• -Le profil de sécurité se base sur les données regroupées de 2901 patients avec des tumeurs solides qui ont été traités par Lynparza en monothérapie.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules (données regroupées de 2901 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des vertiges (12 %), une anémie (36 %), une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (10 %), une leucopénie (11 %), une toux (15 %) et une dyspnée (14 %).
• +Le profil de sécurité se base sur les données regroupées de 3077 patients avec des tumeurs solides qui ont été traités par Lynparza en monothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules (données regroupées de 3077 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (15 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des vertiges (12 %), une anémie (37 %), une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucopénie (11 %), une toux (15 %) et une dyspnée (14 %).
• -Des différences importantes avec des taux plus élevésavec le traitement par Lynparza en association avec le bévacizumab ont été observées pour les effets indésirables suivants: Hypertension, inflammation des muqueuses et protéinurie (voir tableau 2).
• +Des différences importantes avec des taux plus élevésavec le traitement par Lynparza en association avec le bévacizumab ont été observées pour les effets indésirables suivants: Hypertension, inflammation des muqueuses et protéinurie (voir tableau 2).
• -Tableau 1: Tabulation des effets indésirables de Lynparza en monothérapie.
• +Tableau 1: Tableau des effets indésirables de Lynparza en monothérapie.
• -Fréquents syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM)
• +Fréquents syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM)a
• -Très fréquents anémiea (36 %; grade ≥3: 16 %), neutropéniea (14 %; grade ≥3: 5,3 %), thrombocytopéniea (10 %, grade ≥3: 2,6 %), leucopéniea (11 %; grade ≥3: 2,6 %)
• +Très fréquents anémiea (37 %; grade ≥3: 17 %), neutropéniea (14 %; grade ≥3: 5,1 %), thrombocytopéniea (11 %, grade ≥3: 2,6 %), leucopéniea (11 %; grade ≥3: 2,5 %)
• -Occasionnels hypersensibilitéa, angio-œdème*
• +Occasionnels hypersensibilitéa
• +Rares angio-œdème*
• -Très fréquents touxa (15 %, grade ≥3: 0,2 %), dyspnéea (14 %; grade ≥3: 1,4 %)
• +Très fréquents touxa (15 %, grade ≥3: 0,2 %), dyspnéea (14 %; grade ≥3: 1,3 %)
• -Très fréquents nausées (60 %; grade ≥3: 1,5 %), vomissements (32 %; grade ≥3: 1,8 %), diarrhée (24 %; grade ≥3: 1,1 %) et dyspepsie (12 %; grade ≥3: pas de données).
• -Fréquents douleur abdominale haute et stomatite
• +Très fréquents nausées (60 %; grade ≥3: 1,6 %), vomissements (32 %; grade ≥3: 1,8 %), diarrhée (24 %; grade ≥3: 1,2 %) et dyspepsie (12 %; grade ≥3: <0,1%).
• +Fréquents douleur abdominale haute et stomatitea
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents fatigue (y compris asthénie) (55 %; grade ≥3: 5,1 %)
• +Troubles généraux
• +Très fréquents fatigue (y compris asthénie) (55 %; grade ≥3: 5,0 %)
• -Tableau 2: Tabulation des différences majeures en termes d'effets secondaires pour Lynparza en association avec le bevacizumab par rapport à Lynparza en monothérapie.
• +Tableau 2: Tableau des différences majeures en termes d'effets secondaires pour Lynparza en association avec le bevacizumab par rapport à Lynparza en monothérapie.
• -a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes B; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite. La pneumopathie inclut les termes préférés suivants: pneumopathie et pneumopathie interstitielle.
• +a Le SMD/la LAM inclut les termes préférés suivants: leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde;
• +L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;
• +la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles;
• +la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie;
• +la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs;
• +la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie;
• +l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;
• +la dysgueusie inclut les termes préférés suivants: dysgueusie et trouble du goût;
• +la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive;
• +la pneumopathie inclut les termes préférés suivants: pneumopathie et pneumopathie interstitielle.
• +l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse;
• +la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite et dermatite allergique;
• +la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort;
• +stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82 % des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93% des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40 % des patientes dans le bras placebo et chez 15 % des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93 % des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15 % des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• -Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23–0,41; p<0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
• +Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23–0,41; p< 0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
• -L'étude PAOLA-1 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association avec le bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) à celle du placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade (96 %) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif à stade avancé (stade FIGO IIIB-IV, classification FIGO 1988) nouvellement diagnostiqué. L'étude ne comportait pas de bras de traitement par l'olaparib en monothérapie.
• +L'étude PAOLA-1 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association avec le bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) à celle du placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif à stade avancé (stade FIGO IIIB-IV, classification FIGO 1988) nouvellement diagnostiqué. L'étude ne comportait pas de bras de traitement par l'olaparib en monothérapie.
• -Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient dans l'ensemble équilibrées entre les deux bras. L'âge médian de la population totale était de 61 ans. La plupart des patientes (70%) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0, 30% un statut de performance ECOG de 1. L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86% des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63%), 30% avaient une maladie de stade IV. Toutes les patientes, à l'exception d'une, avaient reçu en première ligne un traitement à base de platine et taxane associé au bévacizumab. 51 % des patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice primaire, 42% une chirurgie cytoréductrice intervallaire et 7% n'avaient pas eu de chirurgie cytoréductrice. L'inclusion des patientes dans l'étude ne dépendait pas du résultat de la chirurgie tumorale: 65% des patientes avaient obtenu une cytoréduction complète après une chirurgie primaire ou intervallaire et 35% avaient une maladie résiduelle macroscopique. Après le traitement de première ligne, 78% des patientes présentaient une réponse complète ou ne présentaient aucun signe de maladie et 22% présentaient une réponse partielle.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient dans l'ensemble équilibrées entre les deux bras. L'âge médian de la population totale était de 61 ans. La plupart des patientes (70%) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0, 30% un statut de performance ECOG de 1. L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86% des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63%), 30% avaient une maladie de stade IV. Toutes les patientes, à l'exception d'une, avaient reçu en première ligne un traitement à base de platine et taxane associé au bévacizumab. 51% des patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice primaire, 42% une chirurgie cytoréductrice intervallaire et 7% n'avaient pas eu de chirurgie cytoréductrice. L'inclusion des patientes dans l'étude ne dépendait pas du résultat de la chirurgie tumorale: 65% des patientes avaient obtenu une cytoréduction complète après une chirurgie primaire ou intervallaire et 35% avaient une maladie résiduelle macroscopique. Après le traitement de première ligne, 78% des patientes présentaient une réponse complète ou ne présentaient aucun signe de maladie et 22 % présentaient une réponse partielle.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41; p<0,0001; médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72; p<0,0002; médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Au moment de l'analyse de la SSP, les données de la SG étaient immatures. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médianes non atteintes).
• -L'analyse de la SG finale a été effectuée après une durée d'observation médiane d'env. 5,5 ans avec un taux de maturité des données de 61% (3 février 2020). Au moment de l'analyse, 116/196 patients (59%) dans le bras olaparib et 65/99 patients (66%) dans le bras témoin étaient décédés. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane était de 51,7 mois dans le bras olaparib et de 38,8 mois dans le bras témoin, HR 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00; statistiquement non significatif). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,48) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; IC à 95% 0,39-0,68) ont par ailleurs été observées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41; p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72; p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Au moment de l'analyse de la SSP, les données de la SG étaient immatures. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médianes non atteintes). L'analyse de la SG finale a été effectuée après une durée d'observation médiane d'env. 5,5 ans avec un taux de maturité des données de 61% (3 février 2020). Au moment de l'analyse, 116/196 patients (59%) dans le bras olaparib et 65/99 patients (66%) dans le bras témoin étaient décédés. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane était de 51,7 mois dans le bras olaparib et de 38,8 mois dans le bras témoin, HR 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00; statistiquement non significatif). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,48) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; IC à 95% 0,39-0,68) ont par ailleurs été observées.
• -Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95 % 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• -Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2 % pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• -La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95% 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29% (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
• +La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95 % 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29 % (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67 %) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49% des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Pour la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo.
• -L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p=0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34-0,78; p=0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.
• -Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1 % dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
• -Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46%), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67 %) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49 % des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et de 23,9 mois dans le bras placebo (voir ci-dessous).
• +L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p=0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34- 0,78; p=0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.
• +Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1% dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
• +Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46 %), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
• +Au moment de l'analyse finale de la SG (taux de maturité des données de 70%), le HR était de 0,83 (IC à 95% 0,56-1,22; p=0,3487; médiane 19,0 mois pour l'olaparib vs 19,2 mois pour le placebo).
• +
• -L'âge médian était de 68 ans dans les deux bras de la cohorte A. 65% des patients du bras olaparib avaient été traités auparavant par un taxane, 41% par l'enzalutamide, 38% par l'acétate d'abiratérone et 20% par l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. Dans le bras comparateur, 63% avaient reçu auparavant un taxane, 48 % l'enzalutamide, 35% l'acétate d'abiratérone et 17% l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. 58% des patients du bras olaparib et 55% du bras comparateur présentaient une tumeur mesurable à l'inclusion dans l'étude. La proportion de patients présentant des métastases squelettiques était de 85 % dans le bras olaparib et de 86% dans le bras comparateur, la proportion de patients présentant uniquement des métastases osseuses étant de 25,9 % dans le bras olaparib vs 30,1% dans le bras comparateur. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patients (95%) avaient un statut ECOG de 0 ou 1. Par rapport au bras olaparib, le bras comparateur de la cohorte A comportait une proportion numériquement supérieure de patients âgés de ≥65 ans (72% vs 67%), une proportion numériquement supérieure de patients porteurs de mutations BRCA2 (62% vs 54%), un statut de performance ECOG de 1/2 vs 0 (59% vs 48%), des scores de douleur à l'inclusion > 3 (41% vs 35%) et un grade ISUP (International Society of Urological Pathology) = 5 [score de Gleason 9-10] (51% vs 43%). 48% des patients du bras comparateur contre 44 % des patients du bras olaparib n'avaient auparavant jamais reçu de taxane pour le traitement de leur CPRCm. Par ailleurs, les patients du bras comparateur présentaient des taux de PSA médians nettement supérieurs (113 µg/l vs 62 µg/l), et un nombre moins important de patients du bras comparateur avaient reçu un traitement à visée curative (37% vs 44%), y compris une prostatectomie totale (19% vs 31%).
• +L'âge médian était de 68 ans dans les deux bras de la cohorte A. 65% des patients du bras olaparib avaient été traités auparavant par un taxane, 41% par l'enzalutamide, 38% par l'acétate d'abiratérone et 20% par l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. Dans le bras comparateur, 63% avaient reçu auparavant un taxane, 48% l'enzalutamide, 35% l'acétate d'abiratérone et 17% l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. 58% des patients du bras olaparib et 55% du bras comparateur présentaient une tumeur mesurable à l'inclusion dans l'étude. La proportion de patients présentant des métastases squelettiques était de 85% dans le bras olaparib et de 86% dans le bras comparateur, la proportion de patients présentant uniquement des métastases osseuses étant de 25,9% dans le bras olaparib vs 30,1% dans le bras comparateur. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patients (95%) avaient un statut ECOG de 0 ou 1. Par rapport au bras olaparib, le bras comparateur de la cohorte A comportait une proportion numériquement supérieure de patients âgés de ≥65 ans (72% vs 67%), une proportion numériquement supérieure de patients porteurs de mutations BRCA2 (62% vs 54%), un statut de performance ECOG de 1/2 vs 0 (59% vs 48%), des scores de douleur à l'inclusion > 3 (41% vs 35%) et un grade ISUP (International Society of Urological Pathology) = 5 [score de Gleason 9-10] (51% vs 43%). 48% des patients du bras comparateur contre 44% des patients du bras olaparib n'avaient auparavant jamais reçu de taxane pour le traitement de leur CPRCm. Par ailleurs, les patients du bras comparateur présentaient des taux de PSA médians nettement supérieurs (113 µg/l vs 62 µg/l), et un nombre moins important de patients du bras comparateur avaient reçu un traitement à visée curative (37% vs 44%), y compris une prostatectomie totale (19% vs 31%).
• -Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur. Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
• -Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur. Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
• +Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur.
• +Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
• +Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur.
• +Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
• -Juin 2021
• +Janvier 2022