml) de ritonavira
• -≥30 kg–<40 kg 450 mg de darunavirb/60 mg (0,8 ml) de ritonavira
• -≥40 kg 600 mg de darunavirb/100 mg (1,2 ml) de ritonavira
• +Poids corporel (en kg) Posologie (2x par jour avec des aliments)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg de darunavirb /50 mg (0,6 ml) de ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg de darunavirb /60 mg (0,8 ml) de ritonavira
• +≥40 kg 600 mg de darunavirb /100 mg (1,2 ml) de ritonavira
• -b Les comprimés Darunavir Sandoz ne couvrent pas toutes les doses, dans certains cas il doit être utilisée la suspension d'un autre fabricant.
• +b Les comprimés pelliculés Darunavir Sandoz ne couvrent pas toutes les doses, dans certains cas il doit être utilisée la suspension d'un autre fabricant.
• -Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr >30 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, Darunavir Sandoz ne doit actuellement pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou de néphropathie au stade terminal, étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'utilisation chez ces patients (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
• +Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr >30 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, Darunavir Sandoz ne doit actuellement pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou de néphropathie au stade terminal, étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'utilisation chez ces patients (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle du cobicistat.
• +Dapoxétine.
• +Naloxégol.
• +
• -Ranolazine.
• +Ranolazine, ivabradine.
• -Des maladies auto-immunes telles, qu'une maladie de Basedow, ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Des maladies auto-immunes telles, qu'une maladie de Basedow et une hépatite auto-immune, ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir pour obtenir des informations sur
• +·le type de métabolisme,
• +·les modalités d'interaction,
• +·les risques potentiels et les précautions spécifiques à prendre
• +en cas de co-administration avec Darunavir.
• +Ivabradine L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et d'ivabradine est contre-indiquée.
• +
• -Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de darunavir avec le ritonavir à faible dose ou de darunavir/cobicistat et de didanosine peut se faire sans ajustement posologique.
• +Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de darunavir avec le ritonavir à faible dose ou de darunavir/cobicistat et de didanosine peut se faire sans ajustement posologique.
• -Dans une étude d'interactions avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc darunavir/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement posologique. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat et d'étravirine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat et d'étravirine n'est pas recommandée.
• +Dans une étude d'interactions avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2x par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc darunavir/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2x par jour sans ajustement posologique. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat et d'étravirine peut diminuer les concentrations de darunavir et/ou de cobicistat, ce qui est susceptible d'entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat et d'étravirine n'est pas recommandée.
• -Dans une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1× par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec darunavir/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.
• +Dans une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1x par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1x par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec darunavir/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.
• -Les résultats d'études d'interaction sur darunavir (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2× par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2× par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2× par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2× par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément darunavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir.
• +Les résultats d'études d'interaction sur darunavir (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2x par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2x par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2x par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2x par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément darunavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir.
• -Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la posologie de maraviroc doit être de 150 mg 2× par jour.
• -Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg 2× par jour) et le maraviroc (150 mg 2× par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de darunavir/ritonavir.
• +Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la posologie de maraviroc doit être de 150 mg 2x par jour.
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg 2x par jour) et le maraviroc (150 mg 2x par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de darunavir/ritonavir.
• -p.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
• +p. ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
• -p.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
• +p. ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
• -p.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
• +p. ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
• -Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12h était augmentée de 45%. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour darunavir/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer darunavir/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de darunavir/ritonavir.
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et carbamazépine (200 mg 2x par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12h était augmentée de 45%. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour darunavir/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer darunavir/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de darunavir/ritonavir.
• -Itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole
• -L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat peut entraîner une élévation des taux plasmatiques de darunavir ou de cobicistat. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) diminue l'AUC du voriconazole en moyenne de 39%. Lors de l'administration concomitante de darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent être augmentées ou diminuées. Le voriconazole ne doit pas être co-administré chez les patients recevant darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, sauf si l'évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'utilisation du voriconazole. L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de posaconazole.
• +Itraconazole, isavuconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole
• +L'itraconazole, l'isavuconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat peut entraîner une élévation des taux plasmatiques de darunavir ou de cobicistat. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2 fois par jour) diminue l'AUC du voriconazole en moyenne de 39%. Lors de l'administration concomitante de darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent être augmentées ou diminuées. Le voriconazole ne doit pas être co-administré chez les patients recevant darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, sauf si l'évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'utilisation du voriconazole. L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de posaconazole ou d'isavuconazole.
• -L'utilisation concomitante de colchicine et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1× par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous darunavir/ritonavir ou sous darunavir/cobicistat, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1× par jour (une administration de 0,3 mg 2× par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat.
• +L'utilisation concomitante de colchicine et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1x par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous darunavir/ritonavir ou sous darunavir/cobicistat, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1x par jour (une administration de 0,3 mg 2x par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat.
• -Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que darunavir/Cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine.En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• +Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2,75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que darunavir/Cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine.En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• -La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et de rifabutine (150 mg, 1× tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de darunavir/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de darunavir/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1× par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1× tous les deux jours) en association avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1× tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.
• -La co-administration de darunavir/cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. Si l'association de rifabutine et de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg trois fois par semaine, à administrer à jours fixes (p.ex. lundi, mercredi, vendredi). En cas d'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de rifabutine, une surveillance clinique à la recherche des éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, incluant une neutropénie et une uvéite, est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de Rezolsta.
• +La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2x par jour) et de rifabutine (150 mg, 1x tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de darunavir/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de darunavir/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1x par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1x tous les deux jours) en association avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2x par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1x tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.
• +La co-administration de darunavir/cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. Si l'association de rifabutine et de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg trois fois par semaine, à administrer à jours fixes (p. ex. lundi, mercredi, vendredi). En cas d'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de rifabutine, une surveillance clinique à la recherche des éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, incluant une neutropénie et une uvéite, est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de Rezolsta.
• -Dasatinib, évérolimus, nilotinib, vinblastine, vincristine
• -Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association de l'un de ces antinéoplasiques avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat et d'évérolimus n'est pas recommandée.
• +Dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine
• +Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association de l'un de ces antinéoplasiques avec darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat et d'évérolimus ou d'irinotécan n'est pas recommandée.
• -Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. L'effet de darunavir/cobicistat sur l'exposition à la noréthindrone n'est pas connu. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux.
• +Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. L'effet de darunavir/cobicistat sur l'exposition à la noréthindrone n'est pas connu. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux.
• -L'utilisation concomitante de bosentan et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par darunavir/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt 10 jours après le début du traitement par darunavir/ritonavir.
• +L'utilisation concomitante de bosentan et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1x par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par darunavir/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1x par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt 10 jours après le début du traitement par darunavir/ritonavir.
• -Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et bocéprévir (800 mg 3× par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de bocéprévir n'est pas recommandée.
• +Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et bocéprévir (800 mg 3x par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de bocéprévir n'est pas recommandée.
• -Une étude d'interaction avec darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de télaprévir n'est pas recommandée.
• +Une étude d'interaction avec darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de télaprévir n'est pas recommandée.
• -Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les résultats d'une étude sur les interactions entre darunavir/cobicistat (800/150 mg par jour) et la rosuvastatine (10 mg par jour) ont montré une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur 1,9. Si l'administration de rosuvastatine et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• -Une étude d'interaction ayant évalué darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1× par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. L'effet de darunavir/cobicistat n'est pas connu. Darunavir/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique. Une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de pitavastatine et une diminution de la dose de pitavastatine doit être envisagée.
• +Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2x par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1x par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les résultats d'une étude sur les interactions entre darunavir/cobicistat (800/150 mg par jour) et la rosuvastatine (10 mg par jour) ont montré une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur 1,9. Si l'administration de rosuvastatine et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Une étude d'interaction ayant évalué darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1x par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1x par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. L'effet de darunavir/cobicistat n'est pas connu. Darunavir/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique. Une surveillance clinique est recommandée lors de l'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de pitavastatine et une diminution de la dose de pitavastatine doit être envisagée.
• -Une étude d'interaction étudiant l'effet de darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.
• +Une étude d'interaction étudiant l'effet de darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.
• +Antagonistes des opioïdes
• +Naloxégol
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de naloxégol est contre-indiquée.
• +
• -La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à darunavir/ritonavir. Les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par darunavir/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de darunavir/cobicistat n'est pas recommandée.
• +La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à darunavir/ritonavir. Les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1x par jour, à augmenter à 40 mg 1x par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par darunavir/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1x par jour, à augmenter à 40 mg 1x par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de darunavir/cobicistat n'est pas recommandée.
• +Traitement de l'éjaculation précoce
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de dapoxétine est contre-indiquée.
• +
• -Effets indésirables de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) chez des patients adultes non préalablement traités par des antirétroviraux
• +Effets indésirables de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1x par jour) chez des patients adultes non préalablement traités par des antirétroviraux
• -Classe d'organe Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 1× par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• +Classe d'organe Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 1× par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 8,8% 9,4%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,9% 3,5%
• -Grade 4 >10,0× ULN 0,9% 2,9%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 8,8% 9,4%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 2,9% 3,5%
• +Grade 4 >10,0x ULN 0,9% 2,9%
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 7,3% 9,9%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 4,4% 2,3%
• -Grade 4 >10,0× ULN 1,2% 2,6%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 7,3% 9,9%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 4,4% 2,3%
• +Grade 4 >10,0x ULN 1,2% 2,6%
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 1,5% 1,5%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 0% 0,6%
• -Grade 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 1,5% 1,5%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 0% 0,6%
• +Grade 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grade 2 >1,5 à ≤3,0× ULN 2,6% 1,7%
• -Grade 3 >3,0 à ≤5,0× ULN 0,6% 1,2%
• -Grade 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grade 2 >1,5 à ≤3,0x ULN 2,6% 1,7%
• +Grade 3 >3,0 à ≤5,0x ULN 0,6% 1,2%
• +Grade 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• -Grade 3 >2,0 à ≤5,0× ULN 4,7% 4,1%
• -Grade 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grade 3 >2,0 à ≤5,0x ULN 4,7% 4,1%
• +Grade 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• -Effets indésirables sous darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) chez les patients adultes préalablement traités par des antirétroviraux
• +Effets indésirables sous darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) chez les patients adultes préalablement traités par des antirétroviraux
• -Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• +Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 6,9% 4,8%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,4% 2,4%
• -Grade 4 >10,0× ULN 1,00% 1,7%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 6,9% 4,8%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 2,4% 2,4%
• +Grade 4 >10,0x ULN 1,00% 1,7%
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 5,5% 6,2%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,4% 1,7%
• -Grade 4 >10,0× ULN 0,7% 1,7%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 5,5% 6,2%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 2,4% 1,7%
• +Grade 4 >10,0x ULN 0,7% 1,7%
• -Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 0,3% 0%
• -Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 0,3% 0,3%
• -Grade 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0x ULN 0,3% 0%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0x ULN 0,3% 0,3%
• +Grade 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grade 2 >1,5 à ≤3,0× ULN 2,8% 3,5%
• -Grade 3 >3,0 à ≤5,0× ULN 2,1% 0,3%
• -Grade 4 >5,0× ULN 0,3% 0%
• +Grade 2 >1,5 à ≤3,0x ULN 2,8% 3,5%
• +Grade 3 >3,0 à ≤5,0x ULN 2,1% 0,3%
• +Grade 4 >5,0x ULN 0,3% 0%
• -Grade 2 >1,5 à ≤2,0× ULN 6,2% 7,3%
• -Grade 3 >2,0 à ≤5,0× ULN 6,6% 2,8%
• -Grade 4 >5,0× ULN 0% 0%
• +Grade 2 >1,5 à ≤2,0x ULN 6,2% 7,3%
• +Grade 3 >2,0 à ≤5,0x ULN 6,6% 2,8%
• +Grade 4 >5,0x ULN 0% 0%
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire). Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow ont été rapportées dans le cadre du syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire). Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow et une hépatite auto-immune ont été rapportées dans le cadre du syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Code ATC: J05AE010
• +Code ATC: J05AE10
• -Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un KD de 4,5× 10–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).
• +Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un KD de 4,5x 10–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).
• - Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 298
• + Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 298
• -Efficacité de darunavir 800 mg 1× par jour associé au ritonavir 100 mg 1× par jour chez les patients naïfs d'ARV
• -La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1× par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1× par jour a été utilisée dans les deux bras.
• +Efficacité de darunavir 800 mg 1x par jour associé au ritonavir 100 mg 1x par jour chez les patients naïfs d'ARV
• +La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1x par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1x par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1x par jour a été utilisée dans les deux bras.
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1x par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1x par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)** 137 141 171 188
• +Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)** 137 141 171 188
• -ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
• +ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p. ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour + TBO N= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N= 296 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour + TBO N= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour + TBO N= 296 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -Avec un taux de CD4+ à l'inclusion (× 106 cellules/l)
• +Avec un taux de CD4+ à l'inclusion (x 106 cellules/l)
• -Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)** 108 112 –5* (–25; 16)
• +Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)** 108 112 –5* (–25; 16)
• -darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients précédemment traités par des ARV présentant une ou plusieurs mutations associées à une résistance au darunavir ou présentant un taux d'ARN du VIH-1≥100'000 copies/ml ou un taux de CD4+ <100× 106 cellules/l (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
• +darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients précédemment traités par des ARV présentant une ou plusieurs mutations associées à une résistance au darunavir ou présentant un taux d'ARN du VIH-1≥100'000 copies/ml ou un taux de CD4+ <100x 106 cellules/l (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
• -Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N= 298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2× par jour + TBO N= 297 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 600/100 mg 2x par jour + TBO N= 298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x par jour + TBO N= 297 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• -Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)³ 88 81
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)³ 88 81
• -Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés
• +Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.
• -Réussite des traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements
• +Réussite des traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements
• -Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• -Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p.ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• +Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p. ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• -ARIEL était une étude de phase II destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la suspension orale de darunavir associée à du ritonavir faiblement dosé chez 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg à <20 kg. La réponse virologique, définie par le pourcentage de patients ayant une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml confirmée (ITT-TLOVR), a été estimée à la semaine 48 (recommandations posologiques en fonction du poids corporel voir «Posologie/Mode d'emploi»). Au début de l'étude, la valeur moyenne d'ARN du VIH-1 plasmatique se situait à 4,34 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 927× 106 cellules/l (intervalle de 209 à 2,429× 106 cellules/l) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 27,7% (intervalle de 15,6% à 51,1%).
• -À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187× 106 cellules/l et de 4%.
• +ARIEL était une étude de phase II destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la suspension orale de darunavir associée à du ritonavir faiblement dosé chez 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg à <20 kg. La réponse virologique, définie par le pourcentage de patients ayant une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml confirmée (ITT-TLOVR), a été estimée à la semaine 48 (recommandations posologiques en fonction du poids corporel voir «Posologie/Mode d'emploi»). Au début de l'étude, la valeur moyenne d'ARN du VIH-1 plasmatique se situait à 4,34 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 927x 106 cellules/l (intervalle de 209 à 2,429x 106 cellules/l) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 27,7% (intervalle de 15,6% à 51,1%).
• +À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187x 106 cellules/l et de 4%.
• -Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale. En présence de ritonavir ou de cobicistat à faible dose, la concentration plasmatique maximale de darunavir est généralement obtenue en 2,5 à 4,0 heures ou en 3 à 4,5 heures, respectivement. Après une unique dose orale de 600 mg de darunavir en présence de ritonavir à faible dose, les valeurs moyennes (SD) de Cmax chez les sujets sains se situaient à 5627 (924) ng/ml et de l'AUCinfini à 92'340 (20'020) ng × h/ml. Après administration de plusieurs doses de darunavir/ritonavir 800/100 mg 2× par jour, les valeurs moyennes (SD) de Cmax étaient de 5736 (1879) ng/ml et celles de l'AUC12h de 48'243 (22'605) ng × h/ml.
• -La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration une fois par jour de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière qu'avec le ritonavir (voir «Interactions»).
• -Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• -Paramètre Moyenne ± écart type Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 119
• +Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale. En présence de ritonavir ou de cobicistat à faible dose, la concentration plasmatique maximale de darunavir est généralement obtenue en 2,5 à 4,0 heures ou en 3 à 4,5 heures, respectivement. Après une unique dose orale de 600 mg de darunavir en présence de ritonavir à faible dose, les valeurs moyennes (SD) de Cmax chez les sujets sains se situaient à 5627 (924) ng/ml et de l'AUCinfini à 92'340 (20'020) ng x h/ml. Après administration de plusieurs doses de darunavir/ritonavir 800/100 mg 2x par jour, les valeurs moyennes (SD) de Cmax étaient de 5736 (1879) ng/ml et celles de l'AUC12h de 48'243 (22'605) ng x h/ml.
• +La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2x par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration une fois par jour de 150 mg de cobicistat avec 800 mg de darunavir augmente l'exposition systémique au darunavir de la même manière qu'avec le ritonavir (voir «Interactions»).
• +Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +Paramètre Moyenne ± écart type Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 119
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63670 (33527;115360) ng x h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng x h/ml.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63670 (33527;115360) ng x h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng x h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• -Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2x par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
• -Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +L'exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2x par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
• +Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• -Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• -Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• -Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 33%, de 31% et de 30% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 29%, de 32% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• -L'exposition au darunavir et au cobicistat après la prise de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était nettement plus faible au cours des deuxième et troisième trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines) (voir tableau 5). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) (Cmax et AUC24h.) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum et par rapport au darunavir total.
• -Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2x par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 26% et de 26% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 18% et de 16% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1x par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 33%, de 31% et de 30% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 29%, de 32% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• +L'exposition au darunavir et au cobicistat après la prise de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était nettement plus faible au cours des deuxième et troisième trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines) (voir tableau 5). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) (Cmax et AUC24h.) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum et par rapport au darunavir total.
• +Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1x par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• -Chez les femmes ayant reçu 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 49%, de 56% et de 92% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum. Pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 37%, de 50% et de 80% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 800/150 mg de darunavir/cobicistat 1x par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 49%, de 56% et de 92% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum. Pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC24h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 37%, de 50% et de 80% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• -Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• +Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2x par jour et 800/100 mg par jour).
• -Avril 2019
• +Mai 2019