• -·en traitement d'entretien chez les patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade, avancé (stade III et IV de FIGO), de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique») et une mutation de BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (Homologous Recombination Deficiency, HRD) avec instabilité génomique, en présence d'une rémission complète ou partielle après une chimiothérapie de première ligne à base de platine (détermination du statut HRD, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -·en traitement d'entretien chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• +·en traitement d'entretien chez les patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade, avancé (stades III et IV de FIGO), de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique») et une mutation de BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (Homologous Recombination Deficiency, HRD) avec instabilité génomique, en présence d'une rémission complète ou partielle après une chimiothérapie de première ligne à base de platine (détermination du statut HRD, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +·en traitement d'entretien chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant. Les patientes doivent répondre (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• -Les patientes doivent être encouragées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• -Les patientes doivent être encouragées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• -En général, il est recommandé d'abord interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable est récurrent, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• +En général, il est recommandé d'interrompre d'abord le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable se produit de nouveau, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• -Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables nonhématologiques
• -Effet indésirable nonhématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables non hématologiques
• +Effet indésirable non hématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• -Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d'individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement, puis périodiquement après ce délai (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique ·Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de risque de saignements tels que la coadministration d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager l'interruption de ces médicaments et/ou la transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. ·Reprendre Zejula à une dose réduite.
• -Numération plaquettaire <100 000/μl Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire rede-vienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite en fonction de l'évaluation clinique conformément au tableau 1. ·Si la numération plaquettaire est <75 000/μl à tout moment, reprendre à une dose réduite conformément au tableau 1
• -Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• +Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d'individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement, puis périodiquement par la suite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique ·Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de risque de saignements tels que la coadministration d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager l'interruption de ces médicaments et/ou une transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. ·Reprendre Zejula à une dose réduite.
• +Numération plaquettaire <100 000/μl Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite conformément au tableau 1 en fonction de l'évaluation clinique. ·Si la numération plaquettaire est <75 000/μl à un moment donné, reprendre à une dose réduite conformément au tableau 1
• + Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées (≥65 ans). Les données cliniques sont limitées pour les patientes âgées de plus de 75 ans.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes âgées (≥65 ans). Les données cliniques sont limitées pour les patientes âgées de plus de 75 ans.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La sécurité de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère est inconnue.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère.
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée, la dose initiale recommandée de Zejula est de 200 mg une fois par jour, indépendamment du poids corporel et de la numération plaquettaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la sécurité de Zejula est inconnue.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• -Allaitement maternel pendant le traitement et 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique «Composition».
• +Allaitement maternel pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, d'une anémie et d'une neutropénie a eu lieu chez 4%, 2% et 2% des patientes.
• -Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez 21%, 23% et 15% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie et une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
• -Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl. Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula jusqu'à ce que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• +Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez 4%, 2% et 2% des patientes.
• +Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula sur la base de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez 21%, 23% et 15% respectivement des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl. Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula avant que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• -Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption, Zejula doit être arrêté.
• -En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de thrombocytes doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption, Zejula doit être arrêté.
• +Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
• +En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
• -Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés avec l'utilisation de Zejula (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés durant l'utilisation de Zejula (voir «Effets indésirables»).
• -Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu au cours du traitement par Zejula, au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis tous les mois pendant la première année, puis périodiquement. La surveillance de la pression artérielle peut être réalisée à domicile chez certaines patientes appropriées, en les informant de contacter leur médecin en cas d'augmentation de la pression artérielle. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, notamment les insuffisances coronariennes, les arythmies cardiaques et les hypertensions. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu au cours du traitement par Zejula, au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis tous les mois pendant la première année, puis périodiquement. La surveillance de la pression artérielle peut être réalisée à domicile chez les patientes pour lesquelles cela est possible, en les informant qu'elles doivent contacter leur médecin en cas d'augmentation de la pression artérielle. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, en particulier en cas d'insuffisance coronarienne, d'arythmie cardiaque et d'hypertension. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -De rares cas (0,09% des patientes incluses dans des études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez des patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• +De rares cas (0,09% des patientes incluses dans les études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez les patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• -Ce médicament contient de la tartrazine (E102), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• +Ce médicament contient de la tartrazine (E102) qui peut provoquer des réactions allergiques.
• -De même, les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en association avec des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou avec d'autres médicaments cytotoxiques.
• +De même, les données sur le niraparib en association avec d'autres médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en même temps que des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques.
• -Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OATP1B1 ou -1B3 (p.ex. gemfibrozil, ritonavir) ou l'OCT1 (p.ex. dolutégravir).
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OATP1B1 ou l'OATP1B3 (p.ex. gemfibrozil, ritonavir) ou l'OCT1 (p.ex. dolutégravir).
• -Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OAT1 (p.ex. probénécide), l'OAT3 (p.ex. probénécide, diclofénac) ou l'OCT2 (p.ex. cimétidine, quinidine).
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OAT1 (p.ex. probénécide), l'OAT3 (p.ex. probénécide, diclofénac) ou l'OCT2 (p.ex. cimétidine, quinidine).
• -Inhibition des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
• -Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'enzymes du CYP métabolisant des substrats, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.
• +Inhibition des CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'une enzyme active de CYP métabolisant des substrats, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.
• -Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGTs)
• -Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes d'UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGTs par le niraparib est minime.
• -Induction des CYPs (CYP1A2 et CYP3A4)
• +Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGT)
• +Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes d'UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGT par le niraparib est minime.
• +Induction des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)
• -Inhibition de transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• -Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec une CI50 de 161 µM respectivement 5,8 µM. Par conséquent, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux est certes improbable, mais ne peut pas être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).
• -Le niraparib est un inhibiteur de MATE1 et -2 avec une CI50 de 0,18 µM respectivement ≤0,14 µM. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont substrats de ces transporteurs (p.ex. metformine) ne peut pas être exclue.
• +Inhibition des transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• +Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec une CI50 de 161 µM et 5,8 µM respectivement. Par conséquent, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux est certes improbable, mais ne peut pas être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).
• +Le niraparib est un inhibiteur de MATE1 et 2 avec une CI50 de 0,18 µM et ≤0,14 µM respectivement. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont substrats de ces transporteurs (p.ex. metformine) ne peut pas être exclue.
• -Inhibition de transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• -Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• +Inhibition des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• -Femmes pouvant procréer/contraception
• -Les femmes ayant le potentiel de procréer ne devraient pas être enceintes au début du traitement et ne devrait pas envisager une grossesse pendant la prise de Zejula.
• -Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes ayant le potentiel de procréer non disposées à utiliser une contraception fiable au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• -Les femmes ayant le potentiel de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le mois qui suit la dernière dose de Zejula.
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au début du traitement ni envisager une grossesse pendant la prise de Zejula.
• +Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception fiable au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le mois qui suit la dernière dose de Zejula.
• -Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées sur la base des données poolées, recueillies dans toutes les études cliniques chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou aux autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• +Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées sur la base des données poolées, recueillies dans toutes les études cliniques chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou à d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• -** Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes.
• -Affections du système immunitaire
• -Fréquence inconnue: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +** Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes
• -Fréquence inconnue: confusion/désorientation, hallucination, dégradation cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
• -Fréquence inconnue: pneumonie non infectieuse.
• -Affections gastrointestinales
• -Très fréquents: nausées (62,4%, grade ≥3 3,9%), constipation (37,5%, grade ≥3 1,2%), vomissements (34,6%, grade ≥3 3,3%), douleurs abdominales (21,2%, grade ≥3 3,3%), stomatite (20%, grade ≥3 0,5%), diarrhée (17,9%, grade ≥3 0,5%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (62,4%, grade ≥3 3,9%), constipation (37,5%, grade ≥3 1,2%), vomissements (34,6%, grade ≥3 3,3%), douleurs abdominales (21,2%, grade ≥3 3,3%), stomatite (20%,grade ≥3 0,5%), diarrhée (17,9%, grade ≥3 0,5%).
• -Dans le groupe de patientes ayant reçu en début d'étude une dose initiale de Zejula de 200 mg en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, la fréquence des effets indésirables identifiés était semblable ou inférieure à celle observée dans le groupe ayant reçu 300 mg. Pour des données spécifiques concernant la fréquence de thrombopénie, de anémie et de neutropénie, voir «Mises en garde et précautions».
• +Dans le groupe de patientes ayant reçu en début d'étude une dose initiale de Zejula de 200 mg en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, la fréquence des effets indésirables identifiés était semblable ou inférieure à celle observée dans le groupe ayant reçu 300 mg. Pour des données spécifiques concernant la fréquence des thrombopénies, des anémies et des neutropénies, voir «Mises en garde et précautions».
• +Données post-marketing
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquence inconnue: confusion/désorientation, hallucination, dégradation cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: pneumonie non infectieuse.
• +
• -Dans l'étude NOVA, le délai médian d'apparition de la thrombopénie tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombopénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose et la transfusion de plaquettes, le cas échéant (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3e cycle est <1%.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de thrombopénies tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombopénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose et, le cas échéant, la transfusion de plaquettes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3e cycle est <1%.
• -Dans l'étude NOVA, le délai médian d'apparition de l'anémie tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de l'anémie tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grades 3/4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la section «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition d'anémies tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3-4. La durée moyenne des anémies tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grade 3-4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• -Dans l'étude NOVA, le délai médian d'apparition de la neutropénie tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de la neutropénie tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grades 3/4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à des événements de neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• -Dans l'étude NOVA, une hypertension de tous grades s'est manifestée chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grades 3/4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. L'hypertension a rapidement été prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, des hypertensions de tous grades se sont manifestées chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grade 3-4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. L'hypertension a rapidement été prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
• -Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et dans des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• +Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou déficit en d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade (hautement indifférenciées) avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• -L'étude PRIMA a débutée avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula (3 gélules de 100 mg) ou le placebo (3 gélules). Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula (2 gélules de 100 mg) ou le placebo (2 gélules) (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
• +L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula (3 gélules de 100 mg) ou le placebo (3 gélules). Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula (2 gélules de 100 mg) ou le placebo (2 gélules) (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
• -SSP moyenne (IC à 95%)b 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1)
• +SSP médiane (IC à 95%)b 21,9 (19,3; NA) 10,4 (8,1; 12,1)
• -La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP, y compris le niraparib.
• +La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif, et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP, y compris le niraparib.
• -La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par: le temps écoulé jusqu'à une progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• +La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée sur la base de trois critères: le temps écoulé jusqu'à une progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• -Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>80%) dans chaque cohorte était l'ovaire; la plupart des patientes (>84%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont du niraparib chez 49% des patientes dans la cohorte gBRCAmut et 34% des patientes dans la cohorte non-gBRCAmut. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
• -L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p <0,0001); SSP médiane à 21,0 mois (IC à 95%, 12,9 - non atteint) pour le niraparib et SSP médiane à 5,5 mois (IC à 95%: 3,8 - 7,2) pour le placebo ainsi que dans la cohorte de non-gBRCAmut (HR 0,45; IC à 95%: 0,338 - 0,617, p <0,0001); SSP médiane à 9,3 mois (IC à 95%: 7,2 - 11,2) pour le niraparib et SSP médiane à 3,9 mois (IC à 95%: 3,7 - 5,5) pour le placebo. L'évaluation de la SSP par l'investigateur concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• -Au moment de la première analyse SSP, les données sur la survie globale (SG) étaient immatures: 60/372 évènements de SG ont été observés (16%) dans le bras de traitement par niraparib versus 35/181 (19%) dans le bras de traitement par placebo.
• +Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge moyen variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>80%) dans chaque cohorte était l'ovaire; la plupart des patientes (>84%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 lignes de traitement ou plus avant la chimiothérapie, dont du niraparib chez 49% des patientes dans la cohorte gBRCAmut et 34% des patientes dans la cohorte non-gBRCAmut. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
• +L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p <0,0001); SSP médiane à 21,0 mois (IC à 95%, 12,9 - non atteint) pour le niraparib et SSP médiane à 5,5 mois (IC à 95%: 3,8 - 7,2) pour le placebo ainsi que dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,45; IC à 95%: 0,338 - 0,617, p <0,0001); SSP médiane à 9,3 mois (IC à 95%: 7,2 - 11,2) pour le niraparib et SSP médiane à 3,9 mois (IC à 95%: 3,7 - 5,5) pour le placebo. L'évaluation de la SSP par l'investigateur concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• +Au moment de la première analyse SSP, les données sur la survie globale (SG) étaient immatures: 60/372 événements de SG ont été observés (16%) dans le bras de traitement par niraparib versus 35/181 (19%) dans le bras de traitement par placebo.
• -Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement à base de platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement d'entretien): dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,26, IC à 95%: 0,17 - 0,41); médiane de 22,8 mois (IC à 95%: 17,9, non atteint) pour le niraparib et médianede 9,4 mois (IC à 95 %: 7,9 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; IC à 95%: 0,37 - 0,67); médiane de 12,7 mois (IC à 95%: 11,0 - 14,7) pour le niraparib et médiane de 8,6 mois (IC à 95%: 6,9 - 10,0) pour le placebo.
• -Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,31, IC à 95%: 0,21 - 0,48); médiane de 21,0 mois (IC à 95%: 17,5 - non atteint) pour le niraparib et médiane 8,4 mois (IC à 95%: 6,6 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; IC à 95%: 0,41 - 0,72); médiane de 11,8 mois (IC à 95%: 9,7 - 13,1) pour le niraparib et médiane de 7,2 mois (IC à 95%: 5,7 - 8,5) pour le placebo.
• -Survie sans progression 2, définie comme le temps écoulé depuis la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du prochain traitement anti-cancéreux suivant l'étude ou le décès, quel qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,48, IC à 95%: 0,28 - 0,82); médiane de 25,8 mois (IC à 95%: 20,3 - non atteint) pour le niraparib et médiane de 19,5 mois (IC à 95%: 13,3 - non atteint) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; IC à 95%: 0,49 - 0,96); médiane de 18,6 mois (IC à 95%: 16,2 - 21,7) pour le niraparib et médiane de 15,6 mois (IC à 95%: 13,2 - 20,9) pour le placebo.
• +Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement à base de platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement d'entretien): dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,26, IC à 95%: 0,17 - 0,41); moyenne de 22,8 mois (IC à 95%: 17,9, non atteint) pour le niraparib et moyenne de 9,4 mois (IC à 95 %: 7,9 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; IC à 95%: 0,37 - 0,67); moyenne de 12,7 mois (IC à 95%: 11,0 - 14,7) pour le niraparib et moyenne de 8,6 mois (IC à 95%: 6,9 - 10,0) pour le placebo.
• +Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,31, IC à 95%: 0,21 - 0,48); moyenne de 21,0 mois (IC à 95%: 17,5 - non atteint) pour le niraparib et moyenne de 8,4 mois (IC à 95%: 6,6 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; IC à 95%: 0,41 - 0,72); moyenne de 11,8 mois (IC à 95%: 9,7 - 13,1) pour le niraparib et moyenne de 7,2 mois (IC à 95%: 5,7 - 8,5) pour le placebo.
• +Survie sans progression 2, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du traitement anti-cancéreux suivant après l'étude ou la date du décès quel qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,48, IC à 95%: 0,28 - 0,82); moyenne de 25,8 mois (IC à 95%: 20,3 - non atteint) pour le niraparib et moyenne de 19,5 mois (IC à 95%: 13,3 - non atteint) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; IC à 95%: 0,49 - 0,96); moyenne de 18,6 mois (IC à 95%: 16,2 - 21,7) pour le niraparib et moyenne de 15,6 mois (IC à 95%: 13,2 - 20,9) pour le placebo.
• -Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 -3 fois. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17574 ng·h/ml.
• +Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 - 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
• -Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n'inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n'a pas été étudiés quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
• +Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n'inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n'a pas été étudié quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes de CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
• -Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (plage de 71% à 91%) de la dose étaient récupérés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La récupération de la radioactivité dans les urines représentait 47,% (plage de 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (plage de 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été récupérés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (plage de 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)). La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée à sévère n'est pas connue.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
• +Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patientes cancéreuses, dans laquelle les critères NCI-ODWG ont été utilisés pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée (n=8) était, après administration d'une dose unique de 300 mg, 1,56 fois supérieure (IC à 90%: 1,06 à 2,30) à l'ASCinf des patientes dont la fonction hépatique était normale (n=9). Une insuffisance hépatique modérée n'avait cependant pas d'effet sur la Cmax du niraparib.
• +La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
• -Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, l'âge et la race ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• +Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, ces paramètres ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• -In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant la dose. De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant l'administration . De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• -Dans les études de toxicité à dose orale répétée, le niraparib a été administré tous les jours jusqu'à 3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des changements associés dans les paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été constatée dans les deux espèces. Ces résultats se sont manifestés à des niveaux d'exposition inférieure à ceux observés cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après la dernière administration.
• +Dans les études de toxicité à administration orale répétée, le niraparib a été administré tous les jours jusqu'à 3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des changements associés des paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été constatée dans les deux espèces. Ces résultats se sont manifestés à des niveaux d'exposition inférieurs à ceux observés cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après la dernière administration.
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures standard applicables aux agents cytotoxiques conformément aux exigences locales.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures standard applicables aux agents cytotoxiques et aux exigences locales.
• -Février 2021
• +Juillet 2021