• -Principe actif: Olaparibum.
• -Excipients: excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 100 mg et 150 mg d'olaparib.
• -Lynparza 100 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés jaune (foncé), ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 100» sur une face.
• -Lynparza 150 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés verts/gris, ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 150» sur une face.
• +Principes actifs
• +Olaparibum.
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (en monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire, avancé, récidivant et sensible au platine, chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une chimiothérapie à base de platine.
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire, avancé, récidivant et sensible au platine, chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une chimiothérapie à base de platine.
• +Adénocarcinome du pancréas
• +Les comprimés pelliculés Lymparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec une mutation du gène gBRCA chez les patients adultes dont la maladie n'a pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza capsules (50 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.
• -Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:
• -Une confirmation de la présence d'une mutation délétère ou présumée délétère du gène BRCA (BRCA = breast cancer susceptibility gene) (mise en évidence dans le tissu tumoral ou dans la lignée germinale) est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• -Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA
• -Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 négatif avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza. Le statut mutationnel gBRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• -Posologie chez l'adulte
• +Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza capsules (50 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque forme pharmaceutique. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque forme pharmaceutique doivent être respectées.
• +Pour les indications impliquant le dépistage de mutations délétères ou présumées délétères du gène BRCA:
• +Le statut mutationnel BRCA doit être mis en évidence par un laboratoire expérimenté au moyen d'une méthode de test validée (BRCA = breast cancer susceptibility gene).
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:
• +Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA (mise en évidence dans le tissu tumoral ou dans la lignée germinale) est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza.
• +Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA:
• +Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 négatif avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.
• +Cancer du pancréas métastatique après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:
• +Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du pancréas métastatique avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.
• +Posologie usuelle
• -Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie
• -Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé avec une mutation du gène BRCA, le traitement peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie à 2 ans qui, selon l'avis du médecin traitant pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
• -Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine et cancer du sein métastatique HER2 négatif
• -Chez les patients présentant soit un cancer séreux de haut grade de l'ovaire récidivant et sensible au platine soit un cancer du sein HER2 négatif avec une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).
• -Oubli d'une dose
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie:
• +Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé avec une mutation du gène BRCA, le traitement peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie après 2 ans de traitement qui, selon l'avis du médecin traitant, pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
• +Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine, cancer du sein métastatique HER2 négatif et cancer du pancréas métastatique
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).
• +Prise retardée
• -Ajustements posologiques
• -Lors d'effets indésirables
• -Pour diminuer les effets indésirables, le traitement par Lynparza peut être interrompu jusqu'à la régression des symptômes. Le traitement peut ensuite être poursuivi à la même posologie. En cas de réapparition des effets indésirables, le traitement par Lynparza doit à nouveau être interrompu et il convient d'envisager un ajustement posologique (voir «Effets indésirables»).
• +Ajustement de la posologie
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Pour diminuer les effets indésirables, le traitement par Lynparza peut être interrompu jusqu'à la régression des symptômes. Le traitement peut ensuite être poursuivi à la même posologie. En cas de réapparition des effets indésirables, le traitement par Lynparza doit à nouveau être interrompu et il convient d'envisager un ajustement de la posologie (voir «Effets indésirables»).
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose de Lynparza à 100 mg deux fois par jour (un comprimé pelliculé à 100 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A (équivalent à une dose totale quotidienne de 200 mg) ou à 150 mg deux fois par jour (un comprimé pelliculé à 150 mg) (correspondant à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients avec troubles de la fonction rénale
• -Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 200 mg deux fois par jour (deux comprimés pelliculés à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg). Il n'existe aucune étude relative à la sécurité et à la pharmacocinétique de Lynparza chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), c'est pourquoi l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patients. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec troubles de la fonction hépatique
• -Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été établies chez ces patients.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose de Lynparza à 100 mg (un comprimé pelliculé à 100 mg) deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 200 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 150 mg (un comprimé pelliculé à 150 mg) deux fois par jour (correspondant à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 200 mg (deux comprimés pelliculés à 100 mg) deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg). Il n'existe aucune étude relative à la sécurité et à la pharmacocinétique de Lynparza chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), c'est pourquoi l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patients. Lynparza peut être administré sans ajustement de la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la posologie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été établies chez ces patients.
• -Lynparza n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.
• +Lynparza n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.
• -Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1,5%, incluant une période de suivi pour la survie à long terme), et la majorité des cas ont été fatals. Les patients présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains de ces patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.
• +Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1,5%, incluant une période de suivi pour la survie à long terme), et la majorité des cas ont été fatals. Les patients présentaient plusieurs facteurs favorisant potentiellement le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.
• -Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1%) recevant Lynparza. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• +Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1%) recevant Lynparza. Les cas de pneumopathie rapportés ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'olaparib
• +Effet d'autres médicaments sur Lynparza
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. la télithromycine, la clarithromycine, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir et le télaprévir n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.
• -L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. phénytoïne, rifabutine, rifampicine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital et millepertuis (Hypericum perforatum), n'est pas recommandée.
• -L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil, n'est pas recommandée.
• -Effets de l'olaparib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil, n'est pas recommandée.
• +Effet de Lynparza sur d'autres médicaments
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse/Allaitement
• -Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise. D'après les résultats des études de toxicité génétique et de reproduction chez l'animal, les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode contraceptive fiable quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent la dernière prise de Lynparza. Pendant le traitement et dans les 3 mois qui suivent la dernière prise de Lynparza, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de dons de sperme.
• +Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant un mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise.
• +D'après les résultats des études de toxicité génétique et de reproduction chez l'animal, les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode contraceptive fiable quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent la dernière prise de Lynparza. Pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent la dernière prise de Lynparza, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de dons de sperme.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'y a pas d'études, ni chez l'animal ni chez la femme qui allaite, sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'y a pas d'études, ni chez l'animal ni chez la femme qui allaite, sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza et pendant un mois après la dernière prise.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées. En cas d'apparition de ces symptômes lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des vertiges ont toutefois été rapportés. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de gélules (données regroupées de 1826 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (64%), des vomissements (36%), des diarrhées (26%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (16%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (13%), une anémie (34%), une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (10%), une leucopénie (10%), une toux (16%), une dyspnée (15%) et une douleur abdominale haute (11%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules (données regroupées de 2095 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (63%), des vomissements (36%), des diarrhées (26%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (17%), une dysgueusie (16%), une diminution de l'appétit (22%), des vertiges (13%), une anémie (36%), une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (11%), une leucopénie (12%), une toux (15%), une dyspnée (15%) et une douleur abdominale haute (11%).
• -Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000).
• -Très fréquents: anémiea (34%; grade ≥3 16%), neutropéniea (15%; grade ≥3 5,7%), thrombocytopénie (10%, grade ≥3 2,4%), leucopéniea (10%; grade ≥3 3,1%)
• -Fréquents: lymphopénie.
• -Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.
• +Très fréquents: anémiea (36%; grade ≥3: 16%), neutropéniea (15%; grade ≥3: 6,0%), thrombocytopénie (11%, grade ≥3: 2,6%), leucopéniea (12%; grade ≥3: 3,2%)
• +Fréquents: lymphopéniea
• +Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen
• -Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea.
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3 0,6%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (22%; grade ≥3: 0,7%).
• -Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgueusie (16%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (13%; grade ≥3 0,2%).
• +Très fréquents: céphalées (17%; grade ≥3: 0,3%), dysgueusie (16%; grade ≥3: pas de données), vertiges (13%; grade ≥3: 0,2%).
• -Très fréquents: touxa (16%, grade ≥3 0,2%), dyspnéea (15%; grade ≥3 1,2%).
• +Très fréquents: touxa (15%, grade ≥3: 0,1%), dyspnéea (15%; grade ≥3: 1,3%)
• -Très fréquents: nausées (64%; grade ≥3 1,8%), vomissements (36%; grade ≥3 2,1%), diarrhée (26%; grade ≥3 1,5%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données) et douleur abdominale haute (11%, grade ≥3 0,2%).
• +Très fréquents: nausées (63%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (36%; grade ≥3: 2,0%), diarrhée (26%; grade ≥3: 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3: pas de données) et douleur abdominale haute (11%, grade ≥3: 0,1%).
• -Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous)
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 5,7%).
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3: 5,5%).
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 (16%), et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3% un traitement par un médicament antianémique et 3,9% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 20% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquent (16%), et elle se manifestait généralement pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3% un traitement par un médicament antianémique et 3,9% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 20% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement, afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement, afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XX46
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XX46
• +Mécanisme d'action
• -Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ:Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -Cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie néo(adjuvante) à base de platine (étude SOLO1)
• -L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [réponse complète]) ou RP (RP [réponse partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà de 2 ans.
• +Cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine (étude SOLO1)
• +L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [rémission complète]) ou RP [rémission partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission clinique complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà des 2 ans.
• -Les caractéristiques à l'inclusion et démographiques étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93% des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15% des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• -Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre la randomisation et la progression, évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 ou le décès. Le critère secondaire d'efficacité était, entre autres, la survie globale (SG).
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93% des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15% des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• +Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression (évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] 1.1), ou le décès. Le critère secondaire d'efficacité était, entre autres, la survie globale (SG).
• -L'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) est étayée par deux études contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, menées chez des patientes sensibles au platine (PSR) et avec mutation du gène BRCA (SOLO2) ainsi que chez des patientes sensibles au platine (PSR) (étude 19). Les patientes sensibles au platine (PSR) en réponse suite à la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai >6 mois ont été incluses dans les deux études. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Les patientes avec mutations du gène BRCA ont été identifiées soit par un test sanguin de lignée germinale au moyen d'un test local, soit par le test Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®, soit par l'examen d'un échantillon tumoral réalisé au moyen d'un test local ou d'un test par Foundation Medicine.
• -Étude SOLO2 (D0816C00002) chez des patientes PSR avec mutation du gène BRCA
• -L'étude a porté sur la comparaison entre l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés pelliculés de 150 mg] deux fois par jour), administré jusqu'à la progression, et celle d'un placebo. L'étude a inclus 295 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade ou endométrioïde de l'ovaire PSR (randomisation selon un rapport 2:1 = 196 olaparib et 99 placebo) en RC (RC [réponse complète]) ou RP (RP [réponse partielle]) à une chimiothérapie à base de platine. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm).
• -Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1.). Les critères secondaires d'évaluation étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le délai entre la randomisation et le début du premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le délai entre la randomisation et le début du second traitement anticancéreux suivant ou le décès (TSST).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41, p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP étayait l'analyse en aveugle réalisée par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72, p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Le développement des données relatives à la SG provisoire n'était pas encore terminé. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médiane non atteinte). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53) ont par ailleurs été observées.
• -Étude 19 (D0810C00019) chez des patientes PSR
• -Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé contre placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg [8 gélules à 50 mg] deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade de l'ovaire (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.0. Le critère secondaire d'évaluation était la survie globale (SG). Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST – une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• +L'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) est étayée par deux études contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, menées chez des patientes présentant un cancer PSR avec mutation du gène BRCA (SOLO2) ainsi que chez des patientes présentant un cancer PSR (étude 19). Les patientes PSR ayant obtenu une réponse au terme d'une chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai >6 mois ont été incluses dans les deux études. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Les patientes avec mutations du gène BRCA ont été identifiées soit par un test sanguin de lignée germinale au moyen d'un test local, soit par le test Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®, soit par l'examen d'un échantillon tumoral réalisé au moyen d'un test local ou d'un test par Foundation Medicine.
• +Patientes PSR avec mutation du gène BRCA (étude SOLO2)
• +L'étude a porté sur la comparaison entre l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés pelliculés de 150 mg] deux fois par jour), administré jusqu'à la progression, et celle d'un placebo. L'étude a inclus 295 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade ou endométrioïde de l'ovaire PSR (randomisation selon un rapport 2:1 = 196 olaparib et 99 placebo) en RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) au terme d'une chimiothérapie à base de platine. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm).
• +Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1.). Les critères secondaires d'évaluation étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le délai entre la randomisation et le début du premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le délai entre la randomisation et le début du second traitement anticancéreux suivant ou le décès (TSST).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41, p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72, p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Le développement des données relatives à la SG provisoire n'était pas encore terminé. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médiane non atteinte). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53) ont par ailleurs été observées.
• +Patientes PSR (étude 19)
• +Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé contre placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg [8 capsules à 50 mg] deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade de l'ovaire (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.0. Le critère secondaire d'évaluation était la survie globale (SG). Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST – une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• -L'analyse finale de l'OS à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95;). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• +L'analyse finale de la SG avec un taux de maturité des données de 79% (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo (HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93); chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo (HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25).
• -Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• -OlympiAD (étude D0819C00003) chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 négatif avec mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm)
• -Il s'agissait d'une étude contrôlée de phase III, ouverte, randomisée, comparant l'efficacité de l'olaparib (300 mg [2 comprimés pelliculés à 150 mg]), pris deux fois par jour jusqu'à la progression, à celle d'un bras témoin dans le cadre duquel les patients recevaient une chimiothérapie choisie par le médecin (capécitabine, éribuline ou vinorelbine). 302 patients avec un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec gBRCAm, après jusqu'à deux lignes de chimiothérapie pour le traitement du cancer métastatique ont été randomisés (randomisation selon un rapport 2:1: 205 patients pour recevoir de l'olaparib et 97 dans le bras témoin). Les patients ont été stratifiés sur la base des critères suivants: traitement antérieur par chimiothérapie en cas de cancer du sein métastatique à récepteurs positifs aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone PgR par rapport aux ER et PgR négatifs ainsi que traitement antérieur d'un cancer du sein à base de platine. Le critère d'évaluation principal était la SSP qui a été évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) conformément aux critères RECIST 1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SSP2, l'OS et le taux de réponse objective (ORR).
• -La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95% 0,43-0,80, p=0,0009).
• -La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%) l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29% (IC à 95% 18,3-41,3).
• -L'analyse OS finale a été effectuée à 64% de maturité (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
• +Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm) (OlympiAD)
• +Il s'agissait d'une étude contrôlée de phase III, ouverte, randomisée, comparant l'efficacité de l'olaparib (300 mg [2 comprimés pelliculés à 150 mg]), pris deux fois par jour jusqu'à la progression, à celle d'un bras témoin dans le cadre duquel les patients recevaient une chimiothérapie choisie par le médecin (capécitabine, éribuline ou vinorelbine). 302 patients avec un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec gBRCAm, après jusqu'à deux lignes de chimiothérapie pour le traitement du cancer métastatique ont été randomisés (randomisation selon un rapport 2:1: 205 patients pour recevoir de l'olaparib et 97 dans le bras témoin). Les patients ont été stratifiés sur la base des critères suivants: traitement antérieur par chimiothérapie en cas de cancer du sein métastatique à récepteurs positifs aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone (PgR) par rapport aux ER et PgR négatifs ainsi que traitement antérieur d'un cancer du sein à base de platine. Le critère d'évaluation principal était la SSP qui a été évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) conformément aux critères RECIST 1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SSP2, la SG et le taux de réponse objective (ORR).
• +Tous les patients avaient été précédemment traités avec une anthracycline (sauf contre-indication) et un taxane dans un contexte (néo-)adjuvant ou métastatique. Un traitement antérieur à base de platine était également autorisé en cas de cancer du sein métastatique, dans la mesure où aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de ce traitement à base de platine. Un traitement antérieur à base de platine dans un contexte (néo-)adjuvant était autorisé à condition que la dernière dose ait été administrée au moins 12 mois avant la randomisation. Les patients ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur à base d'olaparib ou d'un autre inhibiteur de PARP. Les patients avec un cancer à récepteurs positifs aux œstrogènes et/ou à la progestérone devaient avoir reçu au moins un traitement endocrinien (adjuvant ou métastatique) et avoir présenté une progression de la maladie pendant ce traitement ou avoir eu une maladie pour laquelle un traitement endocrinien a été jugé inapproprié par le médecin traitant. Les patients ont subi des évaluations tumorales à l'inclusion, puis toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à progression objective de la maladie confirmée par radiographie.
• +La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95% 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29% (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
• +Adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation du gène gBRCA après une première ligne de chimiothérapie à base de platine (POLO)
• +L'étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique (POLO) a analysé l'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien (300 mg [2 comprimés à 150 mg] deux fois par jour) chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique avec mutation de la lignée germinale BRCA par rapport à un placebo. 154 patients dont la maladie n'avait pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisés dans cette étude (selon un rapport de 3:2, soit 92 patients dans le bras olaparib et 62 patients dans le bras placebo). La durée de la chimiothérapie reçue n'était pas plafonnée. Après 16 semaines de chimiothérapie à base de platine sans interruption, le traitement par le platine pouvait être à tout moment arrêté en raison d'effets toxiques et l'administration par les autres principes actifs pouvait être poursuivie. Les patients étaient éligibles à la randomisation tant qu'aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de la chimiothérapie. Toutes les toxicités induites par le traitement anticancéreux antérieur devaient avoir rétrogradé au grade CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 3 et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67%) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49% des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Pour la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo. L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p = 0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34 à 0,78; p = 0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.
• +Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1% dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
• +Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46%), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
• +
• -Après administration orale de comprimés pelliculés (2× 150 mg), l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure.
• +Après administration orale de comprimés pelliculés (2x150 mg), l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure.
• -La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82% pour 10 µg/mL ce qui correspond à peu près à la Cmax.
• +La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82% pour 10 µg/mL, ce qui correspond à peu près à la Cmax.
• -In vitro, le CYP3A4/5 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'olaparib.
• -Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15% et 6% de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).
• -In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition des UGT2B/7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E132 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. In vitro, l'olaparib a inhibé l'UGT1A1. Mais des simulations PBPK indiquent toutefois que ce résultat n'est pas cliniquement important. En se basant sur l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'est pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une signification clinique est toutefois peu probable.
• +In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib.
• +Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15% et 6% de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux métabolites circulants, l'un de ces métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).
• +In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition des UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E132 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. In vitro, l'olaparib a inhibé l'UGT1A1. Mais des simulations PBPK indiquent toutefois que ce résultat n'est pas cliniquement important. En se basant sur l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'est pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une importance clinique est toutefois peu probable.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la posologie de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
• -Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une néphropathie au stade terminal (clairance de la créatinine: <30 ml/min).
• -Insuffisance hépatique
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine: <30 ml/min).
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8% et la Cmax a diminué de 13%. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8% et la Cmax a diminué de 13%. Un ajustement de la posologie de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toxicité de doses répétées
• -Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• -Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.
• -Toxicologie sur la reproduction
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans les études de toxicité en administration répétée sur une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, les doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications correspondantes au niveau des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces modifications sont survenues à des expositions nettement inférieures à l'exposition clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré lors de tests ex vivo qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et protéger de l'humidité.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Lynparza 100 mg comprimés pelliculés: emballage de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• -Lynparza 150 mg comprimés pelliculés: emballage de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• +Lynparza 100 mg comprimés pelliculés: emballages de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• +Lynparza 150 mg comprimés pelliculés: emballages de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• -Juillet 2019.
• +Mai 2020.