• -Darunavir Sandoz est toujours administré avec du ritonavir à faible dose (Darunavir Sandoz/ritonavir) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Adultes:
• +Darunavir Sandoz est toujours administré avec ritonavir à faible dose (Darunavir Sandoz/ritonavir) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Patients pédiatriques:
• +Darunavir Sandoz en association au ritonavir à faible dose (darunavir/ritonavir) et à d'autres principes actifs antirétroviraux est destiné au traitement de l'infection au VIH chez des patients pédiatriques de plus de 3 ans, traités préalablement.
• +
• -Darunavir Sandoz doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Sandoz/ritonavir les informations professionnelles du ritonavir doivent être consultées. La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients infectés par le VIH.
• +Darunavir Sandoz doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Sandoz/ritonavir les informations professionnelles du cobicistat ou du ritonavir doivent être consultées.
• +La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients infectés par le VIH.
• -La posologie recommandée de Darunavir Sandoz est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• +La posologie recommandée de Darunavir Sandoz est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• -·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• +·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• -L'exposition au darunavir n'est pas modifiée en fonction des aliments. Le ritonavir (100 mg) est utilisé en tant que potentialisateurs («booster») pharmacocinétiques du darunavir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'exposition au darunavir n'est pas modifiée en fonction des aliments. Le cobicistat (150 mg) ou le ritonavir (100 mg) sont utilisés en tant que potentialisateurs («booster») pharmacocinétiques du darunavir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients pédiatriques
• +Patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral (âge 3 à <18 ans, voir sous «Propriétés/Effets»)
• +La dose recommandée de darunavir/ritonavir chez les patients pédiatriques (3 à <18 ans, avec un poids d'au moins 10 kg) est déterminée en fonction du poids corporel (voir le tableau ci-après), et ne devrait pas dépasser la dose recommandée chez les adultes (600/100 mg deux fois par jour). Darunavir devrait être pris avec des aliments uniquement en association avec le ritonavir deux fois par jour. Le type de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition au darunavir.
• +Chez les patients pédiatriques dont le poids est <15 kg, la dose déterminée en fonction du poids corporel est de 20 mg/kg de darunavir deux fois par jour, accompagnée de 3 mg/kg de ritonavir deux fois par jour. La dose peut être déterminée à partir des tableaux suivants.
• +Dose recommandée de suspension orale de darunavir et de ritonavir* pour les patients pédiatriques préalablement traités
• +Poids corporel (kg) Posologie (2× jour avec des aliments)
• +≥10 kg-<11 kg# 200 mg (2 ml) de darunavir*1/32 mg (0,4 ml) de ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 220 mg (2,2 ml) de darunavir/32 mg (0,4 ml) de ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 240 mg (2,4 ml) de darunavir*1/40 mg (0,5 ml) de ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 260 mg (2,6 ml) de darunavir*1/40 mg (0,5 ml) de ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 280 mg (2,8 ml) de darunavir*1/48 mg (0,6 ml) de ritonavir
• +
• +* Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml
• +* 1 Les comprimés Darunavir Sandoz ne couvrent pas toutes les doses, dans certains cas il doit être utilisée la suspension d'un autre fabricant.
• +# La posologie recommandée pour un poids corporel situé entre 10 et 12 kg repose sur des extrapolations. La prudence est de rigueur lors du traitement des enfants dont le poids corporel se situe entre 10 et 12 kg.
• +Dose recommandée pour les patients pédiatriques traités préalablement avec darunavir et du ritonavir
• +Poids corporel (en kg) Posologie (2× par jour avec des aliments)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg (3,8 ml)b de darunavir/50 mg (0,6 ml) de ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg (4,6 ml)b de darunavir/60 mg (0,8 ml) de ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml)b de darunavir/100 mg (1,2 ml) de ritonavira
• +
• +a Suspension orale de ritonavir: 80 mg/ml
• +b Les comprimés Darunavir Sandoz ne couvrent pas toutes les doses, dans certains cas il doit être utilisée la suspension d'un autre fabricant.
• +Enfants <3 ans traités préalablement par un antirétroviral et patients pédiatriques non traités préalablement par un antirétroviral
• +La sécurité et l'efficacité de Darunavir Sandoz chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral, n'ont pas été démontrées.
• +Darunavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +
• -Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de darunavir/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: Comment le darunavir, et aussi le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de darunavir/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• +Elbasvir/grazoprévir.
• +Lurasidone.
• +Au vu de la toxicité observée chez de jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu'à leur 23e ou leur 26e jour de vie (20 mg/kg jusqu'à 1000 mg/kg), darunavir ne devrait pas être utilisé chez des enfants de moins de 3 ans (voir sous «Données précliniques»).
• +La sécurité et l'efficacité de darunavir chez des patients pédiatriques non préalablement traités par un antirétroviral n'ont pas été démontrées.
• +
• -Alfuzosine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un risque d'hypotension
• +Alfuzosine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un risque d'hypotension du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'alfuzosine (inhibition du CYP3A4).
• -Ranolazine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un potentiel accru d'effets indésirables associés à la ranolazine.
• +Ranolazine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un potentiel accru d'effets indésirables associés à la ranolazine du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de ranolazine (inhibition du CYP3A4).
• -Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique.
• +Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique (inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2D6).
• -Phénobarbital, phénytoïne, primidone et topiramate CONTRE-INDIQUÉ: le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le topiramate sont des inducteurs de l'enzyme CYP450. darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec ces médicaments, étant donné que l'administration concomitante peut abaisser significativement la concentration plasmatique de darunavir. Ceci pourrait causer une perte de l'effet thérapeutique de darunavir.
• +Phénobarbital, phénytoïne, primidone et topiramate CONTRE-INDIQUÉ: en raison du risque de diminution de la concentration de darunavir ou de ritonavir pouvant entraîner une perte d'efficacité de darunavir (induction du CYP450 par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le topiramate et la carbamazépine).
• -Colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, car la toxicité de la colchicine peut être augmentée. Pour les recommandations posologiques chez les patients dont la fonction rénale et hépatique est normale, voir ci-dessous.
• +Colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, car la toxicité de la colchicine peut être augmentée. Pour les recommandations posologiques chez les patients dont la fonction rénale et hépatique est normale, voir ci-dessous. L'administration concomitante de colchicine et de darunavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine du fait d'une inhibition du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P.
• -Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique d'astémizole ou de terfénadine (inhibition du CYP3A4).
• +Lurasidone CONTRE-INDIQUÉ car l'administration concomitante de lurasidone et de darunavir/ritonavir pourrait augmenter l'exposition à la lurasidone (inhibition du CYP3A4).
• -Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus.
• +Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de dihydroergotamine, d'ergométrine, d'ergotamine ou de méthylergométrine (inhibition du CYP3A4).
• -Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de cisapride (inhibition du CYP3A4).
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) CONTRE-INDIQUÉ, étant donné que la co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait provoquer une perte d'effet thérapeutique de darunavir.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) CONTRE-INDIQUÉ, étant donné que la co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir (induction du CYP3A4 par le millepertuis), ce qui pourrait provoquer une perte d'effet thérapeutique de darunavir.
• -Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉ en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse. Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• +Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉ en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de lovastatine ou de simvastatine (inhibition du CYP3A4). Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• +Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC): inhibiteurs de la protéase NS3-4A
• +Elbasvir/grazoprévir CONTRE-INDIQUÉ car l'administration concomitante d'elbasvir/grazoprévir et de darunavir/ritonavir pourrait augmenter l'exposition au grazoprévir (inhibition du CYP3A4).
• +
• -Vardénafil CONTRE-INDIQUÉ en raison de l'éventualité d'hypotension, syncopes et priapisme.
• -Sildénafil CONTRE-INDIQUÉ pour le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire en raison du risque accru d'événements indésirables associés au sildénafil. Pour les recommandations posologiques pour le tadalafil, voir ci-dessous.
• +Vardénafil CONTRE-INDIQUÉ en raison de l'éventualité d'hypotension, syncopes et priapisme du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de vardénafil (inhibition du CYP3A4).
• +Sildénafil CONTRE-INDIQUÉ pour le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire en raison du risque accru d'événements indésirables associés au sildénafil du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de sildénafil (inhibition du CYP3A4). Pour les recommandations posologiques pour le tadalafil, voir ci-dessous.
• -Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire.
• +Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire du fait d'une augmentation de la concentration plasmatique de midazolam ou de triazolam administrés par voie orale (inhibition du CYP3A4).
• -Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de darunavir/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
• -Antibiotiques:
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l' AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de darunavir/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
• +Antibiotiques
• -Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de darunavir/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. Si la sertraline ou la paroxétine est coadministrée avec darunavir/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par darunavir/ritonavir.
• +Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de darunavir/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. Si la sertraline ou la paroxétine est co-administrée avec darunavir/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par darunavir/ritonavir.
• -Lopinavir/ Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• +Lopinavir/Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• -Lopinavir/ Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• +Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• -Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• +Classe d'organes Effet indésirable darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Urticaire² 0,3% 0,0%
• +Urticaire² 0,3% 0%
• -Effets indésirables sans lien de causalité confirmé, tirés des études cliniques
• -On a signalé les effets indésirables suivants dans des études cliniques: neuropathie périphérique, ostéopénie, ostéoporose, alopécie et confusion. Un lien de causalité avec le traitement n'a pas été confirmé.
• +On a signalé les effets indésirables suivants dans des études cliniques:
• +neuropathie périphérique, ostéopénie, ostéoporose, alopécie et confusion. Un lien de causalité avec le traitement n'a pas été confirmé.
• +Effets indésirables de darunavir/ritonavir chez des patients pédiatriques
• +L'analyse de la sécurité chez les enfants et les adolescents est basée sur les données de sécurité de deux études de phase ll: DELPHI, une analyse de 24 semaines au cours de laquelle 80 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 6 à <18 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel d'au moins 20 kg ont reçu des comprimés de darunavir en association à du ritonavir faiblement dosé ainsi que d'autres principes actifs antirétroviraux, et ARIEL, une analyse de 48 semaines au cours de laquelle 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg et <20 kg ont reçu de la suspension orale de darunavir en association à du ritonavir faiblement dosé et d'autres principes actifs antirétroviraux (voir sous «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence, le type et le degré de gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux chez des adultes.
• -Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• +Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• -PI
• +PI
• -Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.
• +Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés
• -Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion line (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• -Tous les patients 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1,014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• +Tous les patients 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• +Enfants à partir de l'âge de 6 ans et adolescents traités précédemment par des antirétroviraux
• +DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité de darunavir associé à de faibles doses de ritonavir chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et précédemment traités par des ARV. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
• +Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p.ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• +DELPHI
• +Résultats thérapeutiques à la semaine 48 darunavir/ritonavir N= 80
• +Taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml¹ 47,5% (38)
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion² 147
• +
• +¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +² Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
• +D'après l'analyse effectuée avec l'algorithme TLOVR (les échecs non virologiques ont été exclus), un échec virologique s'est produit chez 24 patients (30,0%), dont 17 (21,3%) ont présenté une perte de la réponse virologique (appelée rebond) et 7 (8,8%) une non-réponse (non répondeurs).
• +Patients pédiatriques âgés de 3 à <6 ans traités précédemment par des antirétroviraux.
• +ARIEL était une étude de phase II destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la suspension orale de darunavir associée à du ritonavir faiblement dosé chez 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg à <20 kg. La réponse virologique, définie par le pourcentage de patients ayant une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml confirmée (ITT-TLOVR), a été estimée à la semaine 48 (recommandations posologiques en fonction du poids corporel voir «Posologie/Mode d'emploi»). Au début de l'étude, la valeur moyenne d'ARN du VIH-1 plasmatique se situait à 4,34 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 927× 106 cellules/l (intervalle de 209 à 2,429× 106 cellules/l) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 27,7% (intervalle de 15,6% à 51,1%).
• +À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187× 106 cellules/l et de 4%.
• +
• -La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du darunavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du ritonavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +Patients de pédiatrie
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (fourchette) de l'AUC12 h et de C0 h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63670 (33527;115360) ng × h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng × h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12 h et de la C0 h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg.h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg.h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +
• -Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur darunavir administré avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur Darunavir administrée avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• +En raison d'incertitudes concernant le degré de maturité de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients pédiatriques de moins de 3 ans.
• +Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence acrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• -Après la première ouverture les comprimés pelliculés sont conservables six mois.
• +Après la première ouverture les comprimés pelliculés sont durables six mois.
• -Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 400 mg 60 flacons et blister*. A
• -Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 600 mg 60 flacons et blister*. A
• -Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 800 mg 30 flacons et blister*. A
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 400 mg 60 flacons et blister. A
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 600 mg 60 flacons et blister. A
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 800 mg 30 flacons et blister. A
• -Décembre 2016.
• +Octobre 2017.