• -La dose de cobicistat à utiliser en association avec Darunavir chez des enfants de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +Darunavir ne doit pas être utilisé en association avec le cobicistat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Les comprimés pelliculés de Darunavir Sandoz contiennent le colorant jaune orange S (E110, un colorant azoïque), qui est susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• -On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de Darunavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Darunavir Sandoz est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de darunavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Darunavir Sandoz est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
• +Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• -Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»).
• +Le darunavir, le ritonavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique du darunavir, du ritonavir et du cobicistat. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration concomitante avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et entraîner une concentration accrue de darunavir, de ritonavir et de cobicistat (voir «Interactions»). L'administration concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique (voir «Interactions»).
• +Excipients
• +Les comprimés pelliculés de Darunavir Sandoz contiennent le colorant jaune orange S (E110, un colorant azoïque), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• -Administré en association avec le cobicistat ou le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
• -La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Darunavir pour obtenir des informations sur
• +Administré en association avec le cobicistat ou le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L'administration concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir avec des médicaments dont un ou plusieurs métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de conduire à une perte de leur efficacité thérapeutique.
• +La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur
• -en cas de co-administration avec Darunavir.
• +en cas de co-administration avec darunavir.
• +Autres principes actifs modificateurs des lipides
• +Lomitapide CONTRE-INDIQUÉ, car l'administration concomitante de lomitapide et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat pourrait augmenter l'exposition au lomitapide.
• +Antagonistes des opioïdes
• +Naloxégol CONTRE-INDIQUÉ, car l'administration concomitante de naloxégol et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat pourrait augmenter l'exposition au naloxégol (inhibition du CYP3A4).
• +Traitement de l'éjaculation précoce
• +Dapoxétine CONTRE-INDIQUÉE, car l'administration concomitante de dapoxétine et de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat pourrait augmenter l'exposition à la dapoxétine (inhibition du CYP3A4).
• -p. ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
• +p.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
• -p. ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
• +p.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
• -p. ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
• +p.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
• -La co-administration de darunavir/cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. Si l'association de rifabutine et de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg trois fois par semaine, à administrer à jours fixes (p. ex. lundi, mercredi, vendredi). En cas d'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de rifabutine, une surveillance clinique à la recherche des éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, incluant une neutropénie et une uvéite, est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de Rezolsta.
• +La co-administration de darunavir/cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée. Si l'association de rifabutine et de darunavir/cobicistat s'avère nécessaire, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg trois fois par semaine, à administrer à jours fixes (p.ex. lundi, mercredi, vendredi). En cas d'administration concomitante de darunavir/cobicistat et de rifabutine, une surveillance clinique à la recherche des éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, incluant une neutropénie et une uvéite, est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de Rezolsta.
• +Antiagrégants plaquettaires
• +Clopidogrel
• +Il faut s'attendre à ce que l'administration concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir et de clopidogrel cause une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif du clopidogrel, ce qui pourrait affaiblir l'activité inhibitrice du clopidogrel sur l'agrégation des thrombocytes. L'utilisation concomitante de darunavir/cobicistat ou de darunavir/ritonavir et de clopidogrel n'est pas recommandée.
• +Prasugrel
• +Il ne faut pas s'attendre à ce que darunavir/cobicistat ou darunavir/ritonavir exerce un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du métabolite actif du prasugrel.
• +
• -Télaprévir
• -Une étude d'interaction avec darunavir/ritonavir (600/100 mg 2x par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat et de télaprévir n'est pas recommandée.
• -Siméprévir
• -L'administration concomitante de darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et de siméprévir a augmenté la concentration de darunavir et de siméprévir (inhibition du CYP3A). Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et le siméprévir (50 mg par jour), l'exposition au siméprévir a augmenté d'un facteur 2,59 et l'exposition au darunavir d'un facteur 1,18. L'interaction avec l'association darunavir/cobicistat n'a pas été étudiée. Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que darunavir/cobicistat entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat. L'association de darunavir/ritonavir ou de darunavir/cobicistat avec le siméprévir n'est pas recommandée.
• -Lopinavir/Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• +Lopinavir/ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• -Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• +Lopinavir/ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Classe d'organe Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• +Classe d'organe Effet indésirable Darunavir/ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/ritonavir 1x par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• +Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Diabetes mellitus 1,7% 0,3%
• +Diabetes sucré 1,7% 0,3%
• -Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/ritonavir 2x par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/ritonavir 2x par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Code ATC: J05AE10
• +Code ATC
• +J05AE10
• - Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 298
• + Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 296 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour n= 298
• -ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p. ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
• +ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
• -Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p. ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• +Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p.ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.
• -Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au C14 chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• +Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au 14C chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• -Après l'administration d'une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures et d'environ 11 heures lorsque le darunavir a été associé au cobicistat. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures et d'environ 11 heures lorsque le darunavir a été associé au cobicistat. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63670 (33527;115360) ng x h/ml respectivement de 3888 (1836;7821) ng x h/ml.
• -La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml et de 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml et de 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 74 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 6 et <18 ans, d'un poids corporel d'au moins 20 kg, a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir qui est comparable à celle des adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de C0h du darunavir dans cette population pédiatrique étaient de 63'670 (33'527; 115'360) ng x h/ml respectivement de 3'888 (1'836; 7'821) ng x h/ml.
• +La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez 19 patients pédiatriques préalablement traités, âgés entre 3 et <6 ans et d'un poids corporel d'au moins 10 kg à <20 kg a montré que les doses administrées basées sur le poids provoquent une exposition au darunavir comparable à celle chez les adultes sous darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Les valeurs médianes (intervalle) de l'AUC12h et de la C0h du darunavir chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 10 à <15 kg étaient de 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml et de 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml, et respectivement de 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml et de 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml chez les patients pédiatriques d'un poids corporel de 15 à <20 kg.
• -Altération de la fonction rénale
• -Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Altération de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (ClCr entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Génotoxicité et carcinogenèse
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• -Incompatibilités
• -Sans objet.
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et
• -hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Mai 2019
• +Octobre 2020