• -Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune.
• -Un comprimé contient 2,74 mg de sodium.
• +Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune (uniquement dans les comprimés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg).
• +Un comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg contient 1,37 mg de sodium.
• +Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg contient 2,74 mg de sodium.
• -Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté 167,2 mg, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté 83,6 mg (comprimés pelliculés 75 mg) ou 167,2 mg (comprimés pelliculés 150 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium.
• -Cire de carnauba, indigotine, macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane
• +Cire de carnauba, indigotine, macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane.
• -Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, gommes laques
• -Un comprimé contient 1,82 mg de sodium.
• +Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, gommes laques.
• +Un comprimé d'ivacaftor 75 mg contient 0,90 mg de sodium.
• +Un comprimé d'ivacaftor 150 mg contient 1,82 mg de sodium.
• -Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.
• +Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.
• -Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus
• -La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) pris le matin et d'un comprimé pelliculé (ivacaftor 150 mg) pris le soir, à intervalle d'environ 12 heures.
• +Les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doivent suivre le traitement conformément aux recommandations du tableau 1.
• +Tableau 1: recommandations posologiques pour les patients à partir de 6 ans
• +Âge Matin (1 comprimé) Soir (1 comprimé)
• +6 ans à <12 ans pesant <30 kg1 Tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Ivacaftor 75 mg
• +6 ans à <12 ans pesant ≥30 kg1 Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg
• +≥12 ans Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg
• +
• +1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose du matin et la dose du soir doivent être prises avec un repas riche en graisses. Les doses doivent être prises à intervalles de 12 heures environ.
• -En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 1.
• -Tableau 1: Schéma posologique en cas d'administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 2.
• +Tableau 2: schéma posologique en cas d'administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
• +Patients de 6 ans à <12 ans pesant <30 kg1
• +Dose du matin
• +Comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg ✓ - ✓ -
• +Comprimé d'ivacaftor 75 mg - ✓ - ✓
• +Dose du soir^
• +Comprimé d'ivacaftor 75 mg - - - -
• +Patients de 6 ans à <12 ans pesant ≥30 kg1 et patients ≥12 ans
• +
• -Dose du soir
• +Dose du soir^
• -*Poursuivre le traitement par tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ou ivacaftor 150 mg comprimés un jour sur deux.
• +* Poursuivre le traitement par comprimés de tezacaftor/ivacaftor ou ivacaftor un jour sur deux. ^ La dose du soir d'ivacaftor ne doit jamais être prise.
• +
• +1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être adaptée selon le tableau 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Tableau 3: schéma posologique en cas d'administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs puissants du CYP3A
• + Jour 1 Jour 2 et jour 3 Jour 4*
• +Patients de 6 ans à <12 ans pesant <30 kg1
• +Dose du matin
• +Comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg ✓ - ✓
• +Dose du soir^
• +Comprimé d'ivacaftor 75 mg - - -
• +Patients de 6 ans à <12 ans pesant ≥30 kg1 et patients ≥12 ans
• +Dose du matin
• +Comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ✓ - ✓
• +Dose du soir^
• +Comprimé d'ivacaftor 150 mg - - -
• +* Poursuivre le traitement avec les comprimés de tezacaftor/ivacaftor deux fois par semaine tous les 3 à 4 jours. ^ La dose du soir d'ivacaftor ne doit jamais être prise.
• -En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite à un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg deux fois par semaine, pris à 3 ou 4 jours d'intervalle environ. La dose du soir d'ivacaftor 150 mg ne doit alors jamais être prise (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• -Tableau 2: Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• - Matin Soir
• -Légère (Child-Pugh de classe A) Pas d'adaptation de la posologie Pas d'adaptation de la posologie
• -Modérée (Child-Pugh de classe B) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour Pas de comprimé d'ivacaftor 150 mg
• -Sévère (Child-Pugh de classe C) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour (ou moins souvent)
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 4. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 4: recommandations posologiques pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Trouble de la fonction hépatique Dose du matin Dose du soir
• + Patients âgés de 6 ans à <12 ans pesant <30 kg1 Patients âgés de 6 ans à <12 ans pesant ≥30 kg1 et patients ≥12 ans Tous les patients
• +Légère (Child-Pugh de classe A) Pas d'adaptation de la posologie Pas d'adaptation de la posologie Pas d'adaptation de la posologie
• +Modérée (Child-Pugh de classe B) Un comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg une fois par jour Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour Pas de dose d'ivacaftor
• +Sévère (Child-Pugh de classe C) Un comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg une fois par jour (ou moins souvent) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour (ou moins souvent)
• +1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Symdeko n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité et l'efficacité de Symdeko n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 6 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l'ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT ou ASAT) chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
• +Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l'ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
• +Effets sur les tests de la fonction hépatique chez les enfants de 6 à 11 ans
• +Les enfants de 6 à 11 ans ont été étudiés dans les deux études de phase III VX15-661-113B sur 24 semaines et VX16-661-115 sur 8 semaines (voir «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Dans les deux études de phase III VX15-661-113B et VX16-661-115, l'application de la limite de poids de 40 kg a entraîné des augmentations des transaminases environ 3 fois plus fréquentes par rapport aux études menées chez les adolescents de ≥12 ans et les adultes. L'influence de l'exposition plus élevée lors de l'application de la limite de poids modifiée de 30 kg est inconnue. Les doses plus élevées de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'ont été étudiées que chez quelques patients dans les deux études. Les enfants de 6 à 11 ans doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'augmentations des transaminases et le traitement doit être interrompu voire arrêté définitivement si nécessaire.
• +
• -La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir les tableaux 2 et 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cataractes ont également été constatées chez des enfants âgés de 6 à 11 ans, que les investigateurs ont attribuées au traitement par Symdeko.
• +
• -L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·vérapamil
• +
• -Symdeko peut inhiber OATP1B1 et augmenter les expositions des médicaments qui sont des substrats d'OATP1B1. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B.
• -L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Les autres médicaments dont la biodisponibilité peut être augmentée par Symdeko sont notamment le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• +L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Symdeko peut augmenter la biodisponibilité d'autres substrats du CYP2C9, comme le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent donc être utilisés avec précaution.
• -Une étude qui a été menée n'a pas démontré d'effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d'un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
• +Une étude qui a été menée n'a pas démontré d'effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d'un contraceptif œstroprogestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
• +Substrats de l'OATP1B1
• +Symdeko a été étudié avec la pitavastatine, un substrat de l'OATP1B1, et n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la pitavastatine. Aucune adaptation de la posologie n'est donc nécessaire en cas d'utilisation concomitante de substrats de l'OATP1B1 avec Symdeko.
• +
• -Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par Symdeko / d'interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir /d'interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d'extension en ouvert encore en cours (jusqu'à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées par placebo (études 1, 2 et 4), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d'év��nements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients des groupes placebo.
• -Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les év��nements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l'analyse selon l'âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
• +Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d'extension en ouvert encore en cours (jusqu'à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées contre placebo (études VX14-661-106, VX14-661-108 et VX14-661-107), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d'év��nements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients traités par le placebo.
• +Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les év��nements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l'analyse selon l'âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
• -Le tableau 3 présente les effets indésirables survenus chez ≥3 % des patients traités par Symdeko et à une fréquence ≥1 % à celle observée sous placebo. Les effets indésirables de Symdeko sont présentés par fréquence MedDRA: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• -Tableau 3: Effets indésirables par terme préférentiel et par fréquence
• +Le tableau 5 présente les effets indésirables survenus chez ≥3 % des patients traités par Symdeko et à une fréquence ≥1 % à celle observée sous placebo. Les effets indésirables de Symdeko sont présentés par fréquence MedDRA: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• +Tableau 5: effets indésirables par terme préférentiel et par fréquence
• -Les données de sécurité issues d'une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (étude 3), dont 326 patients traités par Symdeko pendant une durée cumulée d'au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
• -Description de certains effets indésirables
• +Les données de sécurité issues d'une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (étude VX14-661-110), dont 326 patients à partir de 12 ans traités par Symdeko pendant une durée cumulée d'au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• -Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 ou >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n'a présenté d'augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
• -Adolescents
• -En général, le profil de sécurité chez les adolescents est similaire à celui observé chez les patients adultes.
• +Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines) chez des patients à partir de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n'a présenté d'augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
• +Adolescents ≥12 ans
• +En général, le profil de sécurité chez les adolescents ≥12 ans est similaire à celui observé chez les patients adultes.
• +Enfants et adolescents de 6 ans à <12 ans
• +La sécurité de Symdeko a été étudiée chez 124 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans dans deux études de phase 3: VX15-661-113B, étude en ouvert sur 24 semaines (70 patients dont 67 ayant terminé l'étude), et VX16-661-115, étude en double aveugle de groupes parallèles sur 8 semaines (54 patients Symdeko dont 53 ayant terminé l'étude, 10 patients sous placebo, 3 patients sous ivacaftor).
• +Dans les deux études de phase 3, les patients pesant moins de 40 kg ont reçu tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et les patients pesant 40 kg ou plus ont reçu tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg.
• +Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids pour la posologie a été réduite de 40 kg à 30 kg afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En diminuant la limite de poids, les enfants âgés de 6 ans à <12 ans pesant 30 kg ou plus reçoivent du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et de l'ivacaftor 150 mg. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques menées chez des enfants de 6 ans à moins de 12 ans ayant un poids compris entre 30 kg et moins de 40 kg.
• +L'étude de phase 3 VX15-661-113B n'avait pas de contrôle contre placebo, les comparaisons statistiques sur 24 semaines ont été effectuées par rapport à l'inclusion. L'étude de phase 3 VX16-661-115 était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo avec une randomisation de 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo).
• +Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 ans à <12 ans
• +Élévations des transaminases
• +Pendant l'étude de phase 3 en ouvert, de 24 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX15-661-113B), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN était de 1,4 %, 4,3 % et 10,0 %. Chez 3 patients, les investigateurs ont estimé que l'augmentation des ALAT était liée au traitement par Symdeko. Un patient a interrompu le traitement en raison de taux de transaminases élevés et a repris le traitement par Symdeko ensuite. Aucune augmentation des transaminases >3 x LSN n'a été constatée parmi les patients traités par Symdeko en lien avec une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN et aucun traitement par Symdeko n'a été interrompu en raison de l'augmentation des taux de transaminases.
• +Pendant l'étude de phase 3 en double aveugle, de 8 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX16-661-115), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >3 x LSN s'élevait à 5,6 %. Aucun taux de transaminases >8 ou >5 x LSN n'a été observé au cours des 8 semaines.
• +Les patients des deux études de phase 3, VX15-661-113B et VX16-661-115, étaient éligibles pour participer à une étude d'extension de 96 semaines (étude VX17-661-116). Jusqu'à présent, deux patients sur un total de 130 dans l'étude VX17-661-116 ont interrompu le traitement en raison de l'augmentation des taux de transaminases, que les investigateurs ont estimé comme étant liée au traitement par Symdeko.
• +Cataracte
• +Deux patients de l'étude VX15-661-113B présentaient après 24 semaines des opacités du cristallin qui n'étaient pas présentes à l'inclusion dans l'étude. Les deux patients avaient déjà suivi une corticothérapie.
• +Des cataractes/opacités du cristallin ont été diagnostiquées chez deux patients de l'étude VX17-661-116 que les investigateurs ont estimées comme étant liées au traitement par Symdeko.
• -Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L'ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité́ d'ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l'ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l'ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
• +Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L'ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l'ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l'ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
• -Dans l'étude 1 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre Symdeko et le placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
• -Dans l'étude 2 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo.
• +Dans l'étude VX14-661-106 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale entre Symdeko et le placebo était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
• +Dans l'étude VX14-661-108 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo.
• +Dans l'étude VX15-661-113B (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse était de 14,5 mmol/l (IC à 95 %: -17,4; -11,6; valeur p nominale <0,0001).
• +Dans l'étude VX16-661-115 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale en semaine 8 était de -12,3 mmol/l (IC à 95 %: -15,3; -9,3; valeur p nominale <0,0001).
• +
• -L'efficacité de Symdeko chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude 1 et étude 2) et une étude d'extension de phase 3 en ouvert (étude 3).
• +L'efficacité de Symdeko chez les adultes et adolescents ≥12 ans atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude VX14-661-106 et étude VX14-661-108) et une étude d'extension de phase 3 en ouvert (étude VX14-661-110).
• -L'étude 1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1:248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
• -L'étude 2 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
• -Dans les études 1 et 2, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 3). Les patients avaient un génotype confirmé de l'une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
• -Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des deux études.
• -Étude chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude 1)
• -Dans l'étude 1, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 4). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p<0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 4 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Tableau 4: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 1)
• +L'étude VX14-661-106 était une étude clinique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1; 248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 60,0 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
• +L'étude VX14-661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
• +Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude VX14-661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de l'une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
• +Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des études.
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude VX14-661-106)
• +Dans l'étude VX14-661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 6). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p <0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 6: analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude VX14-661-106)
• - Valeur de p n.a. p<0,0001*
• + Valeur de p n.a. p <0,0001*
• - Valeur de p n.a. p<0,0001*
• + Valeur de p n.a. p <0,0001*
• - Valeur de p n.a. p=0,0054*
• - Nombre d'év��nements (taux d'év��nements annuel†) 122 (0,99) 78 (0,64)
• + Valeur de p n.a. p=0,0054*†
• + Nombre d'év��nements (taux d'év��nements annuel†) 122 (0,99) 78 (0,64)
• -Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R absolue de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 5,1 (3,2; 7,0)
• - Valeur de p n.a. p<0,0001±
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) n.a. 5,1 (3,2; 7,0)
• + Valeur de p n.a. p <0,0001††
• -IMC: indice de masse corporelle; IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); n.a.: non applicable; VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SE: erreur-type * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. Les autres paramètres d'efficacité ne sont pas considérés comme étant statistiquement significatifs. †Taux annuel d'év��nements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. ± Valeur de p nominale
• +IMC: indice de masse corporelle; IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); n.a.: non applicable; VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SE: erreur-type. * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. Les autres paramètres d'efficacité ne sont pas considérés comme étant statistiquement significatifs. † Taux annuel d'év��nements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. †† Valeur p nominale
• -À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d'év��nements d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux: 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale = 0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• +À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d'év��nements, d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux: 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale=0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• -Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 2)
• -Chez les 244 patients inclus dans l'étude 2, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l'indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
• -Dans l'étude 2, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p<0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p<0,0001) entre Symdeko et l'ivacaftor. L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 5 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• -Tableau 5: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 2)
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude VX14-661-108)
• +Chez les 244 patients inclus dans l'étude, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l'indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
• +Dans l'étude VX14-661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p <0,0001) entre Symdeko et l'ivacaftor. L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 7: analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude VX14-661-108)
• -Valeur de p n.a. p<0,0001 p<0,0001
• -Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) n.a. n.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• -Valeur de p n.a. n.a. p<0,0001
• -Variation intragroupe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• + Valeur de p n.a. p <0,0001 p <0,0001
• + Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) n.a. n.a. 2,1 (1,2; 2,9)
• + Valeur de p n.a. n.a. p <0,0001
• + Variation intragroupe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• -Valeur de p n.a. p<0,0001 p<0,0001
• -Différence entre les traitements versus IVA IC à 95 %) n.a. n.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• -Valeur de p n.a. n.a. p=0,2578
• -Variation intragroupe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• -IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IVA: ivacaftor; n.a.: non applicable; SE: erreur-type
• + Valeur de p n.a. p <0,0001 p <0,0001
• + Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) n.a. n.a. 1,4 (-1,0; 3,9)
• + Valeur de p n.a. n.a. p=0,2578
• + Variation intragroupe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• +IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IVA: ivacaftor; n.a.: non applicable; SE: erreur-type.
• -Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l'ivacaftor.
• +Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l'ivacaftor.
• -Dans les études 1 et 2, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l'étude 1 et 16 patients de l'étude 2. Dans l'étude 1, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l'étude 2, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion ont reçu l'ivacaftor. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études (étude 1 et étude 2).
• -Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3)
• -Une étude d'extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant �� évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études 1 (n = 462) et 2 (n = 223).
• -
• +Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l'étude VX14-661-106 et 16 patients de l'étude VX14-661-108. Dans l'étude VX14-661-106, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l'étude VX14-661-108, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ont reçu l'ivacaftor, tous ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études.
• +Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude VX14-661-110)
• +Une étude d'extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études VX14-661-106 (n=462) et VX14-661-108 (n=223).
• +Enfants de 6 ans à <12 ans
• +Les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans atteints de mucoviscidose qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation (voir «Indications/Possibilités d'emploi») associée à une activité résiduelle de CFTR ont été étudiés dans deux études de phase 3, VX15-661-113B de 24 semaines et VX16-661-115 de 8 semaines. Dans les deux études, les patients ont reçu soit du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude), soit du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients de poids ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids a été réduite à 30 kg à la fin de l'étude (voir «Posologie/Mode d'emploi») afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques chez l'enfant de 6 ans à <12 ans pesant de 30 à <40 kg. L'étude VX15-661-113B ne comportait pas de groupe contrôle avec placebo; les comparaisons statistiques ont donc été effectuées par rapport à la référence (inclusion). L'étude VX16-661-115 était une étude clinique randomisée à 4:1 contrôlée contre placebo. Les comparaisons statistiques de l'efficacité ont porté sur les variations au sein du groupe par rapport à la référence (inclusion) (et non par rapport au groupe placebo).
• +Étude VX15-661-113B
• +L'étude VX15-661-113B est une étude de phase 3 en ouvert de 24 semaines de 70 patients âgés de 6 ans à 12 ans (âge moyen 8,1 ans). Soixante-deux (62) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et 8 patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 91,1 % [valeurs extrêmes: 63,4; 118,0 %]) et un poids ≥15 kg (en moyenne 30,7 kg; 19,1 kg à 58,0 kg). L'objectif principal était la sécurité et la tolérance, l'objectif secondaire était l'efficacité. Tous les critères d'évaluation de l'efficacité étaient des critères d'évaluation secondaires, ils ont été comparés aux valeurs à l'inclusion et n'ont pas été ajustés en fonction des tests multiples.
• +Sur 24 semaines, aucune variation significative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (ni absolue, ni relative), des Z-scores absolus de poids, de taille et d'IMC n'a été constatée par rapport à l'inclusion. Le traitement par Symdeko a amélioré le score CFQ-R (version enfant) de 3,4 points par rapport à l'inclusion (IC à 95 %: 1,4 - 5,5; valeur de p non corrigée pour tests multiples 0,0013). Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié sur 24 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
• +Étude VX16-661-115
• +L'étude VX16-661-115 était une étude de phase 3 en double aveugle de 8 semaines incluant 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen 8,6 ans) répartis par randomisation selon le rapport 4:1 soit dans le groupe Symdeko, soit dans un groupe en aveugle (placebo n=10, ivacaftor n=3). Les groupes en aveugle étaient le groupe placebo, si les patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (n=10), ou le groupe ivacaftor, s'ils étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et étaient porteurs d'un deuxième allèle CFTR associé à une activité résiduelle de CFTR (n=3). Cinquante-deux (52) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et deux (2) patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 86,5 % [valeurs extrêmes: 57,9; 124,1 %)] et un poids ≥15 kg (en moyenne 28,9 kg; valeurs extrêmes: 19,1 kg à 51,3 kg). L'étude de phase 3 VX16-661-115 comportait un critère principal d'évaluation de l'efficacité LCI2,5. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont ��té comparés aux valeurs à l'inclusion sans ajuster les critères d'évaluation secondaires en fonction des tests multiples. L'étude VX16-661-115 a été conçue comme une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée selon le rapport 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo ou ivacaftor). Le plan de l'étude VX16-661-115 correspondait donc à une étude non contrôlée malgré la randomisation en double aveugle, car aucune comparaison comparative avec le groupe placebo ou ivacaftor n'était prévue en premier lieu.
• +Dans l'étude VX16-661-115, une réduction statistiquement significative du LCI2,5 a été observée dans le groupe traité par Symdeko par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 8. Le LCI2,5 a été amélioré de -0,51 unité (IC à 95 %: -0,74 à -0,29; p <0,0001). La réduction du LCI2,5 a été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8.
• +Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié au cours de 8 semaines (voir «Pharmacodynamique»). Le score CFQ-R du domaine respiratoire (version enfant) a augmenté de 2,3 points (-0,1; à 4,6) au cours de 8 semaines mais n'était pas significatif. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires.
• +Tableau 8: effet de Symdeko sur les paramètres d'efficacité (étude VX16-661-115)
• +Paramètre Variation absolue moyenne (IC à 95 %)* N=54
• +Critère d'évaluation principal (jusqu'à la semaine 8)
• +LCI2,5^ -0,51 (-0,74; -0,29) p <0,0001
• +Critères d'évaluation secondaires (jusqu'à la semaine 8)
• +Scores CFQ-R (points) pour le domaine respiratoire 2,3 (-0,1; 4,6)
• +IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose) ^ Une amélioration (diminution) du LCI2,5 a été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8. La limite supérieure de l'IC à 95 % (-0,29) était inférieure à l'effet placebo maximal présumé préalablement établi à -0,10; le critère d'évaluation principal a donc rempli le critère de réussite préalablement établi.
• +
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 6 ci-après) et 3,0 pour l'ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L'exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ET]) du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose
• - Médicament Cmax (µg/ml) t½ terminale (h) # ASC0-24h resp. ASC0-12h (µg h/ml)*
• +Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 9 ci-après) et 3,0 pour l'ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L'exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ET]) du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose
• + Médicament Cmax (µg/ml) t½ terminale (h) # ASC0-24h ou ASC0-12h (µg∙h/ml)*
• -Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• -* ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor # Les rapports d'accumulation donnent une demi-vie effective de 29 heures pour le tezacaftor et de 20,5 heures pour l'ivacaftor.
• +Ivacaftor 1,28 (0,44) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)
• +*ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l'ivacaftor #Les rapports d'accumulation donnent une demi-vie effective de 29 heures pour le tezacaftor et de 20,5 heures pour l'ivacaftor.
• -Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
• +Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ, et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
• -Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans
• +Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans
• -Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l'ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symdeko chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l'ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symdeko chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor observées dans les études de phase 3 (VX15-661-113B, VX16-661-115), déterminées à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de la population (PK), sont compilées dans le tableau 10 par tranches d'âge (et par poids chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans). Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor estimées dans l'analyse pharmacocinétique de la population (PK) se situent dans la plage des expositions observées chez les adultes.
• +Tableau 10: expositions moyennes (ET) au tezacaftor et à l'ivacaftor par tranches d'âge
• +Tranches d'âge Dose ASC0-24h,ss moyenne (ET) tezacaftor (µg∙h/ml) ASC0-12h,ss moyenne (ET) ivacaftor (µg∙h/ml)
• +6 ans à <12 ans pesant <30 kg tezacaftor 50 mg une fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12 h 58,9 (17,5) 7,1 (1,95)
• +6 ans à <12 ans pesant ≥30 kg* tezacaftor 100 mg par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 h 107 (30,1) 11,8 (3,89)
• +12 ans à <18 ans tezacaftor 100 mg par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 h 97,1 (35,8) 11,4 (5,5)
• +
• +*Les expositions dans la plage de poids compris entre ≥30 kg et <40 kg sont des pronostics obtenus à partir de la modélisation pharmacocinétique de la population.
• +
• -Le tezacaftor n'a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l'administration de jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• +Le tezacaftor n'a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• -Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,2 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu'une faible survie jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,73 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu'une faible survie jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
• -L'ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l'exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l'étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celles-ci. L'ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les rats par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n'a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l'administration de ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
• +L'ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l'exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l'étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. L'ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les rats par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n'a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
• -L'ivacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont été exposées depuis la gestation jusqu'à la mise-bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• +L'ivacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates gestantes qui ont été exposées depuis la gestation jusqu'à la mise bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• -Des cataractes ont été observées chez des jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Des cataractes ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• -66742 (Swissmedic).
• +66742 (Swissmedic)
• -·Emballage alvéolé de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• +·Emballage blister de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• +28 comprimés pelliculés de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d'ivacaftor 75 mg.
• +·Emballage blister de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• +6300 Zug
• -Juillet 2020.
• +Juillet 2021