• +Cancer de l'ovaire
• +Patientes nouvellement diagnostiquées
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé (stade FIGO III et IV) avec une mutation du gène BRCA chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une première ligne de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine.
• +Patientes présentant un cancer en récidive sensible au platine
• -Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie dans le traitement du cancer du sein HER2 négatif métastatique chez les patients porteurs d'une mutation gBRCA qui ont été traités auparavant avec une anthracycline et un taxane (à condition qu'il n'y ait pas de contre-indications) dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme étant non éligibles pour un traitement endocrinien.
• +Cancer du sein
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie comme traitement du cancer du sein HER2 négatif métastatique chez les patients porteurs d'une mutation gBRCA qui ont été traités auparavant avec une anthracycline et un taxane (à condition qu'il n'y ait pas de contre-indications) dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme étant non éligibles pour un traitement endocrinien.
• -Patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA:
• -Une confirmation de mutation gBRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza chez un patient. Le statut mutationnel gBRCA (gBRCAm) doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:
• +Une confirmation de la présence d'une mutation délétère ou présumée délétère du gène BRCA (BRCA = breast cancer susceptibility gene) (mise en évidence dans le tissu tumoral ou dans la lignée germinale) est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• +Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA
• +Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 négatif avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza. Le statut mutationnel gBRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• -La dose recommandée d'olaparib est de 300 mg (deux comprimés pelliculés à 150 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 600 mg par jour). Les comprimés dosés à 100 mg servent à l'ajustement posologique. Les comprimés pelliculés Lynparza peuvent être pris indépendamment de la prise de nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent être ni écrasés, ni fractionnés, ni mâchés.
• -Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).
• +La dose recommandée d'olaparib est de 300 mg (deux comprimés pelliculés à 150 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 600 mg par jour). Les comprimés dosés à 100 mg servent uniquement à l'ajustement posologique et ne doivent pas être utilisés pour obtenir une dose unique de 300 mg en raison d'une éventuelle exposition accrue à l'olaparib. Les comprimés pelliculés Lynparza peuvent être pris indépendamment de la prise de nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent être ni écrasés, ni fractionnés, ni mâchés.
• +Durée du traitement
• +Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie
• +Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé avec une mutation du gène BRCA, le traitement peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie à 2 ans qui, selon l'avis du médecin traitant pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
• +Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine et cancer du sein métastatique HER2 négatif
• +Chez les patients présentant soit un cancer séreux de haut grade de l'ovaire récidivant et sensible au platine soit un cancer du sein HER2 négatif avec une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de gélules (données regroupées de 1 453 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (62%), des vomissements (36%), des diarrhées (25%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (32%) et une neutropénie (12%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de gélules (données regroupées de 1826 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (64%), des vomissements (36%), des diarrhées (26%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (16%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (13%), une anémie (34%), une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (10%), une toux (16%), une dyspnée (15%) et une douleur abdominale haute (11%).
• -Très fréquents: anémiea (32%; grade ≥3 14%), neutropéniea (12%; grade ≥3 4,6%)
• -Fréquents: lymphopénie, thrombocytopéniea, leucopéniea
• -Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen
• +Très fréquents: anémiea (34%; grade ≥3 16%), neutropéniea (15%; grade ≥3 5,7%), thrombocytopénie (10%, grade ≥3 2,4%).
• +Fréquents: lymphopénie, leucopéniea.
• +Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.
• -Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea.
• -Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgueusie (15%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3 0,4%).
• +Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgueusie (16%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (13%; grade ≥3 0,2%).
• -Très fréquents: touxa (17%, grade ≥3 0,2%)
• +Très fréquents: touxa (16%, grade ≥3 0,2%), dyspnéea (15%; grade ≥3 1,2%).
• -Très fréquents: nausées (62%; grade ≥3 2,0%), vomissements (36%; grade ≥3 2,5%), diarrhée (25%; grade ≥3 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données).
• -Fréquents: stomatite, douleur abdominale haute.
• +Très fréquents: nausées (64%; grade ≥3 1,8%), vomissements (36%; grade ≥3 2,1%), diarrhée (26%; grade ≥3 1,5%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données) et douleur abdominale haute (11%, grade ≥3 0,2%).
• +Fréquents: stomatite.
• -Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous)
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 6,1%).
• -a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges, érythropénie et diminution de l'hématocrite; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie, granulocytopénie, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie fébrile, infection neutropénique et septicémie neutropénique; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: thrombocytopénie, diminution des plaquettes, baisse de la production des plaquettes et diminution du thrombocrite; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée exfoliative et érythème généralisé; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité et hypersensibilité médicamenteuse; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative.
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 5,7%).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
• -Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 (14%), et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre de l'étude SOLO2 évaluant les comprimés d'olaparib, 18% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 20% un traitement par un médicament antianémique et 4% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 15% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 (16%), et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3% un traitement par un médicament antianémique et 3,9% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 20% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 15% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 10% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie néo(adjuvante) à base de platine (étude SOLO1)
• +L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [réponse complète]) ou RP (RP [réponse partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà de 2 ans.
• +L'identification de la mutation BRCA a été effectuée soit par une analyse sur la lignée germinale dans le sang avec un test central ou local, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un test local.
• +Dans l'étude SOLO1, 389 patientes étaient porteuses d'une mutation germinale du gène BRCA et 2 d'une mutation somatique du gène BRCA.
• +Les caractéristiques à l'inclusion et démographiques étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93% des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15% des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
• +Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre la randomisation et la progression, évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 ou le décès. Le critère secondaire d'efficacité était, entre autres, la survie globale (SG).
• +Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23 – 0,41; p<0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
• +Au moment de l'analyse, 55 patients sur 260 (21,2%) dans le bras olaparib et 27 patients sur 131 (20,6%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.
• +
• -Décembre 2018.
• +Juillet 2019.