• +Cancer de la prostate
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les patients adultes porteurs d'une mutation BRCA (germinale et/ou somatique) dont la maladie a progressé après un traitement antérieur par un nouvel agent hormonal (voir «Efficacité clinique»).
• -Le statut mutationnel BRCA doit être mis en évidence par un laboratoire expérimenté au moyen d'une méthode de test validée (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• +Le statut mutationnel du gène BRCA doit être mis en évidence par un laboratoire expérimenté au moyen d'une méthode de test validée (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• +Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm):
• +Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza (à partir d'ADN tumoral d'un échantillon de tissu ou d'ADN de lignée germinale) (voir «Efficacité clinique»). Les patients qui reçoivent Lynparza doivent, en outre, recevoir un traitement par suppression androgénique (TSA) (voir étude PROfound à la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +
• -Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine, cancer du sein métastatique HER2 négatif et cancer du pancréas métastatique
• +Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine, cancer du sein métastatique HER2 négatif, cancer du pancréas métastatique et cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
• +Pneumonie
• +Dans l'étude PROfound, une pneumonie (y compris pneumonie d'aspiration) est survenue chez 6,6 % des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui recevaient Lynparza associé à un traitement par suppression androgénique (TSA), contre 3,1 % des patients qui recevaient un nouvel agent hormonal (NAH) associé à un TSA. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une pneumonie et être traités de manière appropriée.
• -Dans le cadre de l'étude PAOLA-1, des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires, ont été observés plus fréquemment dans le bras olaparib/bévacizumab (5 %) que dans le bras placebo/bévacizumab (2 %) (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire et être traités en conséquence.
• +En présence de cancer de l'ovaire et de la prostate, des taux d'incidence d'embolie pulmonaire plus élevés étaient observés lorsque Lynparza était administré en association avec le bévacizumab ou un TSA, en comparaison avec un traitement de bévacizumab en monothérapie ou un traitement associant NAH et TSA.
• +Dans le cadre de l'étude PAOLA-1, des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires, ont été observés plus fréquemment dans le bras olaparib/bévacizumab (5 %) que dans le bras placebo/bévacizumab (2 %) (voir «Effets indésirables»).
• +Des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires sont survenus chez 7,8 % des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui recevaient Lynparza associé à un TSA, contre 3,1 % des patients qui recevaient un NAH associé à un TSA dans le cadre de l'étude PROfound.
• +Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire et être traités en conséquence.
• -Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous) .
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).
• +Fréquents: œdèmes périphériques.
• -Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Normalement, ces cassures double-brin de l'ADN sont réparées par la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes ayant un rôle direct ou indirect dans la HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Dans une autre analyse non spécifiée, après un temps d'observation médiane d'environ 5 ans, la PFS évaluée par le médecin investigateur a montré un HR de 0,33 (95% CI 0,25- 0,43) avec une médiane de 56,0 mois pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo.
• +
• -tBRCAm
• +tBRCAm
• +Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation BRCA (germinale et/ou somatique) (étude PROfound)
• +L'étude PROfound était une étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique évaluant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en comparaison avec un principe actif hormonal de nouvelle génération (nouvel agent hormonal – NAH; enzalutamide ou acétate d'abiratérone), choisi par le médecin investigateur, chez des hommes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm). Les patients devaient avoir développé une progression de la maladie lors d'une hormonothérapie antérieure par un NAH utilisée dans le traitement du cancer de la prostate métastatique et/ou du CPRC et ils devaient présenter une mutation tumorale délétère ou présumée délétère dans l'un des 15 gènes intervenant dans la réparation par recombinaison homologue (HRR). Tous les patients recevaient, en outre, un traitement par suppression androgénique (TSA), qui comprenait soit un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), soit une orchidectomie bilatérale.
• +Les patients ont été répartis en deux cohortes selon leur statut mutationnel des gènes HRR. Les patients présentant des mutations dans les gènes BRCA1, BRCA2 ou ATM ont été randomisés dans la cohorte A, tandis que les patients présentant des mutations dans les 12 autres gènes intervenant dans la voie de signalisation HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) ont été randomisés dans la cohorte B. Les patients présentant des co-mutations (BRCA1, BRCA2 ou ATM et un gène de la cohorte B) ont été randomisés dans la cohorte A.
• +Dans le cadre de l'étude, 387 patients ont été randomisés (rapport de randomisation de 2:1, soit 256 recevant l'olaparib et 131 le comparateur); la cohorte A comprenait 245 patients (162 recevant l'olaparib et 83 le comparateur) et la cohorte B 142 patients (94 recevant l'olaparib et 48 le comparateur). Les patients ont été stratifiés selon l'utilisation antérieure d'un taxane et selon la présence d'une tumeur mesurable. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la tumeur. Les patients affectés dans le bras comparateur ont eu la possibilité d'être traités par l'olaparib après la progression radiologique confirmée par le BICR (Blinded Independent Central Review).
• +Les patients présentant des pathologies sévères non contrôlées, telles que maladies cardiovasculaires et infections actives, et les patients ayant des métastases cérébrales ou des compressions médullaires avérées étaient exclus de l'étude.
• +Les patients présentant des mutations des gènes HRR ont été identifiés en examinant des échantillons de tissu tumoral de la prostate au moyen du test HRR FoundationOne® pour études cliniques réalisé dans un laboratoire certifié CLIA (test CLIA-HRR pour études cliniques) ou en réanalysant les données issues d'un test Foundation Medicine antérieur.
• +L'âge médian était de 68 ans dans les deux bras de la cohorte A. 65 % des patients du bras olaparib avaient été traités auparavant par un taxane, 41 % par l'enzalutamide, 38 % par l'acétate d'abiratérone et 20 % par l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. Dans le bras comparateur, 63 % avaient reçu auparavant un taxane, 48 % l'enzalutamide, 35 % l'acétate d'abiratérone et 17 % l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. 58 % des patients du bras olaparib et 55 % du bras comparateur présentaient une tumeur mesurable à l'inclusion dans l'étude. La proportion de patients présentant des métastases squelettiques était de 85 % dans le bras olaparib et de 86 % dans le bras comparateur, la proportion de patients présentant uniquement des métastases osseuses étant de 25,9 % dans le bras olaparib vs 30,1 % dans le bras comparateur. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patients (95 %) avaient un statut ECOG de 0 ou 1. Par rapport au bras olaparib, le bras comparateur de la cohorte A comportait une proportion numériquement supérieure de patients âgés de ≥65 ans (72 % vs 67 %), une proportion numériquement supérieure de patients porteurs de mutations BRCA2 (62 % vs 54 %), un statut de performance ECOG de 1/2 vs 0 (59 % vs 48 %), des scores de douleur à l'inclusion > 3 (41 % vs 35 %) et un grade ISUP (International Society of Urological Pathology) = 5 [score de Gleason 9-10] (51 % vs 43 %). 48 % des patients du bras comparateur contre 44 % des patients du bras olaparib n'avaient auparavant jamais reçu de taxane pour le traitement de leur CPRCm. Par ailleurs, les patients du bras comparateur présentaient des taux de PSA médians nettement supérieurs (113 µg/l vs 62 µg/l), et un nombre moins important de patients du bras comparateur avaient reçu un traitement à visée curative (37 % vs 44 %), y compris une prostatectomie totale (19 % vs 31 %).
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression radiologique (SSPr) dans la cohorte A, qui était déterminée par le BICR au moyen des critères RECIST 1.1 (tissus mous) et de ceux du PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3) (squelette). Les principaux critères secondaires d'évaluation dans la cohorte A étaient le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BICR (cohorte A), le délai jusqu'à la progression de la douleur (TTPP) et la survie globale (SG).
• +La durée médiane de traitement était de 7,5 mois dans le bras olaparib et de 3,9 mois dans le bras comparateur (cohorte A; date limite de recueil des données (DCO) 4 juin 2019). La durée médiane de l'étude pour la SSPr, l'ORR et le TTPP était de 11,4 mois dans le bras olaparib et de 10,4 mois dans le bras comparateur.
• +Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur. Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95 % 0,15 – 0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
• +Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur. Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44 % (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0 % (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
• +Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'étude a mis en évidence un allongement du TTPP dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur avec un HR de 0,27 (IC à 95 % 0,11 – 0,69), avec un taux d'événements de 9 sur 102 dans le bras olaparib et de 10 sur 58 dans le bras comparateur.
• +Lors de l'analyse finale de la survie globale (SG) (DCO 20 mars 2020), la maturité des données dans la cohorte A était de 60,4 %; la durée médiane de l'étude était de 17,0 mois dans le bras olaparib vs 14,0 mois dans le bras comparateur. 91 patients sur 162 (56 %) dans le bras olaparib et 57 patients sur 83 (69 %) dans le bras comparateur étaient décédés à cette date.
• +Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la survie globale médiane au moment de l'analyse était de 20,1 mois dans le bras olaparib et de 14,4 mois dans le bras comparateur (HR 0,63; IC à 95 % 0,42 – 0,95). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SG n'a pu être mise en évidence.
• -66745 (Swissmedic)
• +66745 (Swissmedic).
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -Septembre 2020
• +Décembre 2020.