• -Principes actifs: tezacaftor et ivacaftor
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Tezacaftor et ivacaftor.
• +Excipients
• -Noyau du comprimé:Succinate d’acétate d’hypromellose, laurylsulfate de sodium, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
• -Pelliculage:HPMC/hypromellose 2910, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune
• -Dose du soir: comprimés pelliculés d’ivacaftor
• -Noyau du comprimé:Dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium
• -Pelliculage:Cire de carnauba, laque aluminique d’indigotine (E132), macrogol (PEG 3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane
• -Encre:Hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, gomme-laque
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Dose du matin :
• -Comprimé pelliculé
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d’ivacaftor sous forme de comprimé d’association à teneur fixe.
• -Comprimé oblong jaune, portant la mention gravée «V100» sur une face et uni sur l’autre face (dimensions 15,9 mm x 8,5 mm).
• -Dose du soir :
• -Comprimé pelliculé
• -Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’ivacaftor.
• -Comprimé oblong, bleu clair, portant l’inscription «V150» imprimée en noir sur une face et uni sur l’autre face (dimensions 16,5 mm x 8,4 mm).
• -
• +Noyau du comprimé:
• +Succinate d'acétate d'hypromellose, laurylsulfate de sodium, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune.
• +Un comprimé contient 2,74 mg de sodium.
• +Dose du soir: comprimés pelliculés d'ivacaftor
• +Noyau du comprimé:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté 167,2 mg, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium
• +Pelliculage:
• +Cire de carnauba, indigotine, macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane
• +Encre:
• +Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, gommes laques
• +Un comprimé contient 1,82 mg de sodium.
• +
• +
• -Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l’une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.
• +Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.
• -La prescription de Symdeko est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d’une mutation entrant dans l’indication.
• +La prescription de Symdeko est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication.
• -La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) pris le matin et d’un comprimé pelliculé (ivacaftor 150 mg) pris le soir, à intervalle d’environ 12 heures.
• -Oubli d’une prise
• -S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma habituel.
• -Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.
• -Les patients ne doivent pas prendre plus d’une dose à la fois.
• -Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• -La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 1.
• -Tableau 1: Schéma posologique en cas d’administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
• +La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) pris le matin et d'un comprimé pelliculé (ivacaftor 150 mg) pris le soir, à intervalle d'environ 12 heures.
• +Prise retardée
• +S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma habituel.
• +Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
• +Les patients ne doivent pas prendre plus d'une dose à la fois.
• +Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A
• +La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 1.
• +Tableau 1: Schéma posologique en cas d'administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
• -Comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ü - ü -
• -Comprimé d’ivacaftor 150 mg - ü - ü
• +Comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ✓ - ✓ -
• +Comprimé d'ivacaftor 150 mg - ✓ - ✓
• -Comprimé d’ivacaftor 150 mg - - - -
• +Comprimé d'ivacaftor 150 mg - - - -
• -En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite à un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg deux fois par semaine, pris à 3 ou 4 jours d’intervalle environ. La dose du soir d’ivacaftor 150 mg ne doit alors jamais être prise (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Mode d’emploi
• -Voie orale. Il convient de préciser aux patients d’avaler les comprimés en entier (les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
• +En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite à un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg deux fois par semaine, pris à 3 ou 4 jours d'intervalle environ. La dose du soir d'ivacaftor 150 mg ne doit alors jamais être prise (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mode d'administration
• +Voie orale. Il convient de préciser aux patients d'avaler les comprimés en entier (les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
• -Insuffisance hépatique
• -Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• -(image)
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Propriétés/Effets»).
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité de Symdeko n’ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Population gériatrique
• -Les études cliniques menées avec Symdeko n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond au traitement différemment des patients plus jeunes.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 2: Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• + Matin Soir
• +Légère (Child-Pugh de classe A) Pas d'adaptation de la posologie Pas d'adaptation de la posologie
• +Modérée (Child-Pugh de classe B) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour Pas de comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +Sévère (Child-Pugh de classe C) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour (ou moins souvent)
• +
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants
• +La sécurité et l'efficacité de Symdeko n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• +Les études cliniques menées avec Symdeko n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond au traitement différemment des patients plus jeunes.
• -Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l’ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT ou ASAT) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des transaminases. En cas d’augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
• +Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l'ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT ou ASAT) chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
• -L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer la biodisponibilité du tezacaftor et de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l’efficacité de Symdeko. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer la biodisponibilité du tezacaftor et de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l'efficacité de Symdeko. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par Symdeko ainsi que par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par Symdeko ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d’instauration du traitement par Symdeko chez des enfants et adolescents (voir «Données précliniques»).
• +Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par Symdeko ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par Symdeko ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Symdeko chez des enfants et adolescents (voir «Données précliniques»).
• -L’association tezacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• +L'association tezacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Le tezacaftor et l’ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer les biodisponibilités et donc entraîner une diminution de l’efficacité de Symdeko. L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’exposition systémique (aire sous la courbe [ASC]) de l’ivacaftor. Il peut également être attendu une diminution significative de la biodisponibilité du tezacaftor pendant l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A; par conséquent, l’administration concomitante de Symdeko avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée.
• +Le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les biodisponibilités et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Symdeko. L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'exposition systémique (aire sous la courbe [ASC]) de l'ivacaftor. Il peut également être attendu une diminution significative de la biodisponibilité du tezacaftor pendant l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A; par conséquent, l'administration concomitante de Symdeko avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée.
• -L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l’ASC) et de 15,6 fois l’ASC de l’ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l’administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d’environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l’ASC de l’ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La consommation concomitante de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter la biodisponibilité de l’ivacaftor et du tezacaftor; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Interactions potentielles de l’association tezacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
• -Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) et des transporteurs d’efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B3. La biodisponibilité du tezacaftor ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, la biodisponibilité de M2-TEZ (un métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp avec Symdeko.
• -Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la Ppg. L’ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l’ivacaftor et de M1-IVA, tandis que les éventuelles modifications de la biodisponibilité de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• -Symdeko peut inhiber OATP1B1 et augmenter les expositions des médicaments qui sont des substrats d’OATP1B1. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante avec des substrats d’OATP1B.
• +La consommation concomitante de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter la biodisponibilité de l'ivacaftor et du tezacaftor; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions potentielles de l'association tezacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
• +Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d'influx OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) et des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B3. La biodisponibilité du tezacaftor ne devrait pas être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs d'OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, la biodisponibilité de M2-TEZ (un métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp avec Symdeko.
• +Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ou de la P-pg. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l'ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l'ivacaftor et de M1-IVA, tandis que les éventuelles modifications de la biodisponibilité de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• +Symdeko peut inhiber OATP1B1 et augmenter les expositions des médicaments qui sont des substrats d'OATP1B1. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B.
• -L’administration concomitante de Symdeko avec la ciprofloxacine n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité du tezacaftor ou de l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie de Symdeko en cas de traitement concomitant avec la ciprofloxacine.
• +L'administration concomitante de Symdeko avec la ciprofloxacine n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité du tezacaftor ou de l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie de Symdeko en cas de traitement concomitant avec la ciprofloxacine.
• -L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Les autres médicaments dont la biodisponibilité peut être augmentée par Symdeko sont notamment le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• +L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Les autres médicaments dont la biodisponibilité peut être augmentée par Symdeko sont notamment le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• -L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Symdeko.
• +L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Symdeko.
• -L’administration concomitante de Symdeko avec la digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Symdeko peut augmenter la biodisponibilité systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• +L'administration concomitante de Symdeko avec la digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Symdeko peut augmenter la biodisponibilité systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• -Une étude qui a été menée n’a pas démontré d’effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d’un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
• +Une étude qui a été menée n'a pas démontré d'effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d'un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
• -À ce jour, il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du tezacaftor ou de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du traitement pendant la grossesse.
• +À ce jour, il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du tezacaftor ou de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du traitement pendant la grossesse.
• -On ne sait pas si le tezacaftor, l’ivacaftor et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du tezacaftor ainsi que de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»).
• -Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit de s’abstenir du traitement par Symdeko / d’interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ne sait pas si le tezacaftor, l'ivacaftor et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du tezacaftor ainsi que de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par Symdeko / d'interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de Symdeko ou de ses principes actifs tezacaftor ou ivacaftor sur la fertilité.
• +Il n'existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de Symdeko ou de ses principes actifs tezacaftor ou ivacaftor sur la fertilité.
• -Lors des études effectuées chez l’animal, le tezacaftor n’a pas eu d’effets sur les indices d’accouplement ou de fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Lors des études effectuées chez l'animal, le tezacaftor n'a pas eu d'effets sur les indices d'accouplement ou de fertilité (voir «Données précliniques»).
• -L’ivacaftor a eu un effet sur la fertilité lors des études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité lors des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Des sensations de vertige ont été rapportées chez des patients traités par Symdeko, ainsi que par l’ivacaftor en monothérapie, pouvant avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.
• +Des sensations de vertige ont été rapportées chez des patients traités par Symdeko, ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• -Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d’extension en ouvert encore en cours (jusqu’à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées par placebo (études 1, 2 et 4), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d’événements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients des groupes placebo.
• -Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les événements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l’analyse selon l’âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
• +Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d'extension en ouvert encore en cours (jusqu'à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées par placebo (études 1, 2 et 4), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d'événements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients des groupes placebo.
• +Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les événements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l'analyse selon l'âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
• -Classe de systèmes d’organes Effet indésirable (terme préférentiel) Fréquence sous Symdeko
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable (terme préférentiel) Fréquence sous Symdeko
• -Les données de sécurité issues d’une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d’extension de la sécurité et de l’efficacité à long terme (étude 3), dont 326 patients traités par Symdeko pendant une durée cumulée d’au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
• -Description détaillée de certains effets indésirables
• +Les données de sécurité issues d'une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (étude 3), dont 326 patients traités par Symdeko pendant une durée cumulée d'au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
• +Description de certains effets indésirables
• -Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 24 semaines), l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 ou >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n’a présenté d’augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
• +Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 ou >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n'a présenté d'augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Symdeko. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Symdeko. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.
• -Code ATC: R07AX31
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Code ATC
• +R07AX31
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L’ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité́ d’ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l’ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L’ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l’action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l’ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
• +Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L'ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité́ d'ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l'ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l'ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
• -Dans l’étude 1 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre Symdeko et le placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
• -Dans l’étude 2 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l’ivacaftor et le placebo.
• -Évaluation électrocardiographic
• -L’effet de doses multiples de tezacaftor 100 mg et 300 mg une fois par jour sur l’intervalle QTc a été étudié chez 96 volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre le placebo et le verum menée en groupes parallèles et en cohortes croisées nichées pour la moxifloxacine et le placebo. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant une fois par jour tezacaftor 100 mg ou 300 mg.
• -Dans une étude séparée, l’effet de doses multiples d’ivacaftor 150 mg et 450 mg deux fois par jour sur l’intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée randomisée contrôlée contre le placebo et le verum (moxifloxacine 400 mg), divisée en quatre périodes de traitement et incluant 72 sujets sains. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant de l’ivacaftor 150 mg ou 450 mg deux fois par jour.
• +Dans l'étude 1 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre Symdeko et le placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
• +Dans l'étude 2 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo.
• +Évaluation électrocardiographique
• +L'effet de doses multiples de tezacaftor 100 mg et 300 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié chez 96 volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre le placebo et le verum menée en groupes parallèles et en cohortes croisées nichées pour la moxifloxacine et le placebo. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant une fois par jour tezacaftor 100 mg ou 300 mg.
• +Dans une étude séparée, l'effet de doses multiples d'ivacaftor 150 mg et 450 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée randomisée contrôlée contre le placebo et le verum (moxifloxacine 400 mg), divisée en quatre périodes de traitement et incluant 72 sujets sains. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant de l'ivacaftor 150 mg ou 450 mg deux fois par jour.
• -L’efficacité de Symdeko chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude 1 et étude 2) et une étude d’extension de phase 3 en ouvert (étude 3).
• -Il n’y a pas d’étude de phase 3 ayant comparé le bénéfice d’une association tezacaftor/ivacaftor au tezacaftor en monothérapie.
• -L’étude 1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1:248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l’inclusion en début d’étude, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
• -L’étude 2 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l’inclusion en début d’étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
• -Dans les études 1 et 2, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l’étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 96 semaines (étude 3). Les patients avaient un génotype confirmé de l’une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
• -Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des deux études.
• +L'efficacité de Symdeko chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude 1 et étude 2) et une étude d'extension de phase 3 en ouvert (étude 3).
• +Il n'y a pas d'étude de phase 3 ayant comparé le bénéfice d'une association tezacaftor/ivacaftor au tezacaftor en monothérapie.
• +L'étude 1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1:248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
• +L'étude 2 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
• +Dans les études 1 et 2, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 3). Les patients avaient un génotype confirmé de l'une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
• +Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des deux études.
• -Dans l’étude 1, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 4). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p<0,0001). L’amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS à l’inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 4 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Tableau 4: Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 1)
• +Dans l'étude 1, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 4). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p<0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 4 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 4: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 1)
• -Variation absolue moyenne du VEMS de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,6 (0,3) 4,0 (3,1; 4,8) p<0,0001* 3,4 (0,3)
• +Variation absolue moyenne du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 4,0 (3,1; 4,8)
• + Valeur de p n.a. p<0,0001*
• + Variation intragroupe (SE) -0,6 (0,3) 3,4 (0,3)
• -Variation relative du VEMS de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,5 (0,6) 6,8 (5,3; 8,3) p<0,0001* 6,3 (0,6)
• -Nombre d’exacerbations pulmonaires de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) Valeur de p Nombre d’événements (taux d’événements annuel†) n.a. n.a. 122 (0,99) 0,65 (0,48; 0,88) p=0,0054* 78 (0,64)
• -Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m²) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. 0,12 (0,05) 0,06 (-0,08; 0,19) p=0,4127 0,18 (0,05)
• -Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R absolue de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,1 (0,8) 5,1 (3,2; 7,0) p<0,0001± 5,0 (0,8)
• -IMC: indice de masse corporelle; IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); n.a.: non applicable; VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SE : erreur-type * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. Les autres paramètres d’efficacité ne sont pas considérés comme étant statistiquement significatifs. †Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. ± Valeur de p nominale
• +Variation relative du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 6,8 (5,3; 8,3)
• + Valeur de p n.a. p<0,0001*
• + Variation intragroupe (SE) -0,5 (0,6) 6,3 (0,6)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) n.a. 0,65 (0,48; 0,88)
• + Valeur de p n.a. p=0,0054*
• + Nombre d'événements (taux d'événements annuel†) 122 (0,99) 78 (0,64)
• +Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m²) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 0,06 (-0,08; 0,19)
• + Valeur de p n.a. p=0,4127
• + Variation intragroupe (SE) 0,12 (0,05) 0,18 (0,05)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R absolue de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 5,1 (3,2; 7,0)
• + Valeur de p n.a. p<0,0001±
• + Variation intragroupe (SE) -0,1 (0,8) 5,0 (0,8)
• +IMC: indice de masse corporelle; IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); n.a.: non applicable; VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SE: erreur-type * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. Les autres paramètres d'efficacité ne sont pas considérés comme étant statistiquement significatifs. †Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. ± Valeur de p nominale
• -À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 % : 0,48 ; 0,88 ; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d’événements d’exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux : 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale = 0,0042). Les taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• +À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d'événements d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux: 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale = 0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• -Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 2)
• -Chez les 244 patients inclus dans l’étude 2, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l’indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
• -Dans l’étude 2, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p<0,0001) entre l’ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p<0,0001) entre Symdeko et l’ivacaftor. L’amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 5 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Tableau 5: Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 2)
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 2)
• +Chez les 244 patients inclus dans l'étude 2, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l'indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
• +Dans l'étude 2, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p<0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p<0,0001) entre Symdeko et l'ivacaftor. L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 5 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 5: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 2)
• -Variation absolue du VEMS entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (%) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. 4,7 (3,7; 5,8) p<0,0001 6,8 (5,7; 7,8) p<0,0001
• -Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. n.a. n.a. 2,1 (1,2; 2,9) p<0,0001
• +Variation absolue du VEMS entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (%) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) n.a. 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8)
• +Valeur de p n.a. p<0,0001 p<0,0001
• +Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) n.a. n.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• +Valeur de p n.a. n.a. p<0,0001
• -Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (points) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. 9,7 (7,2; 12,2) p<0,0001 11,1 (8,7; 13,6) p<0,0001
• -Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. n.a. n.a. 1,4 (-1,0; 3,9) p=0,2578
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (points) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) n.a. 9,7 (7,2; 12,2) 11,1 (8,7; 13,6)
• +Valeur de p n.a. p<0,0001 p<0,0001
• +Différence entre les traitements versus IVA IC à 95 %) n.a. n.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• +Valeur de p n.a. n.a. p=0,2578
• -IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IVA: ivacaftor; n.a.: non applicable; SE : erreur-type
• +IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IVA: ivacaftor; n.a.: non applicable; SE: erreur-type
• -Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0 ; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l’ivacaftor.
• +Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l'ivacaftor.
• -Dans les études 1 et 2, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l’inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l’étude 1 et 16 patients de l’étude 2. Dans l’étude 1, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l’étude 2, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l’inclusion ont reçu l’ivacaftor. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études (étude 1 et étude 2).
• -Étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3)
• -Une étude d’extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études 1 (n = 462) et 2 (n = 223).
• +Dans les études 1 et 2, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l'étude 1 et 16 patients de l'étude 2. Dans l'étude 1, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l'étude 2, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu l'ivacaftor. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études (étude 1 et étude 2).
• +Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3)
• +Une étude d'extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études 1 (n = 462) et 2 (n = 223).
• -Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d’ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du tezacaftor et de l’ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 6 ci-après) et 3,0 pour l’ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L’exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l’ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type &#xF05B;ET&#xF05D;) du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose
• +Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 6 ci-après) et 3,0 pour l'ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L'exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ET]) du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose
• -*ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l’ivacaftor #Les rapports d’accumulation donnent une demi-vie effective de 29 heures pour le tezacaftor et de 20,5 heures pour l’ivacaftor.
• +* ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor # Les rapports d'accumulation donnent une demi-vie effective de 29 heures pour le tezacaftor et de 20,5 heures pour l'ivacaftor.
• -Après administration d’une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian d’environ 4 heures (valeurs extrêmes: 2 à 6 heures). Le tmax médian de l’ivacaftor était d’environ 6 heures (valeurs extrêmes: 3 à 10 heures) après administration avec un repas. L’ASC du tezacaftor n’était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’ASC de l’ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d’environ 3 fois après la prise d’ivacaftor avec un repas riche en graisses; par conséquent, Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses.
• +Après administration d'une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (tmax) médian d'environ 4 heures (valeurs extrêmes: 2 à 6 heures). Le tmax médian de l'ivacaftor était d'environ 6 heures (valeurs extrêmes: 3 à 10 heures) après administration avec un repas. L'ASC du tezacaftor n'était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l'administration à jeun. L'ASC de l'ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d'environ 3 fois après la prise d'ivacaftor avec un repas riche en graisses; par conséquent, Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses.
• -Le tezacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l’ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
• +Le tezacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
• -Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
• -L’ivacaftor est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• +Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
• +L'ivacaftor est également fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• -Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était de respectivement 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l’état d’équilibre de tezacaftor en association avec l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor étaient d’environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement.
• -Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination majeure du tezacaftor chez l’homme.
• -Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée (substance mère) était négligeable.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -Patients âgés de 12 à moins de 18 ans
• +Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l'état d'équilibre de tezacaftor en association avec l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor étaient d'environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement.
• +Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu'à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l'excrétion rénale n'est pas la voie d'élimination majeure du tezacaftor chez l'homme.
• +Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée (substance mère) était négligeable.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans
• -Après administration orale de comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures, les ASCss moyennes (±ET) étaient de 97,1 (35,8) μg h/ml pour le tezacaftor et 11,4 (5,5) μg h/ml pour l’ivacaftor, soit similaires aux ASCss moyennes pour les patients adultes ayant reçu des comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures.
• -Insuffisance hépatique
• -Après administration répétée de tezacaftor et d’ivacaftor pendant 10 jours, l’ASC du tezacaftor était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l’ASC de l’ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l’ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’impact de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l’ivacaftor n’a pas été étudié. L’amplitude de l’augmentation de l’exposition chez ces patients n’est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Symdeko chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Insuffisance rénale
• -Symdeko n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le tezacaftor administré seul, l’élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de substance mère inchangée).
• -Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l’ivacaftor dans les études cliniques de phases 2/3 ont montré que l’insuffisance rénale légère (N=147 ; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study]) de 60 à ≤89 ml/min/1,73 m2) et l’insuffisance rénale modérée (N=7; DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie de Symdeko n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de rigueur lors de l’administration de Symdeko à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Après administration orale de comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures, les ASCss moyennes (±ET) étaient de 97,1 (35,8) μg h/ml pour le tezacaftor et 11,4 (5,5) μg h/ml pour l'ivacaftor, soit similaires aux ASCss moyennes pour les patients adultes ayant reçu des comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l'ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symdeko chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Symdeko n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le tezacaftor administré seul, l'élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de substance mère inchangée).
• +Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l'ivacaftor dans les études cliniques de phases 2/3 ont montré que l'insuffisance rénale légère (N=147; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study]) de 60 à ≤89 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N=7; DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie de Symdeko n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Symdeko à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
• -Des études de toxicité en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante de tezacaftor et d’ivacaftor afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues. Aucune étude sur la pharmacologie de sécurité, la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilité, la reproduction ou le développement n’a été menée avec Symdeko. Des études sont en revanche disponibles pour chacune des substances actives.
• +Des études de toxicité en administration répétée menées avec l'association chez le rat et le chien impliquant l'administration concomitante de tezacaftor et d'ivacaftor afin d'évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues. Aucune étude sur la pharmacologie de sécurité, la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilité, la reproduction ou le développement n'a été menée avec Symdeko. Des études sont en revanche disponibles pour chacune des substances actives.
• -Des effets n’ont été observés dans les études chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.
• +Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
• -Le tezacaftor n’est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l’intervalle QT induit par le tezacaftor n’a été observé durant les essais télémétriques chez le chien ni enregistré à l’ECG réalisé dans le cadre d’études sur l’administration répétée à des chiens durant une période maximale d’un an. Les données issues d’autres études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Le tezacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par le tezacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an. Les données issues d'autres études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Aucune toxicité générale pertinente pour la sécurité liée au tezacaftor n’a été observée après administration répétée chez des rats à des doses de 100 mg/kg/jour et chez des chiens à raison de 200 mg/kg/jour, soit respectivement environ 2,4 fois et 5,7 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor, du M1-TEZ et du M2-TEZ.
• -Gestation et fertilité
• -Le tezacaftor n’a pas eu d’effets toxiques sur l’appareil reproducteur des rats et des rates à raison de 100 mg/kg/jour, soit la dose évaluée la plus élevée (environ 3 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• -Le tezacaftor ne s’est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides à des doses correspondant à environ 3 fois et 1 fois, respectivement, l’exposition à la dose thérapeutique du tezacaftor chez l’humain.
• -Le tezacaftor n’a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l’administration de jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• -Développement péri- et postnatalDans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n’a pas entraîné d’anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,2 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l’indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu’une faible survie jusqu’au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d’après l’ASC0-24h).
• -Mutagenèse
• -Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n’a mis en évidence aucune activité génotoxique du tezacaftor.
• +Aucune toxicité générale pertinente pour la sécurité liée au tezacaftor n'a été observée après administration répétée chez des rats à des doses de 100 mg/kg/jour et chez des chiens à raison de 200 mg/kg/jour, soit respectivement environ 2,4 fois et 5,7 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor, du M1-TEZ et du M2-TEZ.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le tezacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats et des rates à raison de 100 mg/kg/jour, soit la dose évaluée la plus élevée (environ 3 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• +Le tezacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides à des doses correspondant à environ 3 fois et 1 fois, respectivement, l'exposition à la dose thérapeutique du tezacaftor chez l'humain.
• +Le tezacaftor n'a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l'administration de jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• +Développement péri- et postnatal
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,2 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu'une faible survie jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
• +Mutagénicité
• +Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique du tezacaftor.
• -Le tezacaftor ne s’est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez des souris Tg.rasH2 ni dans une étude de 2 ans menée chez des rats. À la dose non carcinogène (500 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), la biodisponibilité plasmatique chez la souris était d’environ 1,8 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées dans le plasma humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles, doses les plus élevées testées), la biodisponibilité plasmatique chez les rats était d’environ 1,4 à 2,5 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées chez l’humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor.
• +Le tezacaftor ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez des souris Tg.rasH2 ni dans une étude de 2 ans menée chez des rats. À la dose non carcinogène (500 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), la biodisponibilité plasmatique chez la souris était d'environ 1,8 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles, doses les plus élevées testées), la biodisponibilité plasmatique chez les rats était d'environ 1,4 à 2,5 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.
• -Des effets n’ont été observés dans les études chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.
• +Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
• -L’ivacaftor n’est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé durant les essais télémétriques chez le chien après des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ni enregistré à l’ECG réalisé dans le cadre d’études sur l’administration répétée à des chiens durant une période maximale d’un an à raison de 60 mg/kg/jour. L’ivacaftor a produit une augmentation dose dépendante, mais transitoire, des paramètres de la tension artérielle chez le chien après l’administration orale de doses uniques pouvant atteindre 60 mg/kg.
• -Gestation et fertilité
• -L’ivacaftor n’a pas eu d’effets toxiques sur l’appareil reproducteur des rats mâles et femelles à la dose de 100 mg/kg/jour. Une diminution de l’indice global de fertilité, du nombre de gestations, une réduction du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation ainsi que des changements du cycle œstral ont été observés chez les rates recevant une dose de 200 mg/kg/jour. De légères diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles recevant une dose de 200 mg/kg/jour.
• -L’ivacaftor ne s’est pas révélé tératogène chez le rat à raison de 200 mg/kg/jour et le lapin à raison de 100 mg/kg/jour (doses environ 6 et 16 fois, respectivement, la DMRH d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et ses métabolites) et les effets sur le développement se limitaient à l’incidence sur le poids fœtal et à une légère augmentation des variations courantes du développement squelettique qui n’ont été observées chez le rat que dans le cas de doses liées à une forte toxicité maternelle.
• -L’ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l’exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l’étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celles-ci. L’ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les rats par suite de l’administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l’administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n’a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l’administration de ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites).
• -Développement péri- et postnatalL’ivacaftor n’a pas entraîné d’anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont été exposées depuis la gestation jusqu’à la mise-bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• -L’excrétion de l’ivacaftor dans le lait des rates a été démontrée. La biodisponibilité de l’ivacaftor marqué au 14C dans le lait était d’environ 1,5 fois celle relevée dans le plasma (d’après l’ASC0-24h).
• +L'ivacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par l'ivacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien après des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an à raison de 60 mg/kg/jour. L'ivacaftor a produit une augmentation dose dépendante, mais transitoire, des paramètres de la tension artérielle chez le chien après l'administration orale de doses uniques pouvant atteindre 60 mg/kg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'ivacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats mâles et femelles à la dose de 100 mg/kg/jour. Une diminution de l'indice global de fertilité, du nombre de gestations, une réduction du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation ainsi que des changements du cycle œstral ont été observés chez les rates recevant une dose de 200 mg/kg/jour. De légères diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles recevant une dose de 200 mg/kg/jour.
• +L'ivacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez le rat à raison de 200 mg/kg/jour et le lapin à raison de 100 mg/kg/jour (doses environ 6 et 16 fois, respectivement, la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et ses métabolites) et les effets sur le développement se limitaient à l'incidence sur le poids fœtal et à une légère augmentation des variations courantes du développement squelettique qui n'ont été observées chez le rat que dans le cas de doses liées à une forte toxicité maternelle.
• +L'ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l'exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l'étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celles-ci. L'ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les rats par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n'a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l'administration de ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
• +Développement péri- et postnatal
• +L'ivacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont été exposées depuis la gestation jusqu'à la mise-bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• +L'excrétion de l'ivacaftor dans le lait des rates a été démontrée. La biodisponibilité de l'ivacaftor marqué au 14C dans le lait était d'environ 1,5 fois celle relevée dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
• -Des cataractes ont été observées chez des jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] selon l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsqu’il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l’association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• -Mutagenèse
• -Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n’a mis en évidence aucune activité génotoxique de l’ivacaftor.
• +Des cataractes ont été observées chez des jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Mutagénicité
• +Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique de l'ivacaftor.
• -Des études d’une durée de 2 ans chez des souris et des rats visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’ivacaftor ont démontré l’absence d’effet carcinogène chez ces deux espèces. À la dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l’exposition plasmatique de l’ivacaftor d’après l’ASC chez les souris était d’environ 1,5 à 2,9 fois la somme des biodisponibilités de l’ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma chez l’humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l’exposition de l’ivacaftor mesurée d’après l’ASC chez les rats était d’environ 7 à 11 fois la somme des biodisponibilités de l’ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor.
• +Des études d'une durée de 2 ans chez des souris et des rats visant à évaluer le potentiel carcinogène de l'ivacaftor ont démontré l'absence d'effet carcinogène chez ces deux espèces. À la dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition plasmatique de l'ivacaftor d'après l'ASC chez les souris était d'environ 1,5 à 2,9 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition de l'ivacaftor mesurée d'après l'ASC chez les rats était d'environ 7 à 11 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de vue et de portée des enfants.
• -66742 (Swissmedic)
• +66742 (Swissmedic).
• -Les présentations suivantes sont disponibles :
• +Les présentations suivantes sont disponibles:
• --Emballage alvéolé de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• -28 comprimés pelliculés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d’ivacaftor 150 mg.
• +·Emballage alvéolé de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• +28 comprimés pelliculés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d'ivacaftor 150 mg.
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• -6300 Zug
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• -Octobre 2019
• +Juillet 2020.