• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (56,06 mg pro 30-mg-Tablette, 168,17 mg pro 90mg-Tablette, 336,33 mg pro 180-mg-Tablette), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0,13 - 0,19 mg Natrium pro 30-mg-Tablette, 0,38 - 0,57 mg Natrium pro 90-mg-Tablette, 0,76 - 1,13 mg Natrium pro 180-mg-Tablette), Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Talk, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Titandioxid.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (56,06 mg par comprimé de 30 mg, 168,17 mg par comprimé de 90 mg, 336,33 mg par comprimé de 180 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (soit 0,13 - 0,19 mg de sodium par comprimé de 30 mg, 0,38 - 0,57 mg de sodium par comprimé de 90 mg, 0,76 - 1,13 mg de sodium par comprimé de 180 mg), silice hydrophobe colloïdale, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: Talc, macrogol 3350, alcool polyvinylique, dioxyde de titane.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert, die nicht mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt sind.
• -Alunbrig ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit Crizotinib indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von Alunbrig sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Alunbrig bekannt sein. Ein validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Die Bestimmung des ALK-positiven NSCLC-Status sollte von Laboratorien mit einer nachgewiesenen Erfahrung in der erforderlichen, speziellen Technik durchgeführt werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
• -Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik «unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist oder bis zu einer unkontrollierbaren Toxizität.
• -Dosisanpassung
• -Eine Unterbrechung der Einnahme bzw. eine Verringerung der Dosis kann je nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen erforderlich sein.
• -Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
• -Dosis Dosisreduktions-Stufen
• -erstmalig zweitmalig drittmalig
• -90 mg einmal täglich (in den ersten 7 Tagen) auf 60 mg einmal täglich reduzieren dauerhaft absetzen nicht zutreffend
• -180 mg einmal täglich auf 120 mg einmal täglich reduzieren auf 90 mg einmal täglich reduzieren auf 60 mg einmal täglich reduzieren
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Alunbrig est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique ALK-positif (kinase du lymphome anaplasique) non précédemment traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase ALK.
• +Alunbrig est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK-positif (kinase du lymphome anaplasique) après progression sous un traitement antérieur par crizotinib.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'utilisation d'Alunbrig doit être supervisée par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
• +Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'instauration du traitement par Alunbrig. Un test ALK validé est nécessaire pour identifier les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Le statut du CBNPC ALK-positif doit être déterminé par des laboratoires expérimentés dans la technologie spécifique nécessaire.
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.
• +En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus, une nouvelle titration de la dose est recommandée: le traitement doit être repris à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée ou jusqu'à un palier inférieur conformément aux recommandations de modification de la posologie. Pour la modification de la posologie en raison d'effets indésirables, les informations comprises dans le Tableau 2 doivent être prises en compte (voir également rubrique «Effets indésirables»).
• +En cas d'oubli d'une prise ou de vomissements survenant après la prise d'une dose, aucune autre dose ne doit être administrée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
• +Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à une toxicité incontrôlable.
• +Ajustement de la posologie
• +Une interruption de la prise ou une réduction de la posologie peut être nécessaire en fonction des effets indésirables du médicament.
• +Les paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig sont récapitulés dans la Tableau 1.
• +Tableau 1: Paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig recommandés
• +Posologie Paliers de réduction de la posologie
• +Premier Deuxième Troisième
• +90 mg une fois par jour (pendant les 7 premiers jours) Réduire à 60 mg une fois par jour Arrêt définitif Non pertinent
• +180 mg une fois par jour Réduire à 120 mg une fois par jour Réduire à 90 mg une fois par jour Réduire à 60 mg une fois par jour
• -Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
• -Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
• -Unerwünschte Reaktion Schweregrad* Dosismodifikation
• -Interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis Grad 1 ·Tritt das Ereignis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangszustands unterbrochen werden, dann bei gleicher Dosis wieder aufgenommen und die Dosis nicht auf einmal täglich 180 mg erhöht werden. ·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist und dann die gleiche Dosis wieder eingenommen werden. ·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Grad 2 ·Tritt die ILD/Pneumonitis während der ersten 7 Behandlungstage ein, sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann die nächstniedrigere Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen und die Dosis nicht mehr auf einmal täglich 180 mg erhöht werden. ·Tritt die ILD/Pneumonitis nach den ersten 7 Behandlungstagen ein, sollte Alunbrig abgesetzt werden, bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Die Einnahme von Alunbrig sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wie in Tabelle 1 beschrieben wieder aufgenommen werden. ·Wenn ILD/Pneumonitis erneut auftritt, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Grad 3 oder 4 ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Hypertonie Hypertonie Grad 3 (systolisch ≥160 mmHg oder diastolisch ≥100 mmHg, ärztliche Intervention ist angezeigt, mehr als ein blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine intensivere Behandlung als bislang sind angezeigt) ·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann in der gleichen Dosis wieder eingenommen werden. ·Tritt eine Hypertonie Grad 3 erneut auf, sollte Alunbrig solange nicht eingenommen werden, bis der Bluthochdruck auf Grad ≤1 gesenkt wurde, dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt werden.
• -Hypertonie Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention ist angezeigt) ·Alunbrig sollte bis zur Besserung der Hypertonie auf Grad ≤1 (systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg) abgesetzt und dann mit der nächstniedrigeren Dosis (s. Tabelle 1) wieder eingenommen bzw. Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden. ·Tritt eine Hypertonie Grad 4 erneut auf, sollte Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bradykardie (Herzfrequenz <60 Schläge pro Minute) Symptomatische Bradykardie ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wird. ·Wenn ein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder eine Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde. ·Wird kein Begleitmedikament, von dem bekannt ist, dass es eine Bradykardie verursacht, identifiziert, oder werden die eine Bradykardie mitverursachenden Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht in veränderter Dosierung gegeben, sollte die Einnahme von Alunbrig mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde.
• -Bradykardie mit lebensbedrohlichen Folgen, dringende Intervention indiziert ·Wenn ein mitverursachendes Begleitmedikament festgestellt und abgesetzt bzw. dessen Dosis angepasst wurde, sollte die Einnahme von Alunbrig in der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden, nachdem eine asymptomatische Bradykardie oder ein Ruhepuls von 60 Schlägen/min oder mehr erreicht wurde; mit intensiver Ãœberwachung, nach klinischer Massgabe. ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn kein mitverursachendes Begleitmedikament identifiziert wird. ·Alunbrig sollte bei erneutem Auftreten dauerhaft abgesetzt werden.
• -Erhöhte CPK-Werte Erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 (>5,0 × ULN) mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2 ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn erneut erhöhte CPK-Werte Grad 3 oder 4 in Verbindung mit Muskelschmerzen oder -schwäche Grad ≥2 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤2,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden.
• -Erhöhte Lipase- oder Amylasewerte Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 (>2,0 × ULN) ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn erneut erhöhte Lipase- oder Amylasewerte Grad 3 auftreten, sollte Alunbrig unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder eingenommen werden.
• -Erhöhung der Lipase- oder Amylasewerte Grad 4 (>5,0 × ULN) ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad ≤1 (≤1,5 × ULN) erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
• -Hepatotoxizität Erhöhung der Alanin-Aminotransferase- (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase-Werte (AST) Grad 3 oder darüber (>5,0 × ULN) mit Bilirubin ≤ 2 × ULN ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis der Ausgangswert oder 3 × ULN oder darunter erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
• -Erhöhung der ALT oder AST Grad 2 oder darüber (>3 × ULN) bei gleichzeitiger Gesamt-Bilirubin-Erhöhung >2 × ULN in Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Hyperglykämie Grad 3 oder darüber (>250 mg/dl bzw. 13,9 mmol/l) ·Wenn selbst bei optimaler medizinischer Behandlung keine adäquate Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht werden kann, sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis eine adäquate Einstellung erreicht ist. Liegen die Werte wieder im Normbereich, kann die Einnahme von Alunbrig entweder mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Sehstörungen Grad 2 oder 3 ·Die Einnahme von Alunbrig sollte unterbrochen werden, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht wird, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden.
• -Grad 4 ·Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Weitere Nebenwirkungen Grad 3 ·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. ·Wenn das Ereignis Grad 3 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Grad 4 ·Die Einnahme von Alunbrig sollte bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen werden. ·Wenn das Ereignis Grad 4 erneut auftritt, sollte die Einnahme von Alunbrig bis zum Erreichen des Ausgangswerts unterbrochen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis gemäss Tabelle 1 wieder aufgenommen oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -min = Minute; CPK = Kreatinphosphokinase; ULN = Obergrenze des Normalwerts
• +Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.
• +Les recommandations de modification de la posologie d'Alunbrig pour le traitement des effets secondaires sont récapitulés dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Réductions de la posologie d'Alunbrig recommandées en cas d'effets secondaires
• +Effet indésirable Grades de sévérité* Modification de la posologie
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/ pneumopathie Grade 1 ·Si l'événement survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie et la posologie ne doit pas être augmentée à 180 mg une fois par jour. ·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Grade 2 ·Si la PID/pneumonie survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) et la posologie ne doit plus être augmentée à 180 mg une fois par jour. ·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial. Le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir le Tableau 1). ·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Grade 3 ou 4 ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Hypertension Hypertension de grade 3 (PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥100 mm Hg, intervention médicale indiquée, plus d'un médicament antihypertenseur indiqué ou traitement plus intensif que jusqu'alors indiqué) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mmHg et PAD <90 mmHg), puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive de l'hypertension de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• +Hypertension de grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital; intervention urgente indiquée) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mmHg et PAD <90 mmHg), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement. ·En cas de récidive de l'hypertension de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Bradycardie (fréquence cardiaque <60 battements par minute) Bradycardie symptomatique ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos. ·Si un traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la même posologie dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos. ·Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie n'est identifié ou si ce traitement concomitant n'est pas interrompu ou sa posologie n'est pas ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.
• +Bradycardie avec conséquences engageant le pronostic vital, intervention urgente indiquée ·Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet événement est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos; avec une surveillance clinique étroite. ·Si aucun médicament concomitant pouvant entraîner cet événement n'est identifié, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement. ·En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Augmentation du taux de CPK Augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 (>5,0 × LSN) avec douleur ou faiblesse musculaire de grade ≥2 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 avec une douleur ou une faiblesse musculaire de grade ≥2, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Augmentation du taux d'amylase ou de lipase Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3 (>2,0 × LSN) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'une augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 4 (>5,0 × LSN) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Hépatotoxicité Augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou supérieur (>5,0 × LSN) avec bilirubine ≤2 × LSN ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial ou d'un taux de 3 × LSN ou inférieur, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 2 ou supérieur (>3 × LSN) avec augmentation concomitante de la bilirubine totale >2 × LSN, en l'absence de cholestase ou d'hémolyse ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Hyperglycémie Grade 3 ou supérieur (>250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) ·Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention d'une glycémie adéquate. Si la glycémie est de nouveau dans la plage normale, le traitement par Alunbrig doit être soit repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1), soit arrêté définitivement.
• +Troubles visuels Grade 2 ou 3 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade 1 ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Grade 4 ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• +Autres effets secondaires Grade 3 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'un événement de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• +Grade 4 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1). ·En cas de récidive d'un événement de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• +min = minute; CPK = créatine phosphokinase; LSN = limite supérieure de la normale
• -* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• -Dosisanpassung aufgrund Interaktionen
• -Für Dosierungsempfehlungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine Daten zu Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
• -In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
• -Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Alunbrig ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen und mit Wasser geschluckt werden. Alunbrig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelistet sind.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Pulmonale Nebenwirkungen
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt werden, können schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Nebenwirkungen auftreten, einschliesslich solcher mit Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden in den ersten 7 Tagen der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von Alunbrig waren unabhängig mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sollten bei der Einleitung einer Behandlung mit Alunbrig berücksichtigt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD oder medikamenteninduzierter Pneumonitis waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen.
• -Bei einigen Patienten trat später im Lauf der Behandlung mit Alunbrig eine Pneumonitis auf.
• -Die Patienten sollten insbesondere in der ersten Behandlungswoche auf neue oder sich verschlechternde Symptome der Atemwege (z.B. Dyspnoe, Husten etc.) überwacht werden. Anzeichen einer Pneumonitis bei Patienten mit sich verschlechternden Symptomen der Atemwege sollten umgehend abgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Einnahme von Alunbrig unterbrochen werden und der Patient auf andere Ursachen der Symptome hin untersucht werden (z.B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie). Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Hypertonie
• -Bluthochdruck trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Eine Hypertonie sollte gemäss den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks behandelt werden. Bei schwerer Hypertonie (Grad ≥3) sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -QT-Verlängerung
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, sind Fälle von QT-Verlängerung aufgetreten. Patienten mit bestehender Verlängerung des QTcF (nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall) waren von den zulassungsrelevanten Studien ausgeschlossen. Bei der Anwendung von Alunbrig bei Patienten mit QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie QT-verlängernd wirken, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
• -Bradykardie
• -Bradykardie trat bei mit Alunbrig behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Anwendung von Alunbrig in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Bradykardie verursachen, ist Vorsicht geboten. Herzfrequenz und Blutdruck sollten regelmässig überwacht werden.
• -Wenn eine symptomatische Bradykardie auftritt, sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und gleichzeitig eine Begleitmedikation auf Wirkstoffe überprüft werden, die bekannterweise eine Bradykardie verursachen können. Nach Abklingen der Symptome sollte die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie oder wenn keine Begleitmedikation gefunden wird, die bekanntermassen eine Bradykardie verursacht, oder bei einem Rezidiv muss die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Sehstörungen
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Sehstörungen als Nebenwirkung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sehbeschwerden zu melden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden sollten eine augenärztliche Untersuchung und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte CPK-Werte auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -verhärtungen oder -schwäche zu melden. Die CPK-Werte sollten während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Erhöhung der CPK-Werte und je nach damit einhergehenden Muskelschmerzen oder -schwäche sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Erhöhte Pankreasenzym-Werte
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sollten während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte sollte die Behandlung mit Alunbrig unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten Erhöhungen der Leberenzymwerte
• -(Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase) und Bilirubin auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion einschliesslich AST, ALT und Gesamtbilirubin sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig und dann während der ersten 3 Behandlungsmonate alle 2 Wochen untersucht werden. Danach sollte die Ãœberwachung periodisch durchgeführt werden. Je nach dem Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte sollte die Behandlung unterbrochen und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Hyperglykämie
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der Nüchternblutzucker sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig untersucht und danach regelmässig überwacht werden. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, sollte Alunbrig solange abgesetzt werden, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist; anschliessend kann eine wie in Tabelle 1 beschriebene Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden.
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Alunbrig bei der Anwendung bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen kann (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen, die Alunbrig erhalten, sollten auf das potentielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +* Gradation conformément aux National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• +Ajustement de la posologie du fait d'interactions
• +Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques lors de la prise de médicaments concomitants.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Les données limitées (n = 96) concernant la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus indiquent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Effets indésirables»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de plus de 85 ans. Lors des études cliniques, des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 81% des patients âgés de 65 ans et plus, et chez 69% des patients âgés de moins de 65 ans lors du traitement par Alunbrig à la dose recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C), la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (soit de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥30 ml/min/1,73 m2).
• +Les études cliniques ont montré une augmentation du nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables de grades 3-5 avec détérioration de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les données disponibles sont limitées (n = 30).
• +Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (soit de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Alunbrig est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Effets secondaires pulmonaires
• +Des effets secondaires pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital, voire mortels peuvent survenir chez les patients traités par Alunbrig, y compris des symptômes indiquant une PID/pneumopathie (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +La plupart des effets secondaires pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours du traitement. Les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2 ont disparu avec l'interruption du traitement ou la modification de la posologie. Un âge plus avancé et un intervalle plus court (moins de 7 jours) entre la dernière administration de crizotinib et la première administration d'Alunbrig étaient indépendamment associés à une augmentation de ces effets secondaires pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus des études d'autorisation.
• +Une pneumopathie est survenue plus tard au cours du traitement par Alunbrig chez certains patients.
• +Les patients doivent en particulier faire l'objet d'une surveillance pendant la première semaine de traitement afin de détecter l'apparition ou la détérioration de symptômes au niveau des voies respiratoires (p.ex. dyspnée, toux, etc.). Les signes d'une pneumopathie chez les patients présentant une détérioration des symptômes au niveau des voies respiratoires doivent être immédiatement déclarés. En cas de suspicion de pneumopathie, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le patient doit être examiné afin de chercher d'autres causes des symptômes (p.ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumopathie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypertension
• +Une hypertension est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée pendant le traitement par Alunbrig. Une hypertension doit être traitée conformément aux directives standard de régulation de la tension artérielle. En cas d'hypertension sévère (grade ≥3), le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'une hypertension de grade 1 ou de la valeur initiale. La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Des cas d'allongement de l'intervalle QT sont survenus chez les patients traités par Alunbrig. Les patients avec un allongement de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) existant ont été exclus des études pertinentes pour l'autorisation. La prudence est de mise en cas d'utilisation d'Alunbrig chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT ou d'utilisation concomitante d'autres principes actifs allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +Bradycardie
• +Une bradycardie est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante d'autres principes actifs entraînant une bradycardie. La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être régulièrement contrôlées.
• +Si une bradycardie symptomatique survient, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le traitement concomitant doit être contrôlé afin de détecter la présence de principes actifs entraînant une bradycardie. Une fois les symptômes disparus, la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, de récidive ou si aucun médicament concomitant entraînant une bradycardie n'a été trouvé, le traitement par Alunbrig doit être arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles visuels
• +Des troubles visuels sont survenus chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer tout trouble visuel. En cas de survenue de nouveaux troubles ou de détérioration de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique et une réduction de la posologie doivent être envisagés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK)
• +Une augmentation du taux de CPK est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer les myogéloses, douleurs ou faiblesses musculaires inexpliquées. Le taux de CPK doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant la sévérité de l'augmentation du taux de CPK et les douleurs ou faiblesses musculaires en résultant, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Augmentation du taux d'enzymes pancréatiques
• +Une augmentation du taux d'amylase et de lipase est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'amylase et de lipase doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité
• +Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) et de la bilirubine est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La fonction hépatique, y compris l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine totale, doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Elle doit être ensuite surveillée régulièrement. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hyperglycémie
• +Une augmentation de la glycémie est survenue chez les patients traités par Alunbrig. La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis surveillée régulièrement. Un traitement par hypoglycémiants doit être instauré ou optimisé, si nécessaire. Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention de la glycémie cible, puis une réduction de la posologie (voir Tableau 1) peut être envisagée ou Alunbrig arrêté définitivement.
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Les études expérimentales animales indiquent qu'Alunbrig peut entraîner des lésions fÅ“tales en cas d'administration chez les femmes enceintes (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes traitées par Alunbrig doivent être informées du risque potentiel de lésions fÅ“tales.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière prise. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Alunbrig enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Brigatinib
• -Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinib um 21 %, die AUC0-INF um 101 % (auf das 2-Fache) und die AUC0-120 um 82 % (auf das 1,82-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte 90-mg-Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % reduziert werden (z.B. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg). Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.
• -Moderate CYP3A-Inhibitoren (z.B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib um ungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modell basierend. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren mit Alunbrig sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig ungefähr 40% (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Inhibitors toleriert wurde.
• -Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Brigatinib erhöhen und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A-Induktoren
• -Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 60 %, der AUC0-INF um 80 % (auf das 0,2-Fache) und der AUC0-120 um 80 % (auf das 0,2-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.
• -Mit Simulationen eines physiologisch-basiertem pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dass moderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig nach 7 Behandlungstagen mit der gegenwärtig vertragenen Dosis Alunbrig in 30 mg Schritten bis zu maximal der zweifachen Dosis Alunbrig, die vor der Gabe des moderaten CYP3A Induktors vertragen wurde, gesteigert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Induktors, sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Induktors toleriert wurde.
• -Andere Interaktionen
• -CYP2C8-Inhibitoren
• -In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führte die mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg allein verabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 % (auf das 0,59-Fache), der AUC0-INF um 12 % (auf das 0,88-Fache) und der AUC0-120 um 15 % (auf das 0,85-Fache). Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sind klinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Exposition von Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von Alunbrig empfohlen.
• -P-gp- und BCRP-Inhibitoren
• -Brigatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Angesichts der hohen Löslichkeit und hohen Gewebegängigkeit von Brigatinib wird nicht erwartet, dass die Hemmung von P-gp und BCRP zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der systemischen Exposition von Brigatinib führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung für Alunbrig empfohlen.
• -Inhibitoren anderer Transporter
• -Brigatinib ist kein Substrat der organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3), organischen Anionen-Transporter (OAT1, OAT3), organischen Kationen-Transporter (OCT1, OCT2), Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine (MATE1, MATE2K) oder der Gallensalzexportpumpe (BSEP).
• -Wirkung von Brigatinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
• -CYP3A-Substrate
• -In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass Brigatinib ein Induktor von CYP3A4 ist. Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit sensitiven CYP3A-Substraten wurden nicht durchgeführt. Brigatinib verringert möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Alunbrig mit CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Chinidin, Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, hormonale Kontrazeptiva) vermieden werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.
• -Alunbrig kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z.B. CYP2C, P-gp) über die gleichen Mechanismen induzieren, die für die Induktion von CYP3A verantwortlich sind (z.B. Pregnan-X-Rezeptor-Aktivierung).
• -Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung
• -Transportersubstrate ( P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, und MATE2K)
• -Brigatinib wirkt in vitro inhibierend auf P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2K. Daher könnte Brigatinib bei gleichzeitiger Anwendung potenziell die Konzentrationen von Substraten dieser Transporter erhöhen. Patienten sollten engmaschig überwacht werden, wenn Alunbrig zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexate) verabreicht wird.
• -Andere Interaktionen
• -Andere Transportersubstrate
• -Basierend auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder BSEP.
• -Andere CYP-Substrate
• -Basiered auf in-vitro-Daten verursachte Brigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Verhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden, nicht schwanger zu werden. Männern, die mit Alunbrig behandelt werden, sollte angeraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund des Gentoxizitätspotentials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Brigatinib (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») und dessen Wirkmechanismus kann Alunbrig bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Alunbrig bei Schwangeren vor. Alunbrig darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass die Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich ist. Wenn Alunbrig während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Brigatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Alunbrig und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Alunbrig auf die Fertilität von Menschen vor. Die Ergebnisse von Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe deuten darauf hin, dass Alunbrig bei Männern zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen von Sehstörungen, Schwindelgefühl oder Müdigkeit, ist jedoch beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil beruht auf der Analyse von 274 Patienten, die in den Studien ALTA 1L, ALTA und Studie 101 eingeschlossen wurden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte (68%), erhöhte CPK-Werte (64%), Hyperglykämie (61%), erhöhte Lipase-Werte (54%), Hyperinsulinämie (53%), Diarrhö (49%), erhöhte ALT-Werte (49%), erhöhte Amylase (47%), Anämie (47%), Ãœbelkeit (40%), Erschöpfung (40%), Hypophosphatämie (39%), verringerte Lymphozytenzahl (39%), Husten (38%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), Hautausschlag (37%), verlängerte aPTT (36%), Myalgie (34%), Kopfschmerz (33%), Hypertonie (30%), verminderte Leukozytenzahl (28%), Dyspnoe (27%) und Erbrechen (26%).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %), die unter Alunbrig in der empfohlenen Dosierung auftraten und nicht mit einer Tumorprogression assoziiert waren, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.
• -Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Alunbrig in der empfohlenen Dosis auftraten und zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 32,8% der Patienten auf. Bei diesen Patienten mit einer toxizitätsbedingten Dosisreduktion wurde kein nachteiliger Einfluss auf die Wirksamkeit beobachtet.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die im empfohlenen Dosierungsschema gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.
• -Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig in der 180-mg-Dosierung (N = 274) behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen (gemäss CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] Version 4.03)
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen† Aller Schweregrade Unerwünschte Wirkungen Grad 3-4
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Pneumoniea,b (15 %) Infektionen der oberen Atemwege (12 %)
• -Häufig Pneumoniea
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (47 %) Lymphozytenzahl vermindert (39 %) aPTT verlängert (36 %) Leukozytenzahl vermindert (28 %) Neutrophilenzahl vermindert (11 %) Lymphozytenzahl vermindert
• -Häufig Thrombozytenzahl vermindert aPTT verlängert Anämie
• -Gelegentlich Neutrophilenzahl vermindert
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hyperglykämie (61 %) Hyperinsulinämiec (53 %) Hypophosphatämie (39 %) Hypomagnesiämie (22 %) Hyperkalzämie (21 %) Hyponatriämie (20 %) Hypokaliämie (19 %) Appetit vermindert (17 %)
• -Häufig Hypophosphatämie Hyperglykämie Hyponatriämie Hypokaliämie Appetit vermindert
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzd (33 %) Periphere Neuropathiee (20 %) Schwindelgefühl (15 %)
• -Häufig Eingeschränktes Erinnerungsvermögen Geschmacksstörung Kopfschmerzd Periphere Neuropathiee
• -Gelegentlich Schwindelgefühl
• -Augenerkran-kungen Sehr häufig Sehstörungenf (14 %)
• -Häufig Sehstörungenf
• -Herzerkran-kungen Häufig Bradykardieg QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Tachykardieh Palpitationen QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
• -Gelegentlich Bradykardieg
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniei (30 %) Hypertoniei
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten (38 %) Dyspnoej (27 %)
• -Häufig Pneumonitisk Pneumonitisk Dyspnoej
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Lipase erhöht (54 %) Diarrhö (49 %) Amylase erhöht (47 %) Ãœbelkeit (40 %) Erbrechen (26 %) Abdominalschmerzl (22 %) Obstipation (21 %) Stomatitism (12 %) Lipase erhöht
• -Häufig Trockener Mund Dyspepsie Blähungen Amylase erhöht Ãœbelkeit Abdominalschmerzl Diarrhö
• -Gelegentlich Erbrechen Stomatitism Dyspepsie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig AST erhöht (68 %) ALT erhöht (49 %) Alkalische Phosphatase erhöht (37 %)
• -Häufig Laktatdehydrogenase im Serum erhöht Hyperbilirubinämie ALT erhöht AST erhöht Alkalische Phosphatase erhöht
• -Gelegentlich Hyperbilirubinämie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Ausschlagn (37 %) Prurituso (17 %)
• -Häufig Trockene Haut Lichtempfindlichkeitsreaktion Ausschlagn Lichtempfindlichkeitsreaktion
• -Gelegentlich Trockene Haut Prurituso
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig CPK im Blut erhöht (64 %) Myalgiep (34 %) Arthralgie (18 %) CPK im Blut erhöht
• -Häufig Muskuloskelettale Brustschmerzen Schmerzen in den Extremitäten Muskuloskelettale Steifigkeit
• -Gelegentlich Schmerzen in den Extremitäten Muskuloskelettale Brustschmerzen Myalgiep
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöht (21 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Erschöpfungq (40 %) Ödemer (18 %) Pyrexie (14 %)
• -Häufig Nicht-kardialer Brustschmerz Beschwerden im Brustkorb Schmerzen Erschöpfungq
• -Gelegentlich Pyrexie Ödemer Nicht-kardialer Brustschmerz
• -Untersuchun-gen Häufig Cholesterin im Blut erhöhts Gewicht vermindert
• -Gelegentlich Gewicht vermindert
• -† Die Häufigkeiten von UAW-Termini für Veränderungen von chemischen und hämatologischen Laborwerten wurden anhand der Häufigkeit pathologischer Laborveränderungen gegenüber dem Ausgangswert bestimmt. . a Einschliesslich atypischer Pneumonie, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Pneumonie durch Kryptokokken, Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der unteren Atemwege, Infekte der Lunge b Einschliesslich Ereignisse vom Schweregrad 5 c Grad nicht zutreffend d Einschliesslich Kopfschmerzen, Nebenhöhlenkopfschmerzen, kranielle Beschwerden, Migräne, Spannungskopfschmerzen e Einschliesslich Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, periphere motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Brennen, postherpetische Neuralgie f Einschliesslich verändertem räumlichen Sehen, Katarakt, erworbene Farbenblindheit, Doppeltsehen, Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, Makulaödem, Photophobie, Photopsie, Netzhautödem, verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe, Gesichtsfeldeinschränkungen, Sehbehinderung, Glaskörperablösung, Mouches volantes, Amaurosis fugax g Einschliesslich Bradykardie, Sinusbradykardie h Einschliesslich Sinustachykardie, Tachykardie, Vorhoftachykardie, Herzfrequenz erhöht i Einschliesslich Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, sysstolische Hypertonie j Einschliesslich Dyspnoe, Belastungsdyspnoe k Einschliesslich interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis l Einschliesslich abdominale Beschwerden, Blähungen, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, epigastrische Beschwerden m Einschliesslich Stomatitis aphtosa, Stomatitis, aphthöse Geschwüre, Geschwüre im Mund, Blasenbildung in der Mundschleimhaut n Einschliesslich akneiforme Dermatitis, Erythem, exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, fleckiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, generalisiertes Erythem, follikulärer Hautausschlag, Urtikaria, Medikamentenausschlag, toxischer Hautausschlag o Einschliesslich Pruritus, allergischer Pruritus, Pruritus generalisiert, genitaler Pruritus, vulvovaginaler Pruritus p Einschliesslich muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen, Muskelzuckungen, muskuloskelettale Beschwerden q Einschliesslich Asthenie, Erschöpfung r Einschliesslich Augenlidödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, Schwellung der Gesichtshaut, generalisierte Ödeme, periphere Schwellung, Angioödem, Lippenschwellung, Schwellung um die Augenhöhle, Hautschwellung, Schwellung des Augenlids s Einschliesslich Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie
• +Alunbrig contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une rare intolérance héréditaire au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du brigatinib
• +Une utilisation concomitante doit être évitée.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les participants sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, deux fois par jour, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax du brigatinib de 21%, l'ASC0-INF de 101% (2 fois supérieure) et l'ASC0-120 de 82% (1,82 fois supérieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, certains médicaments antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), les antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et néfazodone doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (p.ex. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• +Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter l'ASC du brigatinib d'environ 40%. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (p.ex. de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modéré du CYP3A.
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose simple de 180 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 60%, l'ASC0-INF de 80% (0,2 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 80% (0,2 fois inférieure), par rapport à une dose de 180 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.
• +Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inducteurs modérés du CYP3A peuvent faire baisser l'ASC du brigatinib d'environ 50%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, l'éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée après 7 jours de traitement avec la posologie d'Alunbrig tolérée actuellement par paliers de 30 mg jusqu'à un maximum de deux fois la posologie d'Alunbrig tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt d'un inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.
• +Autres interactions
• +Inhibiteurs du CYP2C8
• +Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, deux fois par jours, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 41% (0,59 fois inférieure), l'ASC0-INF de 12% (0,88 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 15% (0,85 fois inférieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'influence du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas cliniquement significative, et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition au brigatinib est inconnu. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8.
• +Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
• +Le brigatinib est in vitro un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Compte tenu de la grande solubilité et de la grande perméabilité tissulaire du brigatinib, il est peu probable que l'inhibition de la P-gp et de la BCRP n'entraîne une modification de l'exposition systémique du brigatinib cliniquement significative. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.
• +Inhibiteurs d'autres transporteurs
• +Le brigatinib n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3), des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), des protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1, MATE2K) ou de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).
• +Influence du brigatinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Une utilisation concomitante doit être évitée.
• +Substrat du CYP3A
• +Les études in vitro sur les hépatocytes ont montré que le brigatinib est un inducteur du CYP3A4. Aucune étude clinique d'interaction avec les substrats du CYP3A n'a été effectuée. Le brigatinib peut diminuer les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl, quinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, contraceptifs hormonaux) doit donc être évitée, car leur efficacité peut être réduite.
• +Alunbrig peut également induire d'autres enzymes et transporteurs (p.ex. CYP2C, P-gp) par les mêmes mécanismes que ceux responsables de l'induction du CYP3A (p.ex. activation du récepteur du prégnane X).
• +Une prudence particulière est de mise en cas d'utilisation concomitante.
• +Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 et MATE2K)
• +Le brigatinib inhibe in vitro la P-gp, la BCRP, l'OCT1, la MATE1 et la MATE2K. En cas d'utilisation concomitante, le brigatinib peut donc éventuellement augmenter les concentrations des substrats de ces transporteurs. En cas d'administration concomitante d'Alunbrig avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite (p.ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate), les patients doivent être étroitement surveillés.
• +Autres interactions
• +Autres substrats de transporteurs
• +Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition de l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2 ou de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Autres substrats du CYP
• +Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, du 2B6, du 2C8, du 2C9, du 2C19, du 2D6 ou du 3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Grossesse, allaitement
• +Contraception chez les hommes et les femmes
• +Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer traitées par Alunbrig d'éviter de tomber enceintes. Il doit être conseillé aux hommes traités par Alunbrig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. En raison du potentiel de génotoxicité, les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Sur la base des études expérimentales animales avec le brigatinib (voir rubrique «Données précliniques») et de ses mécanismes d'action, Alunbrig peut entraîner des lésions fÅ“tales en cas d'administration chez les femmes enceintes. Aucune donnée concernant l'administration d'Alunbrig chez les femmes enceintes n'est disponible. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la future mère. Si Alunbrig est pris pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Alunbrig, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Il n'est pas établi si le brigatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucune donnée concernant l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. Les résultats des études de toxicité en cas de prises répétées indiquent qu'Alunbrig peut entraîner une baisse de la fertilité chez les hommes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Compte tenu des effets secondaires observés (troubles visuels, vertiges ou fatigue), la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité est basé sur l'analyse de 274 patients inclus dans les études ALTA 1L, ALTA et 101.
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥25%) chez les patients traités par Alunbrig à la posologie recommandée étaient les suivants: augmentation du taux d'ASAT (68%), augmentation du taux de CPK (64%), hyperglycémie (61%), augmentation du taux de lipase (54%), hyperinsulinémie (53%), diarrhée (49%), augmentation du taux d'ALAT (49%), augmentation du taux d'amylase (47%), anémie (47%), nausées (40%), fatigue (40%), hypophosphatémie (39%), réduction du nombre de lymphocytes (39%), toux (38%), augmentation de la phosphatase alcaline (37%), exanthème (37%), allongement de l'aPTT (36%), myalgie (34%), céphalées (33%), hypertension (30%), réduction du nombre de leucocytes (28%), dyspnée (27%) et vomissements (26%).
• +Des effets secondaires sévères sont survenus chez 43% des patients traités par Alunbrig à la posologie recommandée. Les effets secondaires sévères les plus fréquents (≥2%) survenus sous Alunbrig à la posologie recommandée et non associés à la progression tumorale étaient les suivants: pneumonie, pneumopathie, dyspnée et pyrexie.
• +Les effets secondaires apparus pendant le traitement par Alunbrig à la dose recommandée et ayant entraîné une réduction de la posologie sont survenus chez 32,8% des patients. Aucune influence sur l'efficacité n'a été observée chez les patients ayant nécessité une réduction de la posologie liée à la toxicité.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables déclarés dans le schéma posologique recommandé sont énumérés dans le Tableau 3 et rangés par classe de système d'organes, dénomination privilégiée et fréquence. Les catégories de fréquence sont «très fréquents (≥1/10)», «fréquents (≥1/100 à <1/10)» et «occasionnels (≥1/1000 à <1/100)». Les effets indésirables sont énumérés par ordre de fréquence dans chaque catégorie.
• +Tableau 3: Effets secondaires déclarés chez les patients traités par Alunbrig à la posologie de 180 mg (n = 274) (selon les CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] version 4.03)
• +Classe de système d'organes Catégorie de fréquence Effets indésirables† Tous les grades de sévérité Effets indésirables Grade 3-4
• +Infections et infestations Très fréquents Pneumoniea,b (15%) Infection des voies respiratoires supérieures (12%)
• +Fréquents Pneumoniea
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémie (47%) Réduction du nombre de lymphocytes (39%) Allongement de l'aPTT (36%) Réduction du nombre de leucocytes (28%) Réduction du nombre de neutrophiles (11%) Réduction du nombre de lymphocytes
• +Fréquents Réduction du nombre de plaquettes Allongement de l'aPTT Anémie
• +Occasionnels Réduction du nombre de neutrophiles
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Hyperglycémie (61%) Hyperinsulinémiec (53%) Hypophosphatémie (39%) Hypomagnésémie (22%) Hypercalcémie (21%) Hyponatrémie (20%) Hypokaliémie (19%) Réduction de l'appétit (17%)
• +Fréquents Hypophosphatémie Hyperglycémie Hyponatrémie Hypokaliémie Réduction de l'appétit
• +Affections psychiatriques Fréquents Insomnie
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphaléesd (33%) Neuropathie périphériquee (20%) Sensation de vertige (15%)
• +Fréquents Atteinte de la mémoire Dysgueusie Céphaléesd Neuropathie périphériquee
• +Occasionnels Sensation de vertige
• +Affections oculaires Très fréquents Troubles visuelsf (14%)
• +Fréquents Troubles visuelsf
• +Affections cardiaques Fréquents Bradycardieg Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Tachycardieh Palpitations Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme
• +Occasionnels Bradycardieg
• +Affections vasculaires Très fréquents Hypertensioni (30%) Hypertensioni
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Toux (38%) Dyspnéej (27%)
• +Fréquents Pneumopathiek Pneumopathiek Dyspnéej
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Augmentation de la lipase (54%) Diarrhée (49%) Augmentation de l'amylase (47%) Nausées (40%) Vomissements (26%) Douleurs abdominalesl (22%) Constipation (21%) Stomatitem (12%) Augmentation de la lipase
• +Fréquents Sécheresse buccale Dyspepsie Météorisme Augmentation de l'amylase Nausées Douleurs abdominalesl Diarrhée
• +Occasionnels Vomissements Stomatitem Dyspepsie
• +Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentation de l'ASAT (68%) Augmentation de l'ALAT (49%) Augmentation de la phosphatase alcaline (37%)
• +Fréquents Augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang Hyperbilirubinémie Augmentation de l'ALAT Augmentation de l'ASAT Augmentation de la phosphatase alcaline
• +Occasionnels Hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Exanthèmen (37%) Prurito (17%)
• +Fréquents Sécheresse cutanée Photophobie Exanthèmen Photophobie
• +Occasionnels Sécheresse cutanée Prurito
• +Affectations musculo-squelettiques et systémiques Très fréquents Augmentation de la créatine kinase dans le sang (64%) Myalgiep (34%) Arthralgie (18%) Augmentation de la créatine kinase dans le sang
• +Fréquents Douleurs thoraciques musculo-squelettiques Douleurs aux extrémités Rigidité musculo-squelettique
• +Occasionnels Douleurs aux extrémités Douleurs thoraciques musculo-squelettiques Myalgiep
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquents Augmentation de la créatinine dans le sang (21%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatigueq (40%) Å’dèmesr (18%) Pyrexie (14%)
• +Fréquents Douleurs thoraciques non cardiaques Gêne thoracique Douleurs Épuisementq
• +Occasionnels Pyrexie Å’dèmesr Douleurs thoraciques non cardiaques
• +Investigations Fréquents Augmentation du cholestérol dans le sangs Perte de poids
• +Occasionnels Perte de poids
• +† Les fréquences des termes des effets indésirables pour les modifications des valeurs de référence chimiques et hématologiques ont été déterminées d'après la fréquence des modifications pathologiques par rapport à la valeur initiale. a Y compris pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie d'aspiration, pneumonie à cryptocoques, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire b Y compris les événements de grade de sévérité 5 c Grade non pertinent d Y compris céphalées, céphalées sinusales, céphalées crâniennes, migraines, céphalées de tension e Y compris paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, neuropathie motrice périphérique, polyneuropathie, sensation de brûlure, névralgie post-herpétique f Y compris altération de la vision spatiale, cataracte, daltonisme acquis, diplopie, glaucome, augmentation de la pression intra-oculaire, Å“dème maculaire, photophobie, photopsie, Å“dème rétinien, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, rétrécissement du champ visuel, déficience visuelle, décollement du vitré, corps flottants vitréens, amaurose fugace g Y compris bradycardie, bradycardie sinusale h Y compris tachycardie sinusale, tachycardie, tachycardie auriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque i Y compris augmentation de la tension artérielle, hypertension diastolique, hypertension, hypertension systolique j Y compris dyspnée, dyspnée d'effort k Y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie l Y compris troubles abdominaux, météorisme, douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, inconfort épigastrique m Y compris stomatite aphteuse, stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, vésicules buccales n Y compris dermatite acnéiforme, érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption pruritique, éruption pustulaire, dermatite, dermatite allergique, dermatite de contact, érythème généralisé, éruption folliculaire, urticaire, éruption médicamenteuse, éruption toxique o Y compris prurit, prurit allergique, prurit généralisé, prurit génital, prurit vulvo-vaginal p Y compris douleurs musculo-squelettiques, myalgie, crampes musculaires, contractures musculaires, spasmes musculaires, troubles musculo-squelettiques q Y compris asthénie, épuisement r Y compris Å“dème des paupières, Å“dème du visage, Å“dème périphérique, Å“dème périorbitaire, gonflement du visage, Å“dème généralisé, gonflement périphérique, angio-Å“dème, gonflement des lèvres, gonflement périorbitaire, gonflement de la peau, gonflement des paupières s Y compris augmentation du cholestérol dans le sang, hypercholestérolémie
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Pulmonale Nebenwirkungen
• -In der Studie ALTA 1L traten bei 2,9 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 8 Tagen) ILD/Pneumonitis aller Schweregrade auf; bei 2,2 % handelte es sich um ILD/Pneumonitis vom Schweregrad 3–4. Letal verlief die ILD/Pneumonitis in keinem Fall. Bei 3,7 % der Patienten trat ausserdem später im Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.
• -In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen, medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Schweregrade auf, einschliesslich ILD/Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hatten pulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4, und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale Pneumonie auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert. Frühe pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie auf (n = 137) (Studie 101), einschliesslich dreier Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der ALTA-Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, die bei 2 Patienten Grad 3 erreichte (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -In der ALTA-Studie traten bei 13,5 % der Patienten ≥65 Jahre frühe pulmonale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 4,2 % der Patienten <65 Jahre.
• -Hypertonie
• -Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig in der Dosierung von 180 mg/Tag behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf; bei 11 % vom Schweregrad 3. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertonie wurde bei 1,5 % der mit dem 180-mg-Dosisschema behandelten Patienten vorgenommen. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bradykardie
• -Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, trat eine Bradykardie auf.
• -Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten unter 180 mg auf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehstörungen
• -Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) vom Schweregrad 3, einschliesslich Makulaödem und Katarakt.
• -Bei zwei mit 180 mg behandelten Patienten (0,7 %) wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungen vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Periphere Neuropathie
• -Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einer maximalen Dauer von 28,9 Monaten.
• -Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)
• -In den Studien ALTA 1L und ALTA traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug 18 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.
• -Bei 10 % der mit 180 mg behandelten Patienten wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erhöhte Pankreasenzym-Werte
• -Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 17 bzw. 29 Tage.
• -Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw. 2,9 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erhöhte Leberenzym-Werte
• -In der ALTA-Studie traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, Erhöhungen der ALT bzw. AST auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.
• -Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hyperglykämie
• -Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Bei 6,6 % handelte es sich um eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3.
• -Bei keinem Patienten wurden Dosisverringerungen aufgrund Hyperglykämie vorgenommen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung mit Alunbrig. Im Falle einer Ãœberdosierung muss der Patient auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets secondaires sélectionnés
• +Effets secondaires pulmonaires
• +Lors de l'étude ALTA 1L, des PID/pneumopathies de tous les grades de sévérité sont survenues au début du traitement (au cours des 8 premiers jours) chez 2,9% des patients. Il s'agissait d'une PID/pneumopathie de grade de sévérité 3-4 chez 2,2% d'entre eux. La PID/pneumopathie n'a été mortelle dans aucun des cas. Une pneumopathie est également survenue plus tard dans le traitement chez 3,7% des patients.
• +Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires de tous les grades de sévérité, y compris PID/pneumopathie, pneumonie et dyspnée, sont survenus chez 6,4% des patients au début du traitement (au cours des 9 premiers jours, apparition médiane: 2 jours). 2,7% des patients ont présenté des effets secondaires pulmonaires de grade 3 et 4, et une pneumonie mortelle est survenue chez un patient (0,5%). Après les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2, le traitement par Alunbrig a été interrompu, puis repris, ou la posologie a été réduite. Des effets secondaires pulmonaires précoces sont également survenus lors d'une étude de titration (n = 137) (étude 101), y compris trois cas d'issue fatale (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aiguë et pneumonie). De plus, une pneumopathie est survenue plus tard dans le traitement chez 2,3% des patients de l'étude ALTA et a atteint le grade 3 chez 2 d'entre eux (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires précoces sont survenus chez 13,5% des patients ≥65 ans, par rapport à 4,2% des patients <65 ans.
• +Hypertension
• +Une hypertension est survenue chez 30% des patients traités par Alunbrig à une posologie de 180 mg/jour, elle était de grade de sévérité 3 chez 11% d'entre eux. La posologie a été réduite en raison de l'hypertension chez 1,5% des patients traités selon un schéma posologique de 180 mg. La tension artérielle systolique et diastolique moyenne a augmenté chez tous les patients au fil du temps (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Bradycardie
• +Une bradycardie est survenue chez 8,4% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig.
• +Une fréquence cardiaque de moins de 50 bpm est survenue chez 8,4% des patients à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles visuels
• +Des effets secondaires sous forme de troubles visuels sont survenus chez 14% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Il s'agissait également de 3 effets secondaires (1,1%) de grade de sévérité 3, y compris un Å“dème maculaire et une cataracte.
• +La posologie a été réduite en raison de troubles visuels chez deux patients traités à une posologie de 180 mg (0,7%) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Neuropathie périphérique
• +Des effets secondaires sous la forme d'une neuropathie périphérique sont survenus chez 20% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Ils ont disparu chez 33% des patients. La durée médiane de ces effets secondaires était de 6,6 mois, la durée maximale de 28,9 mois.
• +Augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK)
• +Lors des études ALTA 1L et ALTA, une augmentation du taux de CPK est survenue chez 64% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. L'incidence d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 et 4 s'élevait à 18%. La durée médiane jusqu'à l'apparition de l'augmentation du taux de CPK était de 28 jours.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux de CPK chez 10% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Augmentation du taux d'enzymes pancréatiques
• +Une augmentation de l'amylase et de la lipase est survenue chez respectivement 47% et 54% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase s'élevait respectivement à 7,7% et 15%. La durée médiane jusqu'à l'apparition des augmentations de l'amylase et de la lipase était respectivement de 17 et 29 jours.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase chez respectivement 4,7% et 2,9% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
• +Lors de l'étude ALTA, une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT est survenue chez respectivement 49% et 68% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT s'élevait respectivement à 4,7% et 3,6%.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT chez respectivement 0,7% et 1,1% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Hyperglycémie
• +Une hyperglycémie est survenue chez 61% des patients. Il s'agissait d'une hyperglycémie de grade de sévérité 3 chez 6,6% d'entre eux.
• +Aucune posologie n'a été réduite en raison d'une hyperglycémie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d'Alunbrig. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter d'éventuels effets secondaires (voir rubrique «Effets indésirables») et un traitement de soutien adéquat doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. In in-vitro- und in-vivo-Assays hemmte Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgelagerten Signalproteins STAT3.
• -Brigatinib inhibierte die in-vitro-Proliferation von Zelllinien, die EML4-ALK- und NPM-ALK-Fusionsproteine exprimierten, und zeigte eine dosisabhängige Hemmung von EML4-ALK-positivem NSCLC-Xenotransplantat-Wachstum bei Mäusen. Brigatinib hemmte die in-vitro- und in-vivo-Lebensfähigkeit von Zellen, die mutierte Formen von EML4-ALK exprimierten, welche mit einer Resistenz gegen ALK-Inhibitoren assoziiert sind, darunter G1202R und L1196M.
• -Pharmakodynamik
• -EKG-Befunde
• -In Studie 101 wurde das QT-Intervall-Verlängerungspotenzial von Alunbrig bei 123 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen nach einmal täglicher Verabreichung von 30 bis 240 mg Brigatinib untersucht. Die maximale mittlere QTcF-Änderung (nach der Fridericia-Methode korrigiertes QT-Intervall) gegenüber dem Ausgangswert betrug weniger als 10 ms. Eine Expositions-QT-Analyse legte keine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nahe. Die kombinierte Analyse der zulassungsrelevanten klinischen Studien ergab eine QTcF-Verlängerung um >60 ms bei 9,8 % (24/246) der Patienten, und bei 2,8 % (7/246) der Patienten mit einem QTcF <500 ms zu Studienbeginn stieg der QTcF auf >500 ms.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible l'ALK, la ROS1 (c-ros oncogene 1) et l'IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Lors des tests in vitro et in vivo, le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation de la protéine de signalisation en aval STAT3 induite par ALK.
• +Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignes cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK, et a démontré une inhibition, en fonction de la dose, de la croissance de la xénogreffe du CBNPC EML4-ALK-positif chez les souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et in vivo des cellules exprimant les formes mutées d'EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d'ALK, notamment G1202R et L1196M.
• +Pharmacodynamique
• +Résultats d'ECG
• +Lors de l'étude 101, le potentiel d'allongement de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez 123 patients présentant des tumeurs malignes avancées après l'administration de 30 à 240 mg de brigatinib une fois par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms. L'analyse de l'exposition et de l'intervalle QT n'a pas suggéré que l'allongement de l'intervalle QTc dépendait de la concentration. L'analyse combinée des essais cliniques pertinents pour l'autorisation a montré un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms chez 9,8% des patients (24/246); chez 2,8% des patients (7/246) ayant un intervalle QTcF <500 ms au début de l'étude, l'intervalle QTcF a augmenté jusqu'à >500 ms.
• +Efficacité clinique
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA 1L) an 275 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor noch keine gegen ALK gerichtete Therapie erhalten haben, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem Test gemäss dem lokalen Versorgungsstandard sowie einem ECOG-Performance-Status von 0–2. Die Patienten durften mit bis zu 1 Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting vorbehandelt sein. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschliesslich Leptomeninx-Metastasen, konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamentenbedingter Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurden ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 180 mg Alunbrig nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg Alunbrig (n = 137) oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib oral (n = 138). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und Chemotherapie-Vorbehandlung wegen lokal fortgeschrittener Krankheit oder Metastasierung (ja, nein).
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) gemäss den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1) laut Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Gutachterkomitee (BIRC). Weitere vom BIRC evaluierte Endpunkte waren die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR), Zeit bis zum Ansprechen, Krankheitskontrollrate (DCR), intrakranielle ORR, intrakranielles PFS und intrakranielle DOR. Zu den vom Prüfarzt beurteilten Endpunkten zählten PFS und Gesamtüberleben.
• -Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studie ALTA 1L waren ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich: 27 bis 89 Jahre; 32 % waren 65 Jahre und älter); 59 % kaukasischer und 39 % asiatischer Abstammung; 55 % weiblich; 39 % ECOG PS 0 und 56 % ECOG PS 1, 58 % nie geraucht habende Nichtraucher, 93 % Stadium IV, 96 % mit Adenokarzinom, 30 % mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn, 14 % mit vorhergehender Bestrahlung des Gehirns und 27 % mit vorhergehender Chemotherapie. Lokalisationen extrathorakaler Metastasen waren das Gehirn (30 % der Patienten), die Knochen (31 % der Patienten) und die Leber (20 % der Patienten).
• -Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 - 20 im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population)
• -Wirksamkeitsparameter Alunbrig n = 137 Crizotinib n = 138
• -Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) 24,9 (Bereich: 0–34,1) 15,2 (Bereich: 0,1–36)
• -PFS (BIRC)
• -Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) 63 (46 %) 87 (63 %)
• -Krankheitsprogression, n (%) 56 (40,9 %)a 82 (59,4 %)b
• -Tod des Patienten, n (%) 7 (5,1 %) 5 (3,6 %)
• -Median (in Monaten) (95-%-KI) 24 (18,5, NE) 11 (9,2, 12,9)
• -Hazard Ratio (95-%-KI) 0,49 (0,35, 0,68)
• -Log-Rank-p-Wertc <0,0001
• -BIRC = verblindetes unabhängiges Gutachterkomitee; NE = nicht abschätzbar; KI = Konfidenzintervall a einschliesslich 2 Patienten mit palliativer Bestrahlung des Gehirns b einschliesslich 8 Patienten mit palliativer Bestrahlung des Gehirns c stratifiziert nach Vorliegen von iCNS-Metastasen bei Studienbeginn und vorheriger Chemotherapie wegen lokal fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung für den Log-Rank-Test bzw. Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA 1L) réalisée sur 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et n'ayant pas eu de traitement antérieur ciblant l'ALK. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test conforme à la norme locale de soins et un statut de performance ECOG de 0-2. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur de chimiothérapie dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traitées ou non, y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour, après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (n = 137), soit 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour (n = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et du traitement antérieur par chimiothérapie en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
• +Le critère principal était la survie sans progression (PFS) selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1), évalués par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC). Les autres critères évalués par le BIRC comprenaient le taux de réponse objective confirmée (ORR), la durée de la réponse (DOR), le délai de réponse, le taux de contrôle de la maladie (DCR), le taux de réponse objective intracrânienne, la survie sans progression intracrânienne et la durée de la réponse intracrânienne. Les critères évalués par l'investigateur comprenaient la survie sans progression et la survie globale.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA 1L étaient un âge médian de 59 ans (plage: 27 à 89 ans; 32% étaient âgés de 65 ans et plus); 59% étaient d'origine caucasienne et 39% d'origine asiatique; 55% étaient des femmes; 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 56% de 1, 58% n'avaient jamais fumé, 93% présentaient une maladie de stade IV, 96% présentaient un adénocarcinome, 30% présentaient des métastases du SNC au début de l'étude, 14% avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient localisées dans le cerveau (30% des patients), les os (31% des patients) et le foie (20% des patients).
• +Lors de la première analyse effectuée après un suivi médian de 11 mois (intervalle: 0–20) dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère principal et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression selon l'avis du BIRC. Une analyse d'efficacité planifiée après un suivi médian de 24,9 mois (intervalle: 0–34,1) dans le bras Alunbrig a servi de base aux résultats de cette étude (Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA 1L (population ITT)
• +Paramètres d’efficacité Alunbrig n = 137 Crizotinib n = 138
• +Suivi médian (mois) 24,9 (Plage: 0–34,1) 15,2 (Plage: 0,1–36)
• +Survie sans progression (BIRC)
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 63 (46%) 87 (63%)
• +Progression de la maladie, n (%) 56 (40,9%)a 82 (59,4%)b
• +Décès, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 24 (18,5, NE) 11 (9,2, 12,9)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,49 (0,35, 0,68)
• +Valeur p du test de Log-Rankc <0,0001
• +BIRC = comité d'examen indépendant en aveugle; NE = non estimable; IC = intervalle de confiance a Y compris 2 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative b Y compris 8 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative c Stratifiée en fonction de la présence de métastases isolées du système nerveux central au début de l'étude et d'une chimiothérapie antérieure en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test de Log-Rank ou de Cochran-Mantel-Haenszel
• -Die vom BIRC bestätigte ORR betrug 73,7 % (101/137) für Alunbrig und 61,6 % (85/138) für Crizotinib (p-Wert = 0,0342). Ein vollständiges Ansprechen war bei 14,6 % der mit Alunbrig und 8,7 % der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 19,4–nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 13,8 Monate (95-%-KI: 9,3; 20,8).
• -Die PFS-Ergebnisse für Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,25, 95-%-KI: 0,14-0,46, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 18,37-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 5,6 Monate, 95-%-KI: 3,84–9,4) und ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,65, 95-%-KI: 0,44-0,97, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 15,67-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 13 Monate, 95-%-KI: 9,46-21,13) deuteten auf einen therapeutischen Benefit von Alunbrig gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben waren beim Cut-off der Datenerhebung noch nicht reif. Insgesamt waren 70 Patienten verstorben, 33 (24,1%) im Alunbrig Arm und 37 (26,8%) im Crizotinib Arm.
• -Die Dauer des intrakraniellen Ansprechens wurde vom Tag des ersten intrakraniellen Ansprechens bis zur intrakraniellen Krankheitsprogression (neue Läsionen, Wachstum intrakranieller Target-Läsionen um ≥20 % gegenüber dem geringsten Längendurchmesser, oder eindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod gemessen.
• -Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die vom BIRC bestätigte intrakranielle ORR 77,8 % (14/18) für Alunbrig und 26,1 % (6/23) für Crizotinib (p-Wert = 0,0014). Ein vollständiges Ansprechen war bei 27,8 % der mit Alunbrig und keinem der mit Crizotinib behandelten Patienten zu verzeichnen. Die intrakranielle mediane DOR wurde bei Alunbrig nicht erreicht (95-%-KI: 5,7, –nicht berechenbar); bei Crizotinib betrug sie 9,2 Monate (95-%-KI: 3,9; 9,2).
• +Le taux de réponse objective confirmée évalué par le BIRC était de 73,7% (101/137) pour Alunbrig et 61,6% (85/138) pour le crizotinib (valeur p = 0,0342). Une réponse complète a été observée chez 14,6% des patients traités par Alunbrig et 8,7% de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 19,4 – non calculable), elle était de 13,8 mois (IC à 95%: 9,3; 20,8) avec le crizotinib.
• +Les résultats de la survie sans progression pour les patients présentant des métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,25, IC à 95%: 0,14–0,46, survie sans progression médiane sous traitement par Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 18,37-NE, survie sans progression médiane sous traitement par crizotinib = 5,6 mois, IC à 95%: 3,84–9,4) et ne présentant pas de métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,65, IC à 95%: 0,44–0,97, survie sans progression médiane avec Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 15,67-NE, survie sans progression médiane avec crizotinib = 13 mois, IC à 95%: 9,46–21,13) indiquent un bénéfice thérapeutique d'Alunbrig par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• +Les données de survie globale n'étaient pas matures à la date limite de collecte des données. Au total, 70 patients sont décédés, 33 (24,1%) dans le bras Alunbrig et 37 (26,8%) dans le bras crizotinib.
• +La durée de la réponse intracrânienne a été mesurée à partir du jour de la première réponse intracrânienne jusqu'à la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, croissance des lésions cibles intracrâniennes ≥20% par rapport au plus petit diamètre longitudinal ou progression sans équivoque des lésions intracrâniennes non-cibles) ou jusqu'au décès.
• +Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, le taux de réponse objective confirmée évalué par le BIRC était de 77,8% (14/18) pour Alunbrig et de 26,1% (6/23) pour crizotinib (valeur p = 0,0014). Une réponse complète a été observée chez 27,8% des patients traités par Alunbrig, mais chez aucun de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane intracrânienne n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 5,7 - non calculable); elle était de 9,2 mois (IC à 95%: 3,9; 9,2) avec le crizotinib.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA) an 222 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem validierten Test, ECOG-Performance-Status von 0–2, und vorausgegangener Chemotherapie. Darüber hinaus wurden Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen, sofern diese neurologisch stabil waren und keine steigenden Kortikosteroiddosen benötigten. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder medikamentenbedingter Pneumonitis wurden ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 90 mg Alunbrig (90-mg-Arm; n = 112) oder einmal täglich 180 mg nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg (180-mg-Arm; n = 110). Die mediane Nachuntersuchungsdauer im 180-mg-Arm betrug 28,3 Monate. Die Randomisierung wurde hinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und dem besten vorherigen Ansprechen auf die Behandlung mit Crizotinib (vollständiges oder teilweises Ansprechen, jedes andere Ansprechen/unbekannt) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt war die bestätigte objektive Gesamtansprechrate (ORR) laut Prüfarzturteil gemäss RECIST v1.1. Zu den weiteren Endpunkten gehörten die von einem unabhängigen Gutachterkomitee (IRC) bestätigte ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Ãœberleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR), das Gesamtüberleben und die intrakranielle ORR sowie die intrakranielle DOR, jeweils durch ein IRC bewertet.
• -Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der ALTA-Studie waren ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre; 23 % waren 65 Jahre und älter); 67 % kaukasischer und 31 % asiatischer Abstammung; 57 % weiblich; 34 % ECOG PS 0, 58 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2; 1 % fehlender ECOG-Status; 60 % nie geraucht habende Nichtraucher, 35 % ehemalige Raucher, 5 % Raucher, 98 % Stadium IV, 97 % mit Adenokarzinom und 74 % mit vorhergehender Chemotherapie. Die häufigsten Lokalisationen extrathorakaler Metastasierung waren mit 69 % das Gehirn (von denen 62 % eine vorherige Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten), in 39 % das Skelett und in 26 % der Fälle die Leber.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse des 180-mg-Arms der ALTA-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie des 180-mg-Arms† (N=110)
• -Wirksamkeitsparameter Beurteilung durch den Prüfarzt IRC-Beurteilung
• -Objektive Ansprechrate
• -(%) 57 % 56 %
• -KI‡ (46, 68) (47, 66)
• -Zeit bis zum Ansprechen
• -Median (Monate) 1,9 1,9
• -Ansprechdauer
• -Median (Monate) 13,8 15,7
• -95-%-KI (10,8, 17,6) (13,6, 22,1)
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA) réalisée sur 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression de la maladie sous un traitement par crizotinib. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test validé, d'un statut de performance ECOG de 0-2 et d'une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ont de plus été inclus, à condition qu'ils soient neurologiquement stables et qu'aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes ne soit nécessaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 90 mg; n = 112), soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 180 mg; n = 110). Le suivi médian du bras à 180 mg était de 28,3 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
• +Le critère principal était le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les autres critères étaient les suivants: le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (IRC), le délai de réponse, la survie sans progression (PFS), la durée de la réponse (DOR), la survie globale et le taux de réponse objective intracrânienne ainsi que la durée de la réponse intracrânienne, chacun évalué par un comité d'examen indépendant.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA étaient un âge médian de 54 ans (plage: 18 à 82 ans; 23% étaient âgés de 65 ans et plus); 67% étaient d'origine caucasienne et 31% d'origine asiatique; 57% étaient des femmes; 34% avaient un statut de performance ECOG de 0,58% de 1, 7% de 2; 1% n'avaient aucun statut de performance ECOG; 60% n'avaient jamais fumé, 35% étaient d'anciens fumeurs, 5% étaient fumeurs, 98% présentaient une maladie de stade IV, 97% présentaient un adénocarcinome et 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient principalement localisées dans le cerveau (69% des patients, dont 62% ont reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), le squelette (39% des patients) et le foie (26% des patients).
• +Les résultats d'efficacité du bras à 180 mg de l'étude ALTA sont récapitulés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA du bras à 180 mg† (n = 110)
• +Paramètres d'efficacité Évaluation de l'investigateur Évaluation de l'IRC
• +Taux de réponse objective
• +(%) 57% 56%
• +IC‡ (46, 68) (47, 66)
• +Délai de réponse
• +Médiane (mois) 1,9 1,9
• +Durée de la réponse
• +Médiane (mois) 13,8 15,7
• +IC à 95% (10,8, 17,6) (13,6, 22,1)
• -KI = Konfidenzintervall;
• -† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg
• -‡ Das Konfidenzintervall der vom Prüfarzt bewerteten ORR beträgt 97,5 % und bei der vom IRC bewerteten ORR 95 %.
• -Das mediane PFS laut IRC-Beurteilung betrug bei den mit 180 mg Alunbrig behandelten Patienten 16,7 Monate (95-%-KI: 11,6, 21,4). Die mediane Gesamtüberlebenszeit dieser Patienten betrug 40,6 Monate (95-%-KI: 32,5, NE) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 43,1 %.
• -Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen gemäss RECIST 1.1 zu Studienbeginn betrugen die intrakranielle ORR und intrakranielle Krankheitskontrollrate im 180-mg-Arm 67 % (95-%-KI: 41, 87) bzw. 83 % (95-%-KI: 59, 96) (N = 18). Die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens betrug bei diesen Patienten 16,6 Monate (95-%-KI: 3,7, NE).
• -Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakranielle Krankheitskontrollrate 86,5 % (95-%-KI: 77, 93) im 180-mg-Arm (n = 74).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alunbrig eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Lungenkarzinomen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) gewährt (zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakokinetik
• +IC = intervalle de confiance
• +† Bras à 180 mg une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à 90 mg une fois par jour
• +‡ L'intervalle de confiance du taux de réponse objective évalué par l'investigateur s'élève à 97,5%, celui évalué par l'IRC à 95%.
• +La survie sans progression médiane évaluée par l'IRC était de 16,7 mois (IC à 95%: 11,6, 21,4) chez les patients traités par 180 mg d'Alunbrig. La survie globale médiane de ces patients était de 40,6 mois (IC à 95%: 32,5, NE) et le taux de survie globale à 5 ans de 43,1%.
• +Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables selon les critères RECIST 1.1 au début de l'étude, le taux de réponse objective intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie intracrânienne dans le bras à 180 mg s'élevaient respectivement à 67% (IC à 95%: 41, 87) et 83% (IC à 95%: 59, 96) (n = 18). La durée médiane de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois (IC à 95%: 3,7, NE) chez ces patients.
• +Le taux de contrôle de la maladie était de 86,5% (IC à 95%: 77, 93) chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude du bras à 180 mg (n = 74).
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des carcinomes pulmonaires (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi » pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• -Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis Brigatinib (30–240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) 1–4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mässige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Die geometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1'452 ng/ml, und die entsprechende AUC0Ï„ betrug 8'165 bzw. 20'276 h∙ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.
• -Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand die Cmax von Brigatinib um 13 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte.
• +Après l'administration d'une dose de brigatinib (30–240 mg), le temps médian d'obtention de la concentration maximale (Tmax) était de 1–4 heures. Après une dose simple et à l'état d'équilibre, l'exposition systémique était proportionnelle à la dose dans la plage posologique de 60–240 mg une fois par jour. Une accumulation modérée a été observée en cas d'administration répétée (moyenne géométrique du rapport d'accumulation: de 1,9 à 2,4). La moyenne géométrique de la Cmax du brigatinib à l'état d'équilibre aux doses de 90 mg et 180 mg une fois par jour était respectivement de 552 et 1 452 ng/ml, l'ASC0Ï„ correspondante était respectivement de 8 165 et 20 276 h ng/ml. Le brigatinib est un substrat des protéines de transport P-gp et BCRP.
• +Chez des sujets sains, un repas riche en graisses a réduit la Cmax du brigatinib de 13% par rapport à l'administration à jeun, sans effet sur l'ASC.
• -Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut:Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mässige Verteilung im Gewebe hinweist.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und in deutlich geringerem Masse durch CYP3A5 verstoffwechselt wird.
• -Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Clearance. Im Urin und Stuhl wurden zusammengenommen 48 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, 27 % als N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) und 9,1 % als Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche zirkulierende radioaktive Komponente (92 %), zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten. Bei Patienten betrug die Plasma-AUC von AP26123<10 % der Brigatinib-Exposition im Steady State. In in-vitro-Kinase- und -Zellassays zeigte der Metabolit AP26123 eine etwa 3-mal weniger potente Hemmung der ALK als Brigatinib.
• -Elimination
• -Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.
• -Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion 37 % höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer pharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) um 92 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse wiesen auf eine ähnliche Pharmakokinetik von Brigatinib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=190) und bei Patienten mit leichter (n=209) oder mittelschwerer (n=44) Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) hin.
• -Ethnische Abstammung und Geschlecht
• -In populationspharmakokinetischen Analysen wurden keine Effekte der ethnischen Abstammung sowie des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.
• -Alter, Körpergewicht und Albumin-Konzentration
• -In populationspharmakokinetische Analysen wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte des Körpergewichts, Alters und der Albuminkonzentration auf die Pharmakokinetik von Brigatinib gefunden.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie von Brigatinib zeigten Potenzial für unerwünschte Wirkungen auf die Lunge (veränderte Respirationsrate unter 1- bis 2-facher humantherapeutischer Cmax), kardiovaskuläre Effekte (veränderter Puls und Blutdruck unter der 0,5-fachen humantherapeutischen Cmax) sowie renale Effekte (verminderte Nierenfunktion unter der 1- bis 2,5-fachen humantherapeutischen Cmax), jedoch keine Anzeichen einer QT-Verlängerung oder neurofunktioneller Auswirkungen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit möglicher klinischer Relevanz, die bei Tieren im humantherapeutischen Expositionsbereich beobachtet wurden, betrafen folgende Organsysteme: Gastrointestinaltrakt, Knochenmark, Augen, Hoden, Leber, Niere, Knochen und Herz. Diese Effekte waren, mit Ausnahme der Wirkungen auf Augen und Hoden, im Allgemeinen während der dosierungsfreien Intervalle reversibel.
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Lungenveränderungen (schaumhaltige Alveolarmakrophagen) bei Affen bei Anwendung der ≥0,2-fachen humantherapeutischen AUC beobachtet; diese waren jedoch nur sehr gering ausgeprägt und ähnlich denen, die in der Kontrollgruppe unbehandelter Affen beschrieben wurden, und es gab auch keine klinischen Anzeichen von Atemnot bei diesen Affen.
• -Gentoxizität und Kanzerogenität
• -Brigatinib zeigte in vitro im bakteriellen Ames-Test oder im Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen kein gentoxisches Potential, erhöhte jedoch in vivo geringfügig die Anzahl der Mikronuklei im Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion war eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität). Dieser Effekt wurde ab einer Dosis beobachtet, die etwa dem Zweifachen der humantherapeutischen Exposition durch 180 mg einmal täglich entspricht.
• -Kanzerogenitätsstudien wurden mit Brigatinib nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Tierstudien zu Untersuchung von Effekten auf die Fertilität durchgeführt. In den Toxizitätsstudien wurde Hodentoxizität beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden, Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen wurden eine verringerte Grösse der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer Hypospermatogenese beobachtet. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls reversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen bei einer Exposition von ≥0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich 180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte an weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.
• -In einer embryonal-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten tägliche Dosen von Brigatinib während der Organogenese verabreicht wurden, wurden dosisabhängige Skelettanomalien bei einer Exposition beobachtet, die etwa dem 0,7-fachen der humanen AUC unter der einmal täglichen 180mg-Dosis entsprach. Die Ergebnisse zeigten Embryoletalität, geringeres fetales Wachstum und Skelettanomalien.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le brigatinib s'est lié modérément aux protéines plasmatiques humaines (91%) et la liaison ne dépendait pas de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma était de 0,69. Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 307 l, ce qui indique une distribution tissulaire modérée.
• +Métabolisme
• +Les études in vitro ont montré que le brigatinib est de préférence métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et, dans une bien moindre mesure, par le CYP3A5.
• +Après l'administration orale d'une dose simple de 180 mg de [14C] brigatinib à des sujets sains, la N-déméthylation et la conjugaison à la cystéine ont été les deux principales voies métaboliques de clairance. Dans l'urine et les fèces combinées, 48% de la dose radioactive ont été excrétés sous forme de brigatinib inchangée, 27% sous forme de N-desméthyl brigatinib (AP26123) et 9,1% sous forme de conjugué brigatinib et cystéine. La forme inchangée du brigatinib était le principal composant radioactif circulant (92%) et l'AP26123 (3,5%), le principal métabolite. Chez les patients, l'ASC plasmatique de l'AP26123 s'élevait à <10% de l'exposition au brigatinib à l'état d'équilibre. Lors des tests de kinase et cellulaires in vitro, le métabolite AP26123 a montré une inhibition de l'ALK environ 3 fois moins puissante que le brigatinib.
• +Élimination
• +Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 8,9 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique médiane de 24 heures.
• +Le brigatinib est principalement excrété dans les fèces. Chez six sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose simple de 180 mg de [14C]-brigatinib par voie orale, 65% de la dose administrée ont été détectés dans les fèces et 25% dans les urines. La forme inchangée du brigatinib représentait respectivement 41% et 86% de la radioactivité totale dans les fèces et les urines, le reste étant des métabolites.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du brigatinib a été évaluée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 6), moyennement sévère (score de Child-Pugh B, n = 6) ou sévère (score de Child-Pugh C, n = 6). La pharmacocinétique du brigatinib était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). L'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 37% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) par rapport aux sujets sains présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Lors d'une étude pharmacocinétique, l'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 92% supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) que chez ceux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué une pharmacocinétique similaire du brigatinib chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 190) et ceux présentant une insuffisance rénale légère (n = 209) ou moyennement sévère (n = 44) (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2).
• +Origine ethnique et sexe
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune influence de l'origine ethnique ni du sexe sur la pharmacocinétique du brigatinib.
• +Âge, poids et taux d'albumine
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune influence cliniquement significative du poids, de l'âge ni du taux d'albumine sur la pharmacocinétique du brigatinib.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité du brigatinib ont montré un potentiel d'effets indésirables pulmonaires (modification de la fréquence respiratoire,1 à 2 fois inférieure à la Cmax humaine), cardiovasculaires (modification du pouls et de la tension artérielle, 0,5 fois inférieures à la Cmax humaine) et rénaux (altération de la fonction rénale, 1 à 2,5 fois inférieure à la Cmax humaine), mais aucun allongement de l'intervalle QT ni d'effet neurofonctionnel.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les effets indésirables observés chez les animaux au niveau d'exposition humaine avec une pertinence clinique possible ont touché les systèmes d'organes suivants: tractus gastro-intestinal, moelle osseuse, yeux, testicules, foie, rein, os et cÅ“ur. À l'exception de ceux sur les yeux et les testicules, ces effets étaient généralement réversibles pendant les intervalles sans traitement.
• +Lors des études de toxicité en cas d'administration répétée, des modifications pulmonaires (macrophages alvéolaires spumeux) ont été observées chez les singes à une dose ≥0,2 fois à l'ASC humaine. Ces modifications étaient toutefois très légères et similaires à celles décrites dans le groupe témoin de singes non traités, et aucun signe clinique de détresse respiratoire n'a été constaté chez ces singes.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Le brigatinib n'a montré aucun potentiel génotoxique in vitro lors du test bactérien d'Ames ou du test d'aberration chromosomique dans les cellules mammifères, mais a légèrement augmenté le nombre de micronoyaux dans la moelle osseuse du rat in vivo. Le mécanisme d'induction de micronoyaux était une ségrégation chromosomique anormale (aneugénicité). Cet effet a été observé à une dose correspondant à environ deux fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg une fois par jour.
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le brigatinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude animale n'a été effectuée pour évaluer les effets sur la fertilité. Une toxicité testiculaire a été observée lors des études de toxicité. Une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ainsi qu'une dégénérescence tubulaire testiculaire ont été constatées chez le rat. Ces effets n'étaient pas réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Chez le singe, une diminution de la taille des testicules ainsi que des signes microscopiques d'hypospermatogenèse ont été observés. Ces effets étaient réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Dans l'ensemble, ces effets sur les organes reproducteurs mâles chez le rat et le singe sont survenus à une exposition ≥0,2 fois à l'ASC (observée chez les patients après une dose de 180 mg une fois par jour). Aucun effet sur les organes reproducteurs femelles n'a été constaté lors des études de toxicologie générale chez le rat et le singe.
• +Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fÅ“tal, lors de laquelle des doses journalières de brigatinib ont été administrées à des rates gravides pendant l'organogenèse, des anomalies squelettiques en fonction de la dose ont été observées à une exposition environ 0,7 fois inférieure à l'ASC humaine à la dose de 180 mg une fois par jour. Les résultats ont montré une létalité embryonnaire, une diminution de la croissance fÅ“tale et des anomalies squelettiques.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Alunbrig 30 mg: Schachtel mit 28, 56 oder 112 Filmtabletten (Schachtel mit 56 und 112 Filmtabletten derzeit nicht im Handel) [A].
• -Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 oder 28 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 28 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig ist für die Initiierung der Behandlung als Bündelpackung erhältlich. Jede Bündelpackung besteht aus einer Aussenschachtel, die zwei Innenschachteln mit folgendem Inhalt enthält:
• -Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 21 Filmtabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Alunbrig 30 mg: Boîte de 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés (boîte de 56 et 112 comprimés pelliculés non disponible dans le commerce actuellement) [A].
• +Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 ou 28 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 180 mg: Boîte de 28 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig est disponible comme emballage multiple pour l'initiation du traitement. Chaque emballage multiple comprend une boîte extérieure contenant deux boîtes intérieures.
• +Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 180 mg: Boîte de 21 comprimés pelliculés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information