• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Tezacaftor und Ivacaftor
• -Hilfsstoffe:
• -Morgendosis: Tezacaftor/Ivacaftor Filmtabletten
• -Tablettenkern:Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug:HPMC/Hypromellose 2910, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid
• -Abenddosis: Ivacaftor Filmtabletten
• -Tablettenkern:Kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat
• -Filmüberzug:Carnaubawachs, Indigocarmin-Aluminiumlack (E132), Makrogol (PEG 3350), Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid
• -Druckfarbe:Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglykol, Schellack
• -Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit
• -Morgendosis
• -Filmtablette
• -Jede Filmtablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor als Fixdosis in einer Kombinationstablette.
• -Gelbe kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „V100“ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Grösse 15,9 mm x 8,5 mm).
• -Abenddosis
• -Filmtablette
• -Jede Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
• -Hellblaue kapselförmige Tablette mit dem Aufdruck „V150“ in schwarzer Farbe auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Aufdruck (16,5 mm x 8,4 mm).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symdeko ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G oder 3849+10kbC→T.
• -Dosierung/Anwendung
• -Symdeko sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben genannten Mutationen mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
• -Dosierung
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette (Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens und eine Filmtablette (Ivacaftor 150 mg) abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
• -Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• -Es darf nicht mehr als eine Dosis auf einmal eingenommen werden.
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren ist die Symdeko-Dosis anzupassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1 anzupassen.
• -Tabelle 1: Dosierungsplan bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit mässigen CYP3A-Inhibitoren
• - Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4*
• -Morgendosis
• -Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg-Tablette ü - ü -
• -Ivacaftor 150 mg-Tablette - ü - ü
• -Abenddosis
• -Ivacaftor 150 mg-Tablette - - - -
• -*Fortsetzung der Einnahme von Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg- oder Ivacaftor 150 mg-Tabletten an alternierenden Tagen.
• +Composition
• +Principes actifs: tezacaftor et ivacaftor
• +Excipients:
• +Dose du matin: comprimés pelliculés de tezacaftor/ivacaftor
• +Noyau du comprimé:Succinate d’acétate d’hypromellose, laurylsulfate de sodium, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
• +Pelliculage:HPMC/hypromellose 2910, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune
• +Dose du soir: comprimés pelliculés d’ivacaftor
• +Noyau du comprimé:Dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium
• +Pelliculage:Cire de carnauba, laque aluminique d’indigotine (E132), macrogol (PEG 3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane
• +Encre:Hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol, gomme-laque
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Dose du matin
• +Comprimé pelliculé
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d’ivacaftor sous forme de comprimé d’association à teneur fixe.
• +Comprimé oblong jaune, portant la mention gravée «V100» sur une face et uni sur l’autre face (dimensions 15,9 mm x 8,5 mm).
• +Dose du soir
• +Comprimé pelliculé
• +Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’ivacaftor.
• +Comprimé oblong, bleu clair, portant l’inscription «V150» imprimée en noir sur une face et uni sur l’autre face (dimensions 16,5 mm x 8,4 mm).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l’une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La prescription de Symdeko est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d’une mutation entrant dans l’indication.
• +Posologie
• +Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus
• +La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) pris le matin et d’un comprimé pelliculé (ivacaftor 150 mg) pris le soir, à intervalle d’environ 12 heures.
• +Oubli d’une prise
• +S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma habituel.
• +Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.
• +Les patients ne doivent pas prendre plus d’une dose à la fois.
• +Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• +La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 1.
• +Tableau 1: Schéma posologique en cas d’administration concomitante de Symdeko avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
• + Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4*
• +Dose du matin
• +Comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ü - ü -
• +Comprimé d’ivacaftor 150 mg - ü - ü
• +Dose du soir
• +Comprimé d’ivacaftor 150 mg - - - -
• +*Poursuivre le traitement par tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ou ivacaftor 150 mg comprimés un jour sur deux.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis auf eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, eingenommen im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen, anzupassen. Die Abenddosis Ivacaftor 150 mg ist an keinem der Tage einzunehmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen).
• -Symdeko sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, wie z. B. einer Mahlzeit gemäss Empfehlung in Standardleitlinien zur Ernährung, eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe „Pharmakokinetik“). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung mit Symdeko zu verzichten (siehe „Interaktionen“).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• - Morgens Abends
• -Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung
• -Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich Keine Ivacaftor 150 mg-Tablette
• -Schwer (Child-Pugh Klasse C) Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich (oder weniger häufig)
• +En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite à un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg deux fois par semaine, pris à 3 ou 4 jours d’intervalle environ. La dose du soir d’ivacaftor 150 mg ne doit alors jamais être prise (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mode d’emploi
• +Voie orale. Il convient de préciser aux patients d’avaler les comprimés en entier (les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
• +Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses, tel que les repas recommandés dans les conseils généraux de nutrition. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»). Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Interactions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 2: Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• + Matin Soir
• +Légère (Child-Pugh de classe A) Pas d’adaptation de la posologie Pas d’adaptation de la posologie
• +Modérée (Child-Pugh de classe B) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour Pas de comprimé d’ivacaftor 150 mg
• +Sévère (Child-Pugh de classe C) Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg une fois par jour (ou moins souvent)
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Ältere Patienten
• -In die klinischen Studien mit Symdeko war keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Auswirkungen auf Leberfunktionstests
• -Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Arzneimittelinteraktionen
• -CYP3A-Induktoren
• -Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Katarakte
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe „Präklinische Daten“).
• -Patienten nach Organtransplantation
• -Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt „Interaktionen“ für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l’efficacité de Symdeko n’ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Population gériatrique
• +Les études cliniques menées avec Symdeko n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond au traitement différemment des patients plus jeunes.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets sur la fonction hépatique
• +Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l’ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT ou ASAT) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des transaminases. En cas d’augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
• +Interactions médicamenteuses
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer la biodisponibilité du tezacaftor et de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l’efficacité de Symdeko. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Cataracte
• +Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par Symdeko ainsi que par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par Symdeko ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d’instauration du traitement par Symdeko chez des enfants et adolescents (voir «Données précliniques»).
• +Patients greffés
• +L’association tezacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• -Symdeko enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Symdeko
• -CYP3A-Induktoren
• -Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
• -Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
• -·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
• -·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
• -·Telithromycin und Clarithromycin
• -Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
• -·Fluconazol
• -·Erythromycin
• -Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Ciprofloxacin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor oder Ivacaftor. Daher ist während der gleichzeitigen Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung notwendig.
• -Arzneimittel, die von Symdeko beeinflusst werden
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor und Tezacaftor Substrate von CYP3A-Enzymen (d. h. von CYP3A4 und CYP3A5) sind. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor wird durch gleichzeitig angewendete CYP3A-Induktoren reduziert und durch gleichzeitig angewendete CYP3A-Inhibitoren erhöht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 und die Efflux-Transporter Pgp und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat für OATP1B3. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3 oder Pgp ist. Jedoch sind Ivacaftor und seine Metaboliten ein Substrat für BCRP.
• -CYP3A-Substrate
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, veränderte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symdeko ist nicht erforderlich.
• -CYP2C9-Substrate
• -Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Symdeko kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
• -Digoxin und andere Pgp-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Symdeko wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum (35 µg Estradiol, 1000 µg Norethindron) untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des untersuchten hormonellen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symdeko die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verändert.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tezacaftor, Ivacaftor und/oder ihre Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass sowohl Tezacaftor als auch Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden (siehe „Präklinische Daten“).
• -Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Symdeko verzichtet werden soll / die Behandlung mit Symdeko zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Symdeko bzw. dessen Wirkstoffen Tezacaftor oder Ivacaftor auf die Fertilit��t vor.
• +Symdeko contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Médicaments modifiant la pharmacocinétique de Symdeko
• +Inducteurs du CYP3A
• +Le tezacaftor et l’ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer les biodisponibilités et donc entraîner une diminution de l’efficacité de Symdeko. L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’exposition systémique (aire sous la courbe [ASC]) de l’ivacaftor. Il peut également être attendu une diminution significative de la biodisponibilité du tezacaftor pendant l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A; par conséquent, l’administration concomitante de Symdeko avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée.
• +Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
• +·rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum)
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l’ASC) et de 15,6 fois l’ASC de l’ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
• +· kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole
• +·télithromycine et clarithromycine
• +Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l’administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d’environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l’ASC de l’ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:
• +·fluconazole
• +·érythromycine
• +La consommation concomitante de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter la biodisponibilité de l’ivacaftor et du tezacaftor; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Ciprofloxacine
• +L’administration concomitante de Symdeko avec la ciprofloxacine n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité du tezacaftor ou de l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie de Symdeko en cas de traitement concomitant avec la ciprofloxacine.
• +Médicaments affectés par Symdeko
• +Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor et le tezacaftor sont des substrats des enzymes CYP3A (comprenant le CYP3A4 et le CYP3A5). La biodisponibilité de l’ivacaftor et du tezacaftor est diminuée par l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A et augmentée par l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A. Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 et des transporteurs d’efflux P-gp et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B3. Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la P-gp. L’ivacaftor et ses métabolites sont cependant des substrats de la BCRP.
• +Substrats du CYP3A
• +L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Symdeko.
• +Substrats du CYP2C9
• +L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Les autres médicaments dont la biodisponibilité peut être augmentée par Symdeko sont notamment le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• +Digoxine et autres substrats de la P-gp
• +L’administration concomitante de Symdeko avec la digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Symdeko peut augmenter la biodisponibilité systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Une étude qui a été menée n’a pas démontré d’effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d’un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du tezacaftor ou de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du traitement pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le tezacaftor, l’ivacaftor et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du tezacaftor ainsi que de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit de s’abstenir du traitement par Symdeko / d’interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de Symdeko ou de ses principes actifs tezacaftor ou ivacaftor sur la fertilit��.
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Tezacaftor keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilit��tsparameter (siehe „Präklinische Daten“).
• +Lors des études effectuées chez l’animal, le tezacaftor n’a pas eu d’effets sur les indices d’accouplement ou de fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• -In tierexperimentellen Studien zeigte Ivacaftor einen Effekt auf die Fertilit��t (siehe „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symdeko sowie unter einer Ivacaftor-Monotherapie vor, die einen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, haben könnten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien 1, 2 und 4) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Das Sicherheitsprofil von Symdeko, einschliesslich respiratorischer Ereignisse (z. B. Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe und abnormale Atmung), war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1’000); sehr selten (<1/10‘000).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit
• -Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung (bevorzugter Begriff) Häufigkeit bei Symdeko
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig
• +L’ivacaftor a eu un effet sur la fertilit�� lors des études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des sensations de vertige ont été rapportées chez des patients traités par Symdeko, ainsi que par l’ivacaftor en monothérapie, pouvant avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d’extension en ouvert encore en cours (jusqu’à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées par placebo (études 1, 2 et 4), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d’événements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients des groupes placebo.
• +Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les événements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l’analyse selon l’âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables survenus chez ≥3 % des patients traités par Symdeko et à une fréquence ≥1 % à celle observée sous placebo. Les effets indésirables de Symdeko sont présentés par fréquence MedDRA: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• +Tableau 3: Effets indésirables par terme préférentiel et par fréquence
• +Classe de systèmes d’organes Effet indésirable (terme préférentiel) Fréquence sous Symdeko
• +Infections et infestations Rhinopharyngite très fréquent
• +Affections du système nerveux Céphalées très fréquent
• +Sensations vertigineuses fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Congestion des sinus fréquent
• +Affections gastro-intestinales Nausées fréquent
• -Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
• -Ausführliche Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Laborwertabweichungen
• -Transaminasenanstiege
• -Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN.
• -Jugendliche
• -Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung mit Symdeko steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R07AX31
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z. B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidit��t und Mortalit��t sind.
• -Tezacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalen oder mehreren mutierten Formen von CFTR (einschliesslich F508del-CFTR) erleichtert und somit die Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, erhöht und dadurch den Chloridionentransport verbessert. Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, der die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) von CFTR an der Zelloberfläche verstärkt und somit den Chloridionentransport erhöht. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss das CFTR-Protein auf der Zelloberfläche vorhanden sein. Ivacaftor kann das von Tezacaftor an die Zelloberfläche transportierte CFTR-Protein potenzieren, was zu einer weiteren Verstärkung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein führen kann. Die kombinierte Wirkung von Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was in vitro zu einer Zunahme des Chloridionentransports führt.
• -Klinische Studien
• -Pharmakodynamik
• -Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
• -In Studie 1 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
• -In Studie 2 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivit��t verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
• -EKG-Auswertung
• -Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und „nested“ Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
• -In einer getrennten Studie wurde die Wirkung von multiplen Dosen von Ivacaftor 150 mg und 450 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall in einer randomisierten placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) QT-Crossover-Studie mit vier Behandlungsperioden an 72 gesunden Probanden untersucht. In den Behandlungsgruppen mit Ivacaftor 150 mg oder 450 mg zweimal täglich wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Symdeko bei Patienten mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und Studie 2) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 3) nachgewiesen.
• -Es gibt keine Phase-3-Studie, welche den Nutzen der Kombinationstherapie Tezacaftor/Ivacaftor gegenüber einer Monotherapie mit Tezacaftor verglich.
• -Studie 1 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
• -Studie 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivit��t assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
• -Die Patienten in Studie 1 und 2 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie 3) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
• -Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z. B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von beiden Studien ausgeschlossen.
• -Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie 1)
• -In Studie 1 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 4). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 4 zu entnehmen.
• -Tabelle 4: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 1)
• -Analyse Statistik Placebo N=256 Symdeko N=248
• -Primäre Wirksamkeitsanalyse
• -Durchschnittliche absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,6 (0,3) 4,0 (3,1; 4,8) p<0,0001* 3,4 (0,3)
• -Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen
• -Relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (%) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,5 (0,6) 6,8 (5,3; 8,3) p<0,0001* 6,3 (0,6)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24 Rate Ratio (95 % KI) p-Wert Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr†) N.a. N.a. 122 (0,99) 0,65 (0,48; 0,88) p=0,0054* 78 (0,64)
• -Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. 0,12 (0,05) 0,06 (-0,08; 0,19) p=0,4127 0,18 (0,05)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) N.a. N.a. -0,1 (0,8) 5,1 (3,2; 7,0) p<0,0001± 5,0 (0,8)
• -BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler. *Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde. Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet. †Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. ±Nominaler p-Wert
• +Les données de sécurité issues d’une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d’extension de la sécurité et de l’efficacité à long terme (étude 3), dont 326 patients traités par Symdeko pendant une durée cumulée d’au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
• +Description détaillée de certains effets indésirables
• +Anomalies des paramètres biologiques
• +Élévations des transaminases
• +Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 24 semaines), l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 ou >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n’a présenté d’augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
• +Adolescents
• +En général, le profil de sécurité chez les adolescents est similaire à celui observé chez les patients adultes.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Symdeko. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R07AX31
• +Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +La mucoviscidose est due à des mutations du gène CFTR qui réduisent la fonction et/ou la quantité de protéine CFTR fonctionnelle à la surface des cellules de différents organes, comme les poumons et le pancréas. La protéine CFTR régule le transport des ions chlorures. La maladie entraîne des infections pulmonaires persistantes et des lésions pulmonaires progressives qui représentent une cause majeure de la morbidit�� et de la mortalit�� qui lui sont associées.
• +Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L’ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité́ d’ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l’ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L’ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l’action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l’ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
• +Études cliniques
• +Pharmacodynamique
• +Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
• +Dans l’étude 1 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre Symdeko et le placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale < 0,0001).
• +Dans l’étude 2 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activit�� résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale < 0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale < 0,0001) entre l’ivacaftor et le placebo.
• +Évaluation électrocardiographic
• +L’effet de doses multiples de tezacaftor 100 mg et 300 mg une fois par jour sur l’intervalle QTc a été étudié chez 96 volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre le placebo et le verum menée en groupes parallèles et en cohortes croisées nichées pour la moxifloxacine et le placebo. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant une fois par jour tezacaftor 100 mg ou 300 mg.
• +Dans une étude séparée, l’effet de doses multiples d’ivacaftor 150 mg et 450 mg deux fois par jour sur l’intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée randomisée contrôlée contre le placebo et le verum (moxifloxacine 400 mg), divisée en quatre périodes de traitement et incluant 72 sujets sains. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant de l’ivacaftor 150 mg ou 450 mg deux fois par jour.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de Symdeko chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude 1 et étude 2) et une étude d’extension de phase 3 en ouvert (étude 3).
• +Il n’y a pas d’étude de phase 3 ayant comparé le bénéfice d’une association tezacaftor/ivacaftor au tezacaftor en monothérapie.
• +L’étude 1 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1:248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l’inclusion en début d’étude, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
• +L’étude 2 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activit�� résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l’inclusion en début d’étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
• +Dans les études 1 et 2, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l’étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 96 semaines (étude 3). Les patients avaient un génotype confirmé de l’une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
• +Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des deux études.
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude 1)
• +Dans l’étude 1, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 4). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p<0,0001). L’amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS à l’inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 4 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 4: Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 1)
• +Analyse Statistique Placebo N=256 Symdeko N=248
• +Critère principal
• +Variation absolue moyenne du VEMS de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,6 (0,3) 4,0 (3,1; 4,8) p<0,0001* 3,4 (0,3)
• +Principaux critères secondaires
• +Variation relative du VEMS de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,5 (0,6) 6,8 (5,3; 8,3) p<0,0001* 6,3 (0,6)
• +Nombre d’exacerbations pulmonaires de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) Valeur de p Nombre d’événements (taux d’événements annuel†) n.a. n.a. 122 (0,99) 0,65 (0,48; 0,88) p=0,0054* 78 (0,64)
• +Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m²) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. 0,12 (0,05) 0,06 (-0,08; 0,19) p=0,4127 0,18 (0,05)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R absolue de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de p Variation intragroupe (SE) n.a. n.a. -0,1 (0,8) 5,1 (3,2; 7,0) p<0,0001± 5,0 (0,8)
• +IMC: indice de masse corporelle; IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); n.a.: non applicable; VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SE : erreur-type * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. Les autres paramètres d’efficacité ne sont pas considérés comme étant statistiquement significatifs. †Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. ± Valeur de p nominale
• -In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0.0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• -Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z. B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
• -Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivit��t verbunden war (Studie 2)
• -Bei den 244 in die Studie aufgenommenen Patienten waren folgende indizierte, mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L und S977F.
• -In Studie 2 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zu entnehmen.
• -Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 2)
• -Analyse Statistik Placebo N=161 Ivacaftor N=156 Symdeko N=161
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. 4,7 (3,7; 5,8) p<0,0001 6,8 (5,7; 7,8) p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. N.a. N.a. 2,1 (1,2; 2,9) p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Punkte) Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. 9,7 (7,2; 12,2) p<0,0001 11,1 (8,7; 13,6) p<0,0001
• -Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI) p-Wert N.a. N.a. N.a. N.a. 1,4 (-1,0; 3,9) p=0,2578
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• -KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; IVA: Ivacaftor; N.a.: nicht anwendbar; SE: Standardfehler.
• +À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 % : 0,48 ; 0,88 ; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d’événements d’exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux : 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale = 0,0042). Les taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
• +Symdeko a induit des améliorations par rapport au placebo dans le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires).
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activit�� résiduelle de la protéine CFTR (étude 2)
• +Chez les 244 patients inclus dans l’étude 2, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l’indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
• +Dans l’étude 2, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p<0,0001) entre l’ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p<0,0001) entre Symdeko et l’ivacaftor. L’amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 5 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 5: Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 2)
• +Analyse Statistique Placebo N=161 Ivacaftor N=156 Symdeko N=161
• +Variation absolue du VEMS entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (%) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. 4,7 (3,7; 5,8) p<0,0001 6,8 (5,7; 7,8) p<0,0001
• +Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. n.a. n.a. 2,1 (1,2; 2,9) p<0,0001
• +Variation intragroupe (SE) -0,3 (0,5) 4,4 (0,5) 6,5 (0,4)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 (points) Différence entre les traitements versus placebo (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. 9,7 (7,2; 12,2) p<0,0001 11,1 (8,7; 13,6) p<0,0001
• +Différence entre les traitements versus IVA (IC à 95 %) Valeur de p n.a. n.a. n.a. n.a. 1,4 (-1,0; 3,9) p=0,2578
• +Variation intragroupe (SE) -1,0 (1,0) 8,7 (1,0) 10,1 (1,0)
• +IC: intervalle de confiance; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose); VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IVA: ivacaftor; n.a.: non applicable; SE : erreur-type
• -Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
• -Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 < 40)
• -Studie 1 und Studie 2 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie 1 und 16 Patienten aus Studie 2. In Studie 1 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie 2 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien (Studie 1 und Studie 2) beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
• -Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3)
• -Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie 1 (n=462) und 2 (n=223) durchgeführt.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 6 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 6 gezeigt.
• -Tabelle 6: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF
• - Arznei-mittel Cmax (µg/ml) Termi-nale t½ (h) # AUC0-24h bzw. AUC0-12h (µg∙h/ml)*
• -Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden Tezacaftor 6,52 (1,83) 156 (52,7) 82,7 (23,3)
• +Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 5). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p<0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0 ; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l’ivacaftor.
• +Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère (VEMS < 40 % de la valeur théorique)
• +Dans les études 1 et 2, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l’inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l’étude 1 et 16 patients de l’étude 2. Dans l’étude 1, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l’étude 2, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l’inclusion ont reçu l’ivacaftor. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études (étude 1 et étude 2).
• +Étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3)
• +Une étude d’extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études 1 (n = 462) et 2 (n = 223).
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d’ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du tezacaftor et de l’ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 6 ci-après) et 3,0 pour l’ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L’exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l’ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type &#xF05B;ET&#xF05D;) du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose
• + Médicament Cmax (µg/ml) t½ terminale (h) # ASC0-24h resp. ASC0-12h (µg h/ml)*
• +Tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures Tezacaftor 6,52 (1,83) 156 (52,7) 82,7 (23,3)
• -*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor #Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20.5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.
• +*ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l’ivacaftor #Les rapports d’accumulation donnent une demi-vie effective de 29 heures pour le tezacaftor et de 20,5 heures pour l’ivacaftor.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme wurde Tezacaftor mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) absorbiert. Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symdeko zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.
• +Après administration d’une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian d’environ 4 heures (valeurs extrêmes: 2 à 6 heures). Le tmax médian de l’ivacaftor était d’environ 6 heures (valeurs extrêmes: 3 à 10 heures) après administration avec un repas. L’ASC du tezacaftor n’était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’ASC de l’ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d’environ 3 fois après la prise d’ivacaftor avec un repas riche en graisses; par conséquent, Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses.
• -Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und für das von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.
• -Metabolismus
• -Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.
• -Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden.
• -Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der grösste Teil der Dosis (72 %) mit den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.
• -Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren
• -Die folgenden Schlussfolgerungen bezüglich der Expositionen von Jugendlichen basieren auf populationspharmakokinetischen Analysen:
• -Nach oraler Anwendung von Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, betrug die mittlere (±SD) AUCss 97,1 (35,8) μg·h/ml für Tezacaftor bzw. 11,4 (5,5) μg·h/ml für Ivacaftor, ähnlich wie die mittlere AUCss bei erwachsenen Patienten, die Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, erhielten.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivit��t wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
• -In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivit��t wurden im Urin wiedergefunden).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤ 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Geschlecht
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.
• -Präklinische Daten
• -Tezacaftor/Ivacaftor
• -Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe der Kombination an Ratten und Hunden, in denen Tezacaftor und Ivacaftor gemeinsam angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine Hinweise auf eine unerwartete Toxizität oder Interaktionen. Mit Symdeko wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Mutagenitäts-, Karzinogenitäts-, Fertilit��ts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• +Le tezacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l’ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
• +Métabolisme
• +Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
• +L’ivacaftor est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• +Élimination
• +Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était de respectivement 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l’état d’équilibre de tezacaftor en association avec l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor étaient d’environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement.
• +Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination majeure du tezacaftor chez l’homme.
• +Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée (substance mère) était négligeable.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés de 12 à moins de 18 ans
• +Des analyses pharmacocinétiques de population permettent de caractériser les expositions des adolescents comme suit:
• +Après administration orale de comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures, les ASCss moyennes (±ET) étaient de 97,1 (35,8) μg h/ml pour le tezacaftor et 11,4 (5,5) μg h/ml pour l’ivacaftor, soit similaires aux ASCss moyennes pour les patients adultes ayant reçu des comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration répétée de tezacaftor et d’ivacaftor pendant 10 jours, l’ASC du tezacaftor était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l’ASC de l’ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l’ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’impact de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l’ivacaftor n’a pas été étudié. L’amplitude de l’augmentation de l’exposition chez ces patients n’est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Symdeko chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Insuffisance rénale
• +Symdeko n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le tezacaftor administré seul, l’élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivit�� totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de substance mère inchangée).
• +Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivit�� totale étaient retrouvés dans les urines).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l’ivacaftor dans les études cliniques de phases 2/3 ont montré que l’insuffisance rénale légère (N=147 ; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study]) de 60 à ≤89 ml/min/1,73 m2) et l’insuffisance rénale modérée (N=7; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie de Symdeko n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de rigueur lors de l’administration de Symdeko à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Sexe
• +Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
• +Données précliniques
• +Tezacaftor/ivacaftor
• +Des études de toxicité en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante de tezacaftor et d’ivacaftor afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues. Aucune étude sur la pharmacologie de sécurité, la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilit��, la reproduction ou le développement n’a été menée avec Symdeko. Des études sont en revanche disponibles pour chacune des substances actives.
• -Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Tezacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde keine Tezacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Basierend auf weiteren konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wurde keine besondere Gefahr für den Menschen identifiziert.
• -Allgemeine Toxizität
• -Tezacaftor verursachte keine sicherheitsrelevante allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag und an Hunden bei Anwendung von 200 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 2,4-Fachen bzw. 5,7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor, M1-TEZ und M2-TEZ.
• -Trächtigkeit und Fertilit��t
• -Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
• -Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 1-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
• -Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der höchsten für den Menschen empfohlenen Dosis [MRHD] basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
• -Peri- und postnatale EntwicklungIn einer pr��- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,2-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z. B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• -Mutagenese
• -Tezacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
• -Karzinogenität
• -Tezacaftor erwies sich in einer 6-Monats-Studie an Tg.rasH2-Mäusen und in einer 2-Jahres-Studie an Ratten als nicht karzinogen. Die Bioverfügbarkeit im Plasma von Mäusen, die eine nicht karzinogene Dosis erhalten hatten (500 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa um das 1,8-Fache höher als die gemessene summierte Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und seinem Metaboliten im Plasma beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor. Die Bioverfügbarkeit im Plasma bei Ratten nach einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 75 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die höchsten untersuchten Dosen) war um ungefähr das 1,4- bis 2,5-Fache höher als die Summe von Tezacaftor und seinem Metaboliten, die beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor gemessen wurde.
• +Des effets n’ont été observés dans les études chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Le tezacaftor n’est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l’intervalle QT induit par le tezacaftor n’a été observé durant les essais télémétriques chez le chien ni enregistré à l’ECG réalisé dans le cadre d’études sur l’administration répétée à des chiens durant une période maximale d’un an. Les données issues d’autres études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité générale
• +Aucune toxicité générale pertinente pour la sécurité liée au tezacaftor n’a été observée après administration répétée chez des rats à des doses de 100 mg/kg/jour et chez des chiens à raison de 200 mg/kg/jour, soit respectivement environ 2,4 fois et 5,7 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor, du M1-TEZ et du M2-TEZ.
• +Gestation et fertilit��
• +Le tezacaftor n’a pas eu d’effets toxiques sur l’appareil reproducteur des rats et des rates à raison de 100 mg/kg/jour, soit la dose évaluée la plus élevée (environ 3 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• +Le tezacaftor ne s’est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides à des doses correspondant à environ 3 fois et 1 fois, respectivement, l’exposition à la dose thérapeutique du tezacaftor chez l’humain.
• +Le tezacaftor n’a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l’administration de jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
• +Développement péri- et postnatalDans une étude sur le développement pr��- et postnatal, le tezacaftor n’a pas entraîné d’anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,2 fois la DMRH d’après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l’indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu’une faible survie jusqu’au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d’après l’ASC0-24h).
• +Mutagenèse
• +Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n’a mis en évidence aucune activité génotoxique du tezacaftor.
• +Carcinogénicité
• +Le tezacaftor ne s’est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez des souris Tg.rasH2 ni dans une étude de 2 ans menée chez des rats. À la dose non carcinogène (500 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), la biodisponibilité plasmatique chez la souris était d’environ 1,8 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées dans le plasma humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles, doses les plus élevées testées), la biodisponibilité plasmatique chez les rats était d’environ 1,4 à 2,5 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées chez l’humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor.
• -Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Ivacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde bei Anwendung von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden nach oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• -Trächtigkeit und Fertilit��t
• -Ivacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag. Bei weiblichen Tieren wurden nach 200 mg/kg/Tag eine Abnahme des Gesamtfertilit��tsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus beobachtet. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte nach 200 mg/kg/Tag beobachtet.
• -Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen, und die Entwicklungsresultate beschränkten sich auf Wirkungen auf das fetale Körpergewicht sowie auf geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung, die nur bei Ratten nach Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, festgestellt wurden.
• -Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilit��ts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilit��t und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤ 100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
• -Peri- und postnatale Entwicklung Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• -Ivacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Ivacaftor in der Milch war um das etwa 1,5-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
• -Jungtiere
• -Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,25-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Tezacaftor als Tezacaftor/Ivacaftor) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Mutagenese
• -Ivacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
• -Karzinogenität
• -2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Ivacaftor zeigten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies karzinogen war. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf Basis der AUC bei Mäusen unter einer nicht karzinogenen Dosis (200 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war ungefähr 1,5- bis 2,9fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und seinen Metaboliten im Plasma, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf der Grundlage der AUC bei Ratten unter einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa 7- bis 11fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit im Plasma von Ivacaftor und seinen Metaboliten, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde.
• -Sonstige Hinweise
• -Stabilit��t
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Des effets n’ont été observés dans les études chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L’ivacaftor n’est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé durant les essais télémétriques chez le chien après des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ni enregistré à l’ECG réalisé dans le cadre d’études sur l’administration répétée à des chiens durant une période maximale d’un an à raison de 60 mg/kg/jour. L’ivacaftor a produit une augmentation dose dépendante, mais transitoire, des paramètres de la tension artérielle chez le chien après l’administration orale de doses uniques pouvant atteindre 60 mg/kg.
• +Gestation et fertilit��
• +L’ivacaftor n’a pas eu d’effets toxiques sur l’appareil reproducteur des rats mâles et femelles à la dose de 100 mg/kg/jour. Une diminution de l’indice global de fertilit��, du nombre de gestations, une réduction du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation ainsi que des changements du cycle œstral ont été observés chez les rates recevant une dose de 200 mg/kg/jour. De légères diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles recevant une dose de 200 mg/kg/jour.
• +L’ivacaftor ne s’est pas révélé tératogène chez le rat à raison de 200 mg/kg/jour et le lapin à raison de 100 mg/kg/jour (doses environ 6 et 16 fois, respectivement, la DMRH d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et ses métabolites) et les effets sur le développement se limitaient à l’incidence sur le poids fœtal et à une légère augmentation des variations courantes du développement squelettique qui n’ont été observées chez le rat que dans le cas de doses liées à une forte toxicité maternelle.
• +L’ivacaftor a réduit les indices de fertilit�� et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l’exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l’étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celles-ci. L’ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les rats par suite de l’administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilit�� et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l’administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n’a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l’administration de ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites).
• +Développement péri- et postnatalL’ivacaftor n’a pas entraîné d’anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont été exposées depuis la gestation jusqu’à la mise-bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d’après la somme des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• +L’excrétion de l’ivacaftor dans le lait des rates a été démontrée. La biodisponibilité de l’ivacaftor marqué au 14C dans le lait était d’environ 1,5 fois celle relevée dans le plasma (d’après l’ASC0-24h).
• +Jeunes animaux
• +Des cataractes ont été observées chez des jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] selon l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsqu’il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l’association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• +Mutagenèse
• +Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n’a mis en évidence aucune activité génotoxique de l’ivacaftor.
• +Carcinogénicité
• +Des études d’une durée de 2 ans chez des souris et des rats visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’ivacaftor ont démontré l’absence d’effet carcinogène chez ces deux espèces. À la dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l’exposition plasmatique de l’ivacaftor d’après l’ASC chez les souris était d’environ 1,5 à 2,9 fois la somme des biodisponibilités de l’ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma chez l’humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l’exposition de l’ivacaftor mesurée d’après l’ASC chez les rats était d’environ 7 à 11 fois la somme des biodisponibilités de l’ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma humain à la suite d’un traitement par l’association tezacaftor/ivacaftor.
• +Remarques particulières
• +Stabilit��
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Folgende Packungsgrössen sind verfügbar:
• -Symdeko Filmtabletten
• --Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
• -28 Filmtabletten mit Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg sind zusammen mit 28 Filmtabletten Ivacaftor 150 mg verpackt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Les présentations suivantes sont disponibles:
• +Symdeko comprimés pelliculés
• +-Emballage alvéolé de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
• +28 comprimés pelliculés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d’ivacaftor 150 mg.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2019