• +Monothérapie
• +Traitement en association avec le bévacizumab
• +Les comprimés pelliculés Lynparza, en association avec le bévacizumab (posologie de bévacizumab, voir «Posologie/Mode d'emploi»), sont indiqués pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé (stades FIGO III et IV) avec une mutation BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (HRD) associée à une instabilité génomique (Test HRD voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets») chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine et de taxane associée au bévacizumab.
• -Les comprimés pelliculés Lymparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec une mutation du gène gBRCA chez les patients adultes dont la maladie n'a pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec une mutation du gène gBRCA chez les patients adultes dont la maladie n'a pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine (voir «Propriétés/Effets»).
• -Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:
• -
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine (monothérapie):
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine et de taxane (traitement en association avec le bévacizumab):
• +Une confirmation de la présence d'une mutation BRCA ou d'une autre HRD associée à une instabilité génomique est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza chez une patiente. La HRD associée à une instabilité génomique doit être mise en évidence au moyen d'une méthode de test validée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Traitement en association avec le bévacizumab
• +La posologie du bévacizumab est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines (selon l'étude PAOLA-1, voir rubrique Propriétés/Effets – Efficacité clinique).
• +
• -Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie:
• -Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé avec une mutation du gène BRCA, le traitement peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie après 2 ans de traitement qui, selon l'avis du médecin traitant, pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
• +Traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie:
• +Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé, le traitement par Lynparza peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie après 2 ans de traitement qui, selon l'avis du médecin traitant, pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
• +Le bévacizumab peut être administré pendant une durée maximale de 15 mois (voir rubrique Propriétés/Effets – Efficacité clinique).
• +
• -Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1,5%, incluant une période de suivi pour la survie à long terme), et la majorité des cas ont été fatals. Les patients présentaient plusieurs facteurs favorisant potentiellement le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.
• +Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1,5 %, incluant une période de suivi pour la survie à long terme), et la majorité des cas ont été fatals. Les patients présentaient plusieurs facteurs favorisant potentiellement le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.
• -Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1%) recevant Lynparza. Les cas de pneumopathie rapportés ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• +Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1 %) recevant Lynparza. Les cas de pneumopathie rapportés ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• +Embolie pulmonaire
• +Dans le cadre de l'étude PAOLA-1, des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires, ont été observés plus fréquemment dans le bras olaparib/bévacizumab (5 %) que dans le bras placebo/bévacizumab (2 %) (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire et être traités en conséquence.
• +Traitement en association avec le bévacizumab
• +En cas d'utilisation de Lynparza en association avec le bévacizumab, il faut se référer aux autres mises en garde et précautions mentionnées dans l'information professionnelle du bévacizumab (voir «Effets indésirables»).
• +
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. la télithromycine, la clarithromycine, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir et le télaprévir n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42 % et à une augmentation de l'ASC de 170 %. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. la télithromycine, la clarithromycine, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir et le télaprévir n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.
• -L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• +L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71 % et de l'ASC de 87 %. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules (données regroupées de 2095 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (63%), des vomissements (36%), des diarrhées (26%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (17%), une dysgueusie (16%), une diminution de l'appétit (22%), des vertiges (13%), une anémie (36%), une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (11%), une leucopénie (12%), une toux (15%), une dyspnée (15%) et une douleur abdominale haute (11%).
• -Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les différents effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité.
• +Le profil de sécurité se base sur les données regroupées de 2351 patients avec des tumeurs solides qui ont été traités par Lynparza en monothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules (données regroupées de 2351 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (60 %), des vomissements (34 %), des diarrhées (25 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (23 %), des vertiges (12 %), une anémie (37 %), une neutropénie (15 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucopénie (11 %), une toux (15 %) et une dyspnée (14 %).
• +Sur la base des données de 535 patients, les différences notables suivantes ont été mises en évidence entre le profil de sécurité de Lynparza en association avec le bévacizumab et celui de Lynparza en monothérapie: taux plus élevés d'effets indésirables de grade ≥3 (58 % vs 42 %), d'effets indésirables graves (31 % vs 23 %) et d'effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt (20 % vs 9 %), à l'interruption (54 % vs 40 %) ou à la diminution de la dose (41 % vs 21 %) du traitement. Des différences importantes se traduisant par des taux plus élevés d'hypertension artérielle (46 % vs 3 %; hypertension artérielle de grade ≥3 19 % vs 1 %; hypertension artérielle grave 9 % vs 0 %) ont été relevées avec le traitement par Lynparza en association avec le bévacizumab. En outre, des inflammations des muqueuses de grade ≥3 (1,1 % vs 0 %) et une protéinurie de grade ≥3 (0,9 % vs 0,3 %) ont été plus fréquemment observées avec le traitement en association.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Lynparza en monothérapie et sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les différents effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité.
• -Très fréquents: anémiea (36%; grade ≥3: 16%), neutropéniea (15%; grade ≥3: 6,0%), thrombocytopénie (11%, grade ≥3: 2,6%), leucopéniea (12%; grade ≥3: 3,2%)
• -Fréquents: lymphopéniea
• -Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen
• +Très fréquents: anémiea (37 %; grade ≥3: 17 %), neutropéniea (15 %; grade ≥3: 6,0 %), thrombocytopéniea (11 %, grade ≥3: 2,8 %), leucopéniea (11 %; grade ≥3: 3,0 %).
• +Fréquents: lymphopéniea.
• +Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.
• -Fréquents: éruption cutanéea
• -Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea
• +Fréquents: éruption cutanéea.
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (22%; grade ≥3: 0,7%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (23 %; grade ≥3: 0,7 %).
• -Très fréquents: céphalées (17%; grade ≥3: 0,3%), dysgueusie (16%; grade ≥3: pas de données), vertiges (13%; grade ≥3: 0,2%).
• +Très fréquents: céphalées (16 %; grade ≥3: 0,3 %), dysgueusie (15 %; grade ≥3: pas de données), vertiges (12 %; grade ≥3: 0,2 %).
• -Très fréquents: touxa (15%, grade ≥3: 0,1%), dyspnéea (15%; grade ≥3: 1,3%)
• +Très fréquents: touxa (15 %, grade ≥3: 0,1 %), dyspnéea (14 %; grade ≥3: 1,5 %).
• +Occasionnels: pneumopathiea.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: embolie pulmonaire.
• -Très fréquents: nausées (63%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (36%; grade ≥3: 2,0%), diarrhée (26%; grade ≥3: 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3: pas de données) et douleur abdominale haute (11%, grade ≥3: 0,1%).
• -Fréquents: stomatite.
• +Très fréquents: nausées (60 %; grade ≥3: 1,6 %), vomissements (34 %; grade ≥3: 2,0 %), diarrhée (25 %; grade ≥3: 1,3 %) et dyspepsie (12 %; grade ≥3: pas de données).
• +Fréquents: douleur abdominale haute et stomatite.
• -Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous)
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous) .
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3: 5,5%).
• -a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes B; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (55 %; grade ≥3: 5,3 %).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes B; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite. La pneumopathie inclut les termes préférés suivants: pneumopathie et pneumopathie interstitielle.
• -Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquent (16%), et elle se manifestait généralement pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3% un traitement par un médicament antianémique et 3,9% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 20% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 55%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
• +Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquent (17 %), et elle se manifestait généralement pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9 % des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3 % un traitement par un médicament antianémique et 3,9 % un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence.
• +Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23 % pour l'hémoglobine, de 19 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6 % pour les plaquettes, de 29 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
• -Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 10% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 77 % et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 15 % par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23 % par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 92 % des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 7 % un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• -L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [rémission complète]) ou RP [rémission partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission clinique complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà des 2 ans.
• +L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96 %) ou endométrioïde (2 %) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [rémission complète]) ou RP [rémission partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission clinique complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà des 2 ans.
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93% des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15% des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78 %). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82 % des patientes et partielle chez 18 % des patientes. 93 % des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40 % des patientes dans le bras placebo et chez 15 % des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• -Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23 – 0,41; p<0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
• -Au moment de l'analyse, 55 patients sur 260 (21,2%) dans le bras olaparib et 27 patients sur 131 (20,6%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.
• +Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95 % 0,23 – 0,41; p< 0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88 %, 74 % et 60 % pour l'olaparib versus 51 %, 35 % et 27 % pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
• +Au moment de l'analyse, 55 patients sur 260 (21,2 %) dans le bras olaparib et 27 patients sur 131 (20,6 %) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.
• +Cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine; olaparib en association avec le bévacizumab (étude PAOLA-1)
• +L'étude PAOLA-1 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association avec le bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) à celle du placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade (96 %) ou endométrioïde (2 %) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif à stade avancé (stade FIGO IIIB-IV, classification FIGO 1988) nouvellement diagnostiqué. L'étude ne comportait pas de bras de traitement par l'olaparib en monothérapie.
• +L'étude incluait 806 patientes (rapport de randomisation de 2:1: 537 olaparib/bévacizumab: 269 placebo/bévacizumab) qui ne présentaient pas de tumeur (no evidence of disease, NED) ou qui étaient en rémission complète (RC) ou en rémission partielle (RP) après la fin d'un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine et de taxane au bévacizumab. Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine et de taxane) et selon le statut tBRCAm, déterminé par un test local prospectif. Les patientes ont poursuivi le bévacizumab en traitement d'entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines et au maximum 9 semaines après l'administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le traitement par Lynparza a été poursuivi sur une durée allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. Les patientes qui, selon l'avis du médecin traitant, pouvaient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement pouvaient être traitées au-delà de 2 ans. Le traitement par le bévacizumab pouvait être administré pendant une durée totale maximale de 15 mois, incluant la période d'administration avec la chimiothérapie et la période d'administration en traitement d'entretien.
• +Les patients présentant une maladie cardiovasculaire active, des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative et les patients ayant des antécédents ou une suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression médullaire étaient exclus de l'étude.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient dans l'ensemble équilibrées entre les deux bras. L'âge médian de la population totale était de 61 ans. La plupart des patientes (70 %) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0, 30 % un statut de performance ECOG de 1. L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86 % des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63 %), 30 % avaient une maladie de stade IV. Toutes les patientes, à l'exception d'une, avaient reçu en première ligne un traitement à base de platine et taxane associé au bévacizumab. 51 % des patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice primaire, 42 % une chirurgie cytoréductrice intervallaire et 7 % n'avaient pas eu de chirurgie cytoréductrice. L'inclusion des patientes dans l'étude ne dépendait pas du résultat de la chirurgie tumorale: 65 % des patientes avaient obtenu une cytoréduction complète après une chirurgie primaire ou intervallaire et 35 % avaient une maladie résiduelle macroscopique. Après le traitement de première ligne, 78 % des patientes présentaient une réponse complète ou ne présentaient aucun signe de maladie et 22 % présentaient une réponse partielle.
• +La durée médiane du traitement par Lynparza était de 17,3 mois; le placebo a été administré pendant 15,6 mois. La durée médiane du traitement par le bévacizumab après la randomisation était de 11,0 mois dans le bras Lynparza et de 10,4 mois dans le bras placebo.
• +Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression, définie comme le délai entre la randomisation et la progression, évaluée selon les critères RECIST 1.1. modifiés, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité incluaient notamment la survie globale (SG) et le délai entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2). Une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée au début de l'étude puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou augmentation du CA-125) jusqu'à 42 mois ou jusqu'à progression radiologique objective de la tumeur. Pour la SSP, le temps de suivi médian était de 22,7 mois dans le bras olaparib et de 24,0 mois dans le bras placebo.
• +Dans la population totale de l'étude, une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence avec l'olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59; IC à 95 % 0,49-0,72, p < 0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 16,6 mois pour le placebo/bévacizumab). Selon les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patientes sans progression après 12 et 24 mois était de 78 % et 46 % pour le bras olaparib/bévacizumab versus 66 % et 28 % pour le bras placebo/bévacizumab. L'évaluation de la SSP par le médecin investigateur a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR). Les analyses en sous-groupe ont révélé qu'un bénéfice clinique en termes de SSP était limité aux patients dont la tumeur présentait une mutation BRCA ou une autre déficience de recombinaison homologue (HRD) associée à une instabilité génomique. Les résultats d'efficacité de l'analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs sont présentés dans le Tableau 1. Alors que le statut mutationnel tBRCA a été déterminé avec un test local et était disponible au moment de la randomisation, le statut HRD déterminé lors d'analyses effectuées au préalable a été confirmé rétrospectivement par le test centralisé effectué sur les échantillons tumoraux disponibles. Le statut HRD a été déterminé par le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.
• +Tableau 1: analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs de la SSP – étude PAOLA-1
• +Sous-groupe Olaparib/bévacizumab (N = 537) Placebo/bévacizumab (N = 269)
• +Statut mutationnel tBRCAa
• +tBRCAm
• +Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 44/161 (27) 48/80 (60)
• +SSP médiane (mois) 37,2 22,0
• +HR (IC à 95 %) 0,34 (0,23; 0,51)
• +Non-tBRCAm
• +Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 236/376 (63) 146/189 (77)
• +SSP médiane (mois) 18,9 16,0
• +HR (IC à 95 %) 0,70 (0,57; 0,86)
• +Statut HRDb, c
• +Statut positif de la HRD (GIS ≥42) et/ou tBRCAm
• +Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 87/255 (34) 92/132 (70)
• +SSP médiane (mois) 37,2 17,7
• +HR (IC à 95 %) 0,33 (0,25; 0,45)
• +Statut positif de la HRD (GIS ≥42) non-tBRCAm
• +Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 43/97 (44) 40/55 (73)
• +SSP médiane (mois) 28,1 16,6
• +HR (IC à 95 %) 0,43 (0,28; 0,66)
• +Statut négatif de la HRD (GIS < 42)
• +Nombre d'événements/nombre total de patientes (%) 145/192 (76) 66/85 (78)
• +SSP médiane (mois) 16,6 16,2
• +HR (IC à 95 %) 1,00 (0,75; 1,35)
• +
• +a Les résultats tBRCAm indiqués sont les résultats déterminés par un test local qui étaient disponibles lors de la randomisation. Les résultats du test Myriad, qui a été effectué après la randomisation, sont indiqués ici à titre de référence. Dans le sous-groupe randomisé tBRCAm (235/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois versus 18,8 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR = 0,28, IC à 95 % 0,19, 0,42). Dans le sous-groupe randomisé nontBRCAm (520/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 18,2 mois versus 16,4 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR = 0,77, IC à 95 % 0,62, 0,96).
• +b Le statut HRD était inconnu (données supprimées/échec du test/données manquantes) chez 142 patientes
• +c Le statut HRD a été évalué après la randomisation avec le test Myriad myChoice®, la présence d'une mutation BRCAm ou un score GIS ≥42 ayant été défini comme résultat positif.
• +GIS = score d'instabilité génomique
• +Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SSP2 était de 39 %, 196/537 patientes (36,5 %) dans le bras olaparib/bévacizumab et 119/269 patientes (44,2 %) dans le bras placebo/bévacizumab avaient eu un événement SSP2 (HR 0,86, IC à 95 % 0,69-1,09).
• +Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SG était de 26 %; 139/537 patientes (25,9 %) dans le bras olaparib/bévacizumab et 70/269 patientes (26,0 %) dans le bras placebo/bévacizumab étaient décédées (HR 1,01, IC à 95 % 0,76-1,36). La SG médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41, p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72, p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Le développement des données relatives à la SG provisoire n'était pas encore terminé. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médiane non atteinte). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53) ont par ailleurs été observées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95 % 0,22-0,41, p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43 % des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15 % à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95 % 0,34-0,72, p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Le développement des données relatives à la SG provisoire n'était pas encore terminé. Des événements ne sont survenus que chez 24 % des patientes (HR 0,80; IC à 95 % 0,50-1,31; médiane non atteinte). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95 % 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; IC à 95 % 0,21-0,38) et TSST (HR 0,37; IC à 95 % 0,26-0,53) ont par ailleurs été observées.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• -L'analyse finale de la SG avec un taux de maturité des données de 79% (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo (HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93); chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo (HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95 % 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de la SG avec un taux de maturité des données de 79 % (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95 %, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51 %), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo (HR=0,62; IC à 95 %, 0,42-0,93); chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45 %), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo (HR=0,84; IC à 95 %, 0,57-1,25).
• -Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• -Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• -Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• -Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95 % 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95 % 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95 % 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95 % 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95 % 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15 % pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2 % pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• -La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95% 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29% (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
• +La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95 % 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95 % 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77 %), l'ORR était de 60% (IC à 95 % 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29 % (IC à 95 % 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64 % (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4 %) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9 %) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95 % 0,66-1,23).
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67%) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49% des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Pour la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo. L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p = 0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34 à 0,78; p = 0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.
• -Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1% dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
• -Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46%), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67 %) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49 % des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Pour la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo.
• +L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95 % 0,35-0,82; p = 0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95 % 0,34 à 0,78; p = 0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34 %, 28 % et 22 % sous olaparib versus 15 %, 10 % et 10 % sous placebo.
• +Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84 %), l'ORR était de 23,1 % dans le bras olaparib et de 11,5 % dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
• +Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46 %), le HR était de 0,91 (IC à 95 % 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
• -La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2,5 heures et la Cmax est réduite d'environ 21%. L'ASC n'est en revanche pas significativement influencée. C'est pourquoi les comprimés pelliculés de Lynparza peuvent être pris indépendamment des repas.
• +La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2,5 heures et la Cmax est réduite d'environ 21 %. L'ASC n'est en revanche pas significativement influencée. C'est pourquoi les comprimés pelliculés de Lynparza peuvent être pris indépendamment des repas.
• -La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82% pour 10 µg/mL, ce qui correspond à peu près à la Cmax.
• -In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante. La fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82 % pour 10 µg/mL, ce qui correspond à peu près à la Cmax.
• +In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante. La fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• -Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15% et 6% de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux métabolites circulants, l'un de ces métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).
• +Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux métabolites circulants, l'un de ces métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).
• -Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de C14-olaparib, environ 86% de la radioactivité ont été récupérés: environ 44% dans les urines et environ 42% dans les fèces. La majeure partie du principe actif a été excrétée sous forme de métabolites.
• +Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de C14-olaparib, environ 86 % de la radioactivité ont été récupérés: environ 44 % dans les urines et environ 42 % dans les fèces. La majeure partie du principe actif a été excrétée sous forme de métabolites.
• -Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la posologie de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la posologie de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
• -Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8% et la Cmax a diminué de 13%. Un ajustement de la posologie de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 %. Un ajustement de la posologie de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Mutagénicité
• -L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Toxicité embryo-fœtale
• -L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des anomalies viscérales et squelettiques, ainsi que des malformations majeures au niveau des yeux et des malformations des vertèbres/côtes.
• +Mutagénicité
• +L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des anomalies viscérales et squelettiques, ainsi que des malformations majeures au niveau des yeux et des malformations des vertèbres/côtes.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• -66745 (Swissmedic).
• +66745 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Mai 2020.
• +Septembre 2020