• -Principe actif: Phosphate de fludarabine.
• -Excipients: Mannitol, eau pour préparations injectables
• +Principe actif: Fludarabini phosphas.
• +Excipients: Mannitolum, Dinatrii phosphas dihydricus, Aqua ad iniectabilia.
• -Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne au Fludarabin Accord ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
• +Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne par Fludarabin Accord ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
• -Le Fludarabin Accord ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.
• -Le Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Préparation des solutions: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation».
• +Fludarabin Accord ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.
• +Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Préparation des solutions: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation».
• -En cas de LLC, une fois que l'effet optimal est atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires au Fludarabin Accord et ensuite arrêter le traitement.
• -Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par le Fludarabin Accord est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
• +En cas de LLC, une fois que l'effet optimal a été atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires de Fludarabin Accord et ensuite arrêter le traitement.
• +Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par Fludarabin Accord est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
• -Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage du Fludarabin Accord est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• -Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi du Fludarabin Accord en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser le Fludarabin Accord avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.
• +Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage de Fludarabin Accord est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• +Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi de Fludarabin Accord en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser Fludarabin Accord avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.
• -En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser le Fludarabin Accord avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
• +En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser Fludarabin Accord avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
• -Le Fludarabin Accord est contre-indiqué durant la grossesse.
• -Le phosphate de fludarabine peut avoir un effet délétère sur le fœtus.
• +Fludarabin Accord est contre-indiqué durant la grossesse.
• +Le phosphate de fludarabine peut avoir un effet délétère sur le foetus.
• -En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, le Fludarabin Accord est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• +En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabin Accord est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie et anémie), infections (notamment pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse. Les autres effets indésirables fréquents sont les suivants: stomatite, malaise, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosité et rougeurs cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. On a signalé des décès consécutifs à des effets indésirables graves.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie et anémie), infections (notamment pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse. Les autres effets indésirables fréquents sont les suivants: stomatite, malaise, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite et rougeurs cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. On a signalé des décès consécutifs à des effets indésirables graves.
• -Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants ou une radiothérapie).
• +Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alcoylants ou une radiothérapie).
• -Rare: Necrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.
• +Rare: Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.
• -Le Fludarabin Accord contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-Darabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
• -Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADNprimase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
• +Fludarabin Accord contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-Darabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
• +Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
• -Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71.5 % avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
• -Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids fœtal et une perte postimplantatoire.
• +Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids foetal et une perte post-implantatoire.
• -Selons les expériments menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7.5 mg/mL de phosphate de fludarabine.
• -Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après l'administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• +D'après les expérimentations menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
• +Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
• -Le Fludarabin Accord doit uniquement être mélangée à du NaCl à 0.9 % ou à du soluté glucosé à 5 %.
• +Fludarabin Accord doit uniquement être mélangée à du NaCl à 0,9% ou à du soluté glucosé à 5%.
• -La solution diluée avec du NaCl 0.9 % ou du glucose 5 % (0.3 - 6.0 mg/mL, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25 °C et à 2 – 8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• +La solution diluée avec du NaCl 0.9% ou du glucose 5% (0.3 - 6.0 mg/ml, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25 °C et à 2 – 8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.
• -Le Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
• -Pour une injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0.9 %.
• -Pour une perfusion, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 100 ou 125 ml de NaCl à 0.9 % ou de soluté glucosé à 5 %.
• -Le Fludarabin Accord doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n'a pas signalé d'effets indésirables locaux graves après l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l'administration paraveineuse accidentelle du Fludarabin Accord.
• +Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
• +Pour l'injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0,9%.
• +Pour la perfusion, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 100 ou 125 ml de NaCl à 0,9% ou de soluté glucosé à 5%.
• +Fludarabin Accord doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n'a pas signalé d'effets indésirables locaux graves après l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l'administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin Accord.
• -Lors de la manipulation du Fludarabin Accord, de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, respecter les directives s'appliquant aux cytostatiques.
• -Numéro d’autorisation
• +Lors de la manipulation de Fludarabin Accord, de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, respecter les directives s'appliquant aux cytostatiques.
• +Numéro d'autorisation
• -Flacon unidose de 50 mg/2 mL: 1 [A]
• +Flacon de 50 mg/2 ml: 1 [A]
• -Mai 2013.
• +Mai 2013