• -Abaissement de la tension intraoculaire chez les patients adultes souffrant d'une hypertension intraoculaire ou d'un glaucome à angle ouvert et ne répondant pas suffisamment aux bêtabloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines.
• +Abaissement de la tension intraoculaire chez les patients adultes souffrant d'une hypertension intraoculaire ou d'un glaucome à angle ouvert et ne répondant pas suffisamment aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines.
• -Emploi chez l'adulte, y compris les patients âgés:
• -Instiller 1 goutte de collyre de Travoprost-Mepha Plus une fois par jour dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touchés (matin ou soir). Les gouttes oculaires de Travoprost-Mepha Plus devraient être appliquées toujours à la même heure du jour.
• -Il est recommandé d'oblitérer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• -Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés dans le cadre d'un traitement, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (cf. aussi «Interactions»).
• -En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touchés.
• +Adulte, y compris les patients âgés:
• +Instiller 1 goutte de collyre de Travoprost-Mepha Plus une fois par jour dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s) (matin ou soir). Le collyre de Travoprost-Mepha Plus doit être instillé toujours à la même heure.
• +Il est recommandé de fermer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
• +Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (voir aussi «Interactions»).
• +En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le cul de sac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s).
• -Emploi chez l'enfant et l'adolescent
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi des gouttes oculaires à base de travoprost/timolol n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans et on ne peut donc pas recommander leur utilisation dans ce groupe de population tant qu'on ne disposera pas de données correspondantes.
• -Emploi en cas d'insuffisance hépatique ou rénale
• -Le collyre de travoprost/timolol n'a pas été testé chez des patients avec insuffisance hépatique ou rénale.
• -Les gouttes oculaires de travoprost ont été testées chez des patients avec insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients avec insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Le collyre de travoprost/timolol n'a pas été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Le collyre de travoprost a été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du collyre Travoprost-Mepha Plus n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans, son utilisation ne peut donc pas être recommandée dans ce groupe de population tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.
• +
• -Retirer la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.
• -Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• +Retirer la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation.
• +Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces n'entrent pas en contact avec l'embout compte-gouttes du flacon.
• -Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêtabloquants. Travoprost-Mepha Plus est contre-indiqué chez les patients avec des affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chroniques obstructive sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.
• +Hypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. Travoprost-Mepha Plus est contre-indiqué chez les patients souffrant d'affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
• -Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent se produire. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Troubles cardiaques
• -Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêtabloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
• -En raison des effets négatifs sur le temps de conduction, les bêtabloquants ne devront être prescrits qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque du premier degré.
• -Troubles vasculaires
• -Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire des formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
• -Troubles respiratoires
• -Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêtabloquants ophtalmiques.
• +Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. La présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, peut entraîner des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Affections cardiaques
• +Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'identifier les signes d'aggravation de ces pathologies ou d'éventuels effets indésirables.
• +En raison des effets négatifs sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque du premier degré.
• +Affections vasculaires
• +Les patients atteints d'affections ou de troubles circulatoires périphériques sévères (par ex. de formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
• +Affections respiratoires
• +Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
• -Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêtabloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë.
• +Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë.
• -Les bêtabloquants peuvent masquer les signes d'une thyrotoxicose.
• +Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'une thyrotoxicose.
• -Les bêtabloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
• +Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
• -Les bêtabloquants peuvent renforcer les symptômes de la myasthénie grave (par ex. diplopie, ptose, faiblesse musculaire).
• +Les bêta-bloquants peuvent renforcer les symptômes de la myasthénie grave (par ex. diplopie, ptose, faiblesse musculaire).
• -En thérapie avec des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• +Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
• -Les bétabloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
• +Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
• -Les patients traités par des bêtabloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
• +Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
• -L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêtabloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêtabloquants topiques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir aussi «Interactions»).
• -Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'est à dire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• +Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'est à dire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant les yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
• -Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• +Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques ces changements se traduisant par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
• -Il est recommandé d'utiliser Travoprost-Mepha Plus avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'œdème maculaire cystoïde.
• +Il est recommandé d'utiliser Travoprost-Mepha Plus avec précaution chez les patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'œdème maculaire cystoïde.
• -Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêtabloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
• -La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt soudain de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêtabloquants.
• -Une potentialisation de l'effet bêtabloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
• -Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêtabloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
• -Les bêtabloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les bêtabloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise pour les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes susceptibles d'être enceintes
• -Travoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé chez la femme susceptible d'être enceinte à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir «Données précliniques»).
• +Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
• +La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt soudain de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
• +Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, paroxétine) et de timolol.
• +Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
• +Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Travoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir «Données précliniques»).
• -Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêtabloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêtabloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêtabloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si Travoprost-Mepha Plus est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
• -Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent tomber enceintes de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si Travoprost-Mepha Plus est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
• +Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent commencer une grossesse de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Il n'existe pas de données concernant l'excrétion dans le lait maternel humain du travoprost contenu dans un collyre. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêtabloquants chez le nourrisson.
• +Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost en collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
• -Comme avec d'autres collyres la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à se mouvoir dans la circulation routière et l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule, ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• +Comme avec d'autres collyres la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule, ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
• -Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles
• +Dans les études cliniques, travoprost a été utilisé par 2193 patients. Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) ou «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles
• -Très fréquent: hyperhémie oculaire.
• -Fréquents: kératite ponctuée, vision floue, sécheresse oculaire. Douleurs oculaires, démangeaisons, sensation de corps étranger, irritations oculaires
• -Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'œil, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, asthénopie, saignements conjonctivaux, gonflement de l'œil, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.
• -Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distiachiasis.
• +Très fréquents: hyperhémie oculaire.
• +Fréquents: kératite ponctuée, douleurs oculaires, vision floue, yeux secs, démangeaisons, prurit oculaire, sensation de corps étranger, irritations oculaires.
• +Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'œil, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, prurit des paupières, asthénopie, meibomite, encroutement du bord de la paupière, saignements conjonctivaux, gonflement de l'œil, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.
• +Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distichiasis.
• -Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, hyperpigmentation (périorbitaire ou sur la paupière).
• +Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, colorations de la peau (paupière et périoculaire).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Affections psychiatriques: dépression.
• -Affections oculaires: œdème maculaire, ptosis, sillon palpébral approfondi, hyperpigmentation de l'iris.
• +Affections psychiatriques: hallucinations, dépression.
• +Affections du système nerveux: vertiges.
• +Affections oculaires: œdème maculaire, kératite, blépharite, conjonctivite, érythème des paupières, gonflement oculaire, augmentation du larmoiement, œdème des paupières, irritation oculaire, ptosis, sillon palpébral approfondi, hyperpigmentation de l'iris.
• -Affections vasculaires: œdème périphérique.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: asthme.
• +Affections vasculaires: œdème périphérique, baisse de la tension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, toux, asthme.
• -Travoprost:
• +Travoprost
• -Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêtabloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêtabloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi»
• -Affections du système immunitaire: Réactions allergiques systémiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: Hypoglycémie.
• -Affections psychiatriques: Insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.
• -Affections du système nerveux: Ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• -Affections oculaires: Irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• -Affections cardiaques: Douleur thoracique, palpitations, œdèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.
• -Affections vasculaires: Syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Bronchospasme (principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante), troubles respiratoires, rhinite.
• -Affections gastro-intestinales: Dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Myalgies.
• -Affections des organes de reproduction et du sein: Troubles sexuels, diminution de la libido.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Asthénie.
• +Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Pour de réduire l'absorption systémique, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Affections du système immunitaire: réactions allergiques systémiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques: insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.
• +Affections du système nerveux: ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
• +Affections oculaires: irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
• +Affections cardiaques: douleur thoracique, palpitations, œdèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires: syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante, affections respiratoires, rhinite.
• +Affections gastro-intestinales: dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash (psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgies.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: troubles sexuels, diminution de la libido.
• +Troubles généraux: asthénie.
• -Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après quelques douze heures.
• +Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après douze heures.
• -Le timolol est un bêtabloquant non sélectif sans activité sympathicomimétique intrinsèque, sans inhibition myocardique directe et sans effet de stabilisation membranaire. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme ont montré que le principal effet repose sur une réduction de la production d'humeur aqueuse, associée à une petite augmentation du drainage.
• +Le timolol est un bêta-bloquant non sélectif sans activité sympathicomimétique intrinsèque, sans inhibition myocardique directe et sans effet de stabilisation membranaire. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme ont montré que le principal effet repose sur une réduction de la production d'humeur aqueuse, associée à une petite augmentation du drainage.
• -Sans objet.
• +Les données d'études menées sur des lapins après administration oculaire topique du principe actif pendant 7 jours (une fois par jour; 1,4 µg) ont montré que le travoprost, outre une augmentation de la pression intraoculaire, élève également l'irrigation de la tête du nerf optique.
• -Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par un collyre de travoprost/timolol à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une réduction statistiquement significativement meilleure de la TIO matinale (9.00 heures – 24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11.00 heures et à 16.00 n'étaient pas significativement différentes.
• -Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27.2 à 30.2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale de collyre de travoprost/timolol a entraîné un abaissement de la TIO de 8.7 à 11.5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1.0 à 2.4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1.9 à 3.3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8.00 heures – 24 heures après la dernière dose de collyre de travoprost/timolol) a été abaissée significativement davantage par un collyre de travoprost/timolol que par le travoprost. Les différences mesurées à 10.00 heures et à 16.00 heures n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Dans deux essais cliniques contrôlés sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une administration unique le matin d'un collyre de travoprost/timolol a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par un collyre de travoprost/timolol était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et de timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par un collyre de travoprost/timolol à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une meilleure réduction, statistiquement significative, de la TIO matinale (9 heures – 24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11 heures et à 16 heures n'étaient pas significativement différentes.
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27.2 à 30.2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale de collyre de travoprost/timolol a entraîné un abaissement de la TIO de 8.7 à 11.5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1.0 à 2.4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1.9 à 3.3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8.00 heures – 24 heures après la dernière dose de collyre de travoprost/timolol) a été abaissée significativement davantage par un collyre de travoprost/timolol que par travoprost. Les différences mesurées à 10 heures et à 16 heures n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Dans deux essais cliniques contrôlés sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin d'un collyre de travoprost/timolol a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par un collyre de travoprost/timolol était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et de timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
• -Les données des études indiquent que l'administration le soir présente peut-être des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes de compliance lorsqu'on envisage un traitement comprenant des administrations matin et soir.
• +Les données issues des études indiquent que l'administration le soir présente éventuellement des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes d'observance lors d'une recommandation d'administration le matin ou le soir.
• -Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérases de la cornée avec transformation en acide. Après une administration quotidienne de collyre de travoprost/timolol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94.4%) et n'était généralement pas détectable après une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥0.01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0.01 et 0.03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1.34 ng/ml et la Tmax était atteinte 0.69 heure après une administration journalière unique de collyre de travoprost/timolol.
• +Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, qui donne l'acide libre actif par hydrolyse rapide de l'ester dans la cornée. Après une administration quotidienne de collyre de travoprost/timolol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94.4%) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥0.01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0.01 et 0.03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1.34 ng/ml et le Tmax était atteint 0.69 heure après une prise journalière unique de collyre de travoprost/timolol.
• -L'acide libre de travoprost est mesurable chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain durant la première heure après l'application de collyre de travoprost/timolol dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et durant 12 heures dans le plasma après application oculaire d'un collyre de travoprost/timolol.
• +L'acide libre de travoprost est mesurable chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain jusqu'à une heure après l'application de collyre de travoprost/timolol dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et durant 12 heures dans le plasma après application oculaire d'un collyre de travoprost/timolol.
• -Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolamine sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec un groupe carbonyl adjacent à l'azote. Il a été constaté que le CYP2C19 n'a qu'une faible influence sur le métabolisme du timolol.
• +Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolique sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec une fonction carbonyel adjacente à l'azote. Le métabolisme du timolol n'a pas lieu dans l'œil.
• -Chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour de collyre de travoprost/timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1), on n'a pas observé d'effets indésirables oculaires ni systémiques. On a constaté, chez des singes ayant reçu un collyre de travoprost/timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium) 2 fois par jour, une incidence accrue de fissures palpébrales et une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme après application oculaire d'un prostanoïde.
• +Aucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour de collyre de travoprost/timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
• -Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la sécurité pharmacologique, sur la génotoxicité et sur la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas pu mettre en évidence un risque particulier chez l'homme.
• -Les études de toxicité sur la reproduction avec du travoprost administré par voie systémique ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont conformes avec l'activité agoniste sur les récepteurs FP de l'utérus et indiquent une létalité embryonnaire précoce, une inhibition de la nidation et une toxicité fœtale. Pendant l'organogenèse, l'administration systémique aux rattes portantes de travoprost à des doses correspondant à 200 fois la dose clinique a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations. Les quantités de radioactivité mises en évidence dans le liquide amniotique et les tissus fœtaux des rattes portantes après l'administration de travoprost 3H étaient faibles. Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour. Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0.3 µg/kg/jour. Les études de reproduction et de développement fœtal chez le rat et la souris ont trouvé des effets significatifs sur la perte de fœtus (concentration plasmatique de 180 pg/ml et 30 pg/ml) pour des expositions correspondant à 1.2 à 6 fois l'exposition clinique (jusqu'à 25 pg/ml).
• -L'administration sous-cutanée de travoprost à des doses supérieures ou égales à 0.12 μg/kg/jour lors d'études du développement périnatales et postnatales chez le rat a conduit à une augmentation de la mortalité postnatale et à une diminution de la prise de poids corporel néonatale. Lors d'une deuxième étude avec des doses réduites, aucun effet sur le fœtus ou sur le développement postnatal n'a été observé pour des dosages allant jusqu'à 0.1 µg/kg/jour (environ le double de la dose ophtalmique clinique recommandée).
• -Il n'existe aucune donnée quant à l'effet d'un collyre de travoprost/timolol sur la fertilité humaine. Des études de fertilité chez le rat avec du travoprost administré par voie sous-cutanée ont montré une réduction significative des fœtus viables et une augmentation des pertes post-greffe ainsi que du taux de résorption avec 10 µg/kg/jour (250 fois la dose maximale induite oculairement de 0.04 µg/kg/jour sur une base en µg/kg recommandée chez l'homme). Le NOEL s'est élevé à 3 µg/kg/jour (75 fois la dose maximale administrée par voie oculaire recommandée chez l'homme).
• -Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (7000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale ophtalmique recommandée chez l'homme) n'ont fourni aucun indice de malformations fœtales. Bien qu'une ossification fœtale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1000 mg/kg/jour (142.000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale ophtalmique recommandée chez l'homme) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fœtales. Un nombre plus important de résorptions fœtales a également été observé chez le lapin pour des dosages 14.000 fois supérieurs à la valeur d'exposition systémique selon la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'homme; toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité jusqu'à une dose de 21.000 fois la valeur d'exposition systémique selon la dose maximale induite oculairement chez l'homme.
• +Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Travoprost
• +Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanée aux rates portantes de 10 µg/kg/jour de travoprost, qui correspond à 34 fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations (sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour (1.7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0.3 µg/kg/jour 0.5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Chez les souris et les rats, un taux élevé de perte fœtale a été observé à 1 µg/kg/jour (116,2 pg/ml) et 10 µg/kg/jour (1790 pg/ml), ce qui correspondait à 4,5 et 70 fois l'exposition clinique (25 pg/ml).
• +Dans les études de développement pré- et postnatal chez des rats, des issues de grossesse défavorables (létalité embryo-fœtale, fausse-couche, naissance prématurée), un faible poids de naissance et des retards de développement ont été observés dans la progéniture F1 après administration sous-cutanée de ≥0,12 μg/kg/jour (0,4 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL s'élevait à 0,1 µg/kg/jour (0,3 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la progéniture F2 s'élevait à 0,36 µg/kg/jour (1,2 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
• +Timolol
• +Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (675 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) n'ont fourni aucun indice de malformations fœtales. Bien qu'une ossification fœtale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1000 mg/kg/jour (13500 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fœtales. Un nombre plus important de résorptions fœtales a également été observé chez le lapin à 100 mg/kg/jour (5400 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle); toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec le timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité à une dose orale de jusqu'à 150 mg/kg/jour ou jusqu'à 4050 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Le patient retirera la feuille de protection du flacon immédiatement avant la première utilisation.
• -Bien fermer le flacon après utilisation.
• -Conserver le flacon dans le sachet fermé avant la première utilisation. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le patient retirera la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation.
• +Bien fermer le flacon après utilisation.
• +
• -Avril 2018.
• -Numéro de version interne: 2.1
• +Mars 2021.
• +Numéro de version interne: 4.0