• -Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie comme traitement du cancer du sein HER2 négatif métastatique chez les patients porteurs d'une mutation gBRCA qui ont été traités auparavant avec une anthracycline et un taxane (à condition qu'il n'y ait pas de contre-indications) dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme étant non éligibles pour un traitement endocrinien.
• +Cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie pour le traitement adjuvant chez les patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA ayant été traités auparavant par une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie comme traitement du cancer du sein HER2 négatif métastatique chez les patients porteurs d'une mutation gBRCA qui ont été traités auparavant par une anthracycline et un taxane (à condition qu'il n'y ait pas de contre-indications) dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme étant non éligibles pour un traitement endocrinien.
• -Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza capsules (50 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque forme pharmaceutique. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque forme pharmaceutique doivent être respectées.
• +Traitement adjuvant du cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA:
• +Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation BRCA avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.
• +Traitement adjuvant du cancer précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA:
• +Il est recommandé de traiter les patients pendant 1 an au total ou jusqu'à la survenue d'une récidive de la maladie, en fonction de ce qui survient en premier lieu.
• +Les patients atteints de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs doivent poursuivre la thérapie endocrinienne concomitante conformément aux lignes directrices locales.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (15 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des vertiges (12 %), une anémie (37 %), une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucopénie (11 %), une toux (15 %) et une dyspnée (14 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie étaient des nausées (59 %), des vomissements (30 %), des diarrhées (23 %), une dyspepsie (11 %), une fatigue (52 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (14 %), une diminution de l'appétit (20 %), des vertiges (12 %), une anémie (34 %), une neutropénie (15 %), une leucopénie (12 %), une toux (14 %) et une dyspnée (12 %).
• -Très fréquents anémiea (37 %; grade ≥3: 17 %), neutropéniea (14 %; grade ≥3: 5,1 %), thrombocytopéniea (11 %, grade ≥3: 2,6 %), leucopéniea (11 %; grade ≥3: 2,5 %)
• -Fréquents lymphopéniea
• +Très fréquents anémiea (34 %; grade ≥3: 15 %), neutropéniea (15 %; grade ≥3: 5,2 %), leucopéniea (12 %; grade ≥3: 2,6 %)
• +Fréquents lymphopéniea, thrombocytopéniea
• -Très fréquents diminution de l'appétit (22 %; grade ≥3: 0,7 %)
• +Très fréquents diminution de l'appétit (20 %; grade ≥3: 0,6 %)
• -Très fréquents céphalées (16 %; grade ≥3: 0,2 %), dysgueusie (15 %; grade ≥3: pas de données), vertiges (12 %; grade ≥3: 0,2 %)
• +Très fréquents céphalées (16 %; grade ≥3: 0,3 %), dysgueusie (14 %; grade ≥3: pas de données), vertiges (12 %; grade ≥3: 0,2 %)
• -Très fréquents touxa (15 %, grade ≥3: 0,2 %), dyspnéea (14 %; grade ≥3: 1,3 %)
• +Très fréquents touxa (14 %, grade ≥3: 0,1 %), dyspnéea (12 %; grade ≥3: 1,1 %)
• -Très fréquents nausées (60 %; grade ≥3: 1,6 %), vomissements (32 %; grade ≥3: 1,8 %), diarrhée (24 %; grade ≥3: 1,2 %) et dyspepsie (12 %; grade ≥3: <0,1%).
• +Très fréquents nausées (59 %; grade ≥3: 1,4 %), vomissements (30 %; grade ≥3: 1,6 %), diarrhée (23 %; grade ≥3: 1,0 %) et dyspepsie (11 %; grade ≥3: <0,1%).
• -Rares erythème noueux
• +Rares érythème noueux
• -Très fréquents fatigue (y compris asthénie) (55 %; grade ≥3: 5,0 %)
• +Très fréquents fatigue (y compris asthénie) (52 %; grade ≥3: 4,2 %)
• -stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite;
• +stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
• -la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde et thrombose veineuse;
• +la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines caves et thrombose veineuse;
• -Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23 % pour l'hémoglobine, de 19 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6 % pour les plaquettes, de 29 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
• +Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20 % pour l'hémoglobine, de 15 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5 % pour les plaquettes, de 25 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 51 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
• +Cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation germinale BRCA (gBRCAm) (étude OlympiA)
• +OlympiA était une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, randomisée, avec des groupes parallèles en vue d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'olaparib (300 mg [2 x 1 comprimé à 150 mg] deux fois par jour) vs placebo comme thérapie adjuvante chez les patients avec mutation BRCA1/2 dans la lignée germinale et cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif qui avaient terminé un traitement local déterminé ainsi qu'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les patients devaient avoir accompli au moins 6 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des anthracyclines, des taxanes ou les deux substances. Une thérapie préalable par le platine d'une affection cancéreuse antérieure (p.ex. cancer de l'ovaire) ou le traitement adjuvant ou néoadjuvant d'un cancer du sein étaient autorisés. Les patients avec cancer du sein précoce à haut risque étaient définis comme suit:
• +Tableau 4: Critères à haut risque dans l'étude OlympiA
• + Chimiothérapie néoadjuvante antérieure Chimiothérapie adjuvante antérieure
• +TNBC non-pCR Tumeur primaire ≥2 cm ou n'importe quel ganglion lymphatique positif
• +HR –positif non-pCR et score CPS-EG ≥3* ≥4 ganglions lymphatiques positifs
• +
• +TNBC: cancer du sein triple négatif (Triple Negative Breast Cancer, pCR: rémission complète pathologique(pathological Complete Response),
• +* Score CPS-EG (stade clinique (clinical stage [CS]), statut des récepteurps d'œstrogènes (oestrogen receptor status [E]), grade nucléaire (nuclear grade [G]) et stade pathologique après la fin du traitement (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, comme mentionné dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Score CPS-EG nécessaire pour être inclus dans l'étude basé sur: stade du cancer du sein antérieur, statut des récepteurs d'œstrogènes et grade nucléaire*
• +Stade/Caractéristique Points
• +Stade clinique (avant le début du traitement) I/IIA 0
• +IIB/IIIA 1
• +IIIB/IIIC 2
• +Stade pathologique (après la fin du traitement) 0/I 0
• +IIA/IIB/IIIA/IIIB 1
• +IIIC 2
• +Statut des récepteurs d'œstrogènes ER positif 0
• +ER négatif 1
• +Grade nucléaire Grade nucléaire 1-2 0
• +Grade nucléaire 3 1
• +
• +* Score total ≥3 pour les patients avec cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs nécessaire.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 (921 dans le groupe olaparib et 915 dans le groupe placebo). Les patients ont été stratifiés en fonction du statut des récepteurs hormonaux (ER et/ou PgR positif/HER2 négatif vs CSTN) après chimiothérapie néoadjuvante antérieure vs adjuvante et après traitement antérieur contenant du platine contre le cancer du sein (oui/non). Le traitement a été poursuivi pendant 1 an au total ou jusqu'à la survenue d'une récidive de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Les patients avec tumeurs HR positives (ER et/ou PgR positives) ont reçu en plus une thérapie endocrinienne.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease Free Survival; IDFS), définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la date de la première récidive, une récidive étant définie comme un cancer du sein invasif controlatéral, une récidive dans un site éloigné, une récidive locorégionale, une nouvelle affection cancéreuse ou le décès toutes causes confondues. Les critères d'évaluation secondaires étaient la SG, la survie sans récidive dans un site éloigné [(Distant Disease Free Survival; DDFS, définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la mise en évidence de la première récidive du cancer du sein dans un site éloigné), l'incidence de nouveaux cancers du sein controlatéraux primitifs (invasifs et non invasifs), un nouveau cancer de l'ovaire primitif, un nouveau cancer des trompes de Fallope primitif et un nouveau cancer péritonéal primitif].
• +La mise en évidence de la mutation BRCA a eu lieu soit par test central avec Myriad BRACAnalysis® ou par test gBRCA effectué localement, si disponible. Les patients inclus sur la base des résultats d'un test gBRCA effectué localement ont mis à disposition un échantillon pour un test de confirmation rétrospectif au moyen de BRACAnalysis®. Parmi les 1836 patients inclus dans OlympiA, 1623 ont été confirmés comme gBRCAm au moyen de Myriad BRACAnalysis® de manière prospective ou rétrospective.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les bras. L'âge médian était de 42 ans. 67% des patients étaient blancs, 29% asiatiques et 2,6% noirs. Deux patients (0,2%) dans le bras olaparib et quatre patients (0,4%) dans le bras placebo étaient de sexe masculin. 61% des patientes étaient préménopausées. 89% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 et 11% un ECOG-PS de 1. 82% des patients avaient un CSTN et 18% avaient une affection positive aux récepteurs hormonaux (définie comme ER positive et/ou PgR positive). 50% des patients avaient reçu auparavant une chimiothérapienéoadjuvante et 50% avaient reçu auparavant une chimiothérapie adjuvante. 94% des patientsont reçu de l'anthracycline et un taxane. Au total, 26% des patients avaient reçu auparavant du platine pour la thérapie du cancer du sein.
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'IDFS dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo (DCO 27.03.2020). 284 patients présentaient des événements IDFS; ceci correspondait à 12% des patients dans le bras olaparib (récidive dans un site éloigné 8%, récidive locorégionale 1,4%, cancer du sein invasif controlatéral 0,9%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 1,2%, décès 0,2%) et 20% des patients dans le bras placebo (récidive dans un site éloigné 13%, récidive locorégionale 2,7%, cancer du sein invasif controlatéral 1,3%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 2,3%, décès 0%). Par ailleurs, une amélioration statistiquement significative de la DDFS (DCO 27.03.2020) a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo. Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG (DCO 12.07.2021), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo.
• +Les résultats d'efficacité du Full Analysis Set (FAS) sont repris dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Résumé des résultats d'efficacité les plus importants dans OlympiA chez les patients présentant un cancer du sein à haut risque précoce HER2 négatif avec mutation BRCA
• + Olaparib 300 mg b.i.d. (N=921) Placebo (N=915)
• +IDFS (DCO 27.03.2020)
• +Nombre d'événements/nombre total de patients (%) 106/921 (12) 178/915 (20)
• +HR (IC à 99,5%)a 0,58 (0,41, 0,82)
• +Valeur p (bilatérale)b 0,0000073
• +Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c 86 77
• +DDFS (DCO 27.03.2020)
• +Nombre d'événements/nombre total de patients (%) 89/921 (10) 152/915 (17)
• +HR (IC à 99,5%)a 0,57 (0,39, 0,83)
• +Valeur p (bilatérale)b 0,0000257
• +Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c 88 80
• +SG (10% de maturité des données) (DCO 12.07.2021)
• +Nombre d'événements/nombre total de patients (%) 75/921 (6) 109/915 (9)
• +HR (IC à 99%)a 0,68 (0,47, 0,97)
• +Valeur p (bilatérale)b 0,0091
• +Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c 93 89
• +
• +a Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié; <1 montre un risque plus faible pour l'olaparib par comparaison avec le bras placebo.
• +b Valeur p issue d'un test log-rank stratifié.
• +c Les pourcentages ont été calculés au moyen d'estimations KM.
• +b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; DDFS = survie sans récidive sur un site éloigné; IDFS = survie sans maladie invasive; KM = Kaplan-Meier; SG = survie globale (Overall Survival).
• +
• -Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur. Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
• -Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur. Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
• +Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur.
• +Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
• +Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur.
• +Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
• -Mars 2022
• +Juillet 2022