• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Niraparib (als Tosylat-Monohydrat)
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Kapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zejula ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten ) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Zejula muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
• -Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥ 77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥ 150’000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
• -Die Patientinnen sind aufzufordern, die Zejula-Kapseln jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• -Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression fortzusetzen.
• -Vergessen einer Dosis
• -Wenn die Patientin die Einnahme einer Dosis von Zejula vergisst, soll sie die nächste Dosis zu der normalerweise vorgesehenen Zeit einnehmen.
• -Dosisanpassung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Tabelle 1 gibt Empfehlungen für das Vorgehen bei unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.
• -Die empfohlenen Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Anfangsdosis 200 mg/Tag (zwei Kapseln zu 100 mg) 300 mg/Tag (drei Kapseln zu 100 mg)
• -Erste Dosisreduktion 100 mg/Tag* (eine Kapsel zu 100 mg) 200 mg/Tag (zwei Kapseln zu 100 mg)
• -Zweite Dosisreduktion Abbruch der Behandlung 100 mg/Tag* (eine Kapsel zu 100 mg)
• +Composition
• +Principe actif : niraparib (sous forme de tosylate monohydraté)
• +Excipients : lactose monohydraté, colorant : bleu brillant (E133), érythrosine (E127), tartrazine (E102) et autres excipients pour gélules.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 gélule contient 100 mg de niraparib (sous forme de tosylate monohydraté).
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Zejula est indiqué pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Le traitement par Zejula doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Posologie
• +La dose de départ de Zejula est de deux gélules de 100 mg une fois par jour, soit l’équivalent d’une dose quotidienne totale de 200 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥ 77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥ 150’000/µl), la dose de départ est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l’équivalent d’une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Les patientes doivent être encouragées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• +Le traitement par Zejula doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie.
• +Oubli d'une dose
• +Si les patientes oublient de prendre une dose de Zejula, elles doivent prendre la dose suivante au moment normalement prévu.
• +Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables
• +Des recommandations pour la prise en charge des effets indésirables sont fournies dans le tableau 1. En général, il est recommandé de d’abord interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l’effet indésirable puis de redémarrer à la même dose. Si l’effet indésirable est récurrent, il est recommandé de réduire la dose. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l’interruption du traitement, il est recommandé d’interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d’interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d’arrêter définitivement Zejula.
• +Les ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables sont répertoriés dans les tableaux 1, 2 et 3.
• +Tableau 1: Ajustements recommandés en cas de réactions indésirables
• +Dose de départ 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules de 100 mg)
• +Première réduction de dose 100 mg/jour* (une gélule de 100 mg) 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg)
• +Seconde réduction de dose Arrêt du traitement 100 mg/jour* (une gélule de 100 mg)
• -* Wird eine erneute Dosisreduktion auf weniger als 100 mg/Tag erforderlich, ist die Behandlung mit Zejula abzubrechen.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE während mehr als 28 Tagen, solange die Patientin Zejula 100 mg/Tag nimmt. Behandlung abbrechen.
• +* Si une nouvelle réduction de dose inférieure à 100 mg/jour est nécessaire, arrêter Zejula.
• +Tableau 2 : Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables nonhématologiques
• +Effet indésirable nonhématologique lié au traitement de grade ≥ 3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n’est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue : ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu’à la disparition de l’effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• +Effet indésirable lié au traitement de grade ≥ 3 selon les CTCAE durant plus de 28 jours pendant que la patiente reçoit Zejula à 100 mg/jour Arrêter le traitement.
• -*CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei hämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden unerwünschte hämatologische Wirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung beobachtet. Es wird daher empfohlen, das Blutbild im ersten Behandlungsmonat wöchentlich zu kontrollieren und die Dosis bei Bedarf individuell anzupassen. Nach dem ersten Monat wird die Kontrolle des Blutbilds einmal pro Monat und danach in regelmässigen Abständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
• -Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤ 10’000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• -Thrombozytenzahl < 100’000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75’000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen.
• -Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Neutrophile < 1’000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥ 1’500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥ 9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) ·Zejula definitiv absetzen
• +*CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (« Common Terminology Criteria for Adverse Event »)
• +Tableau 3 : Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables hématologiques
• +Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d’individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement et périodiquement après ce délai (voir rubrique 4.4).
• +Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique ·Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤ 10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S’il existe d’autres facteurs de risque de saignements tels que la coadministration d’anticoagulants ou d’antiplaquettaires, envisager l’interruption de ces médicaments et/ou la transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. ·Reprendre Zejula à une dose réduite.
• +Numération plaquettaire < 100 000/μl Première survenue : ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu’à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥ 100 000/μl. ·Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite en fonction de l’évaluation clinique. ·Si la numération plaquettaire est < 75 000/μl à tout moment, reprendre à une dose réduite
• +Deuxième survenue : ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu’à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥ 100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d’interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu’à 100 mg q.d.
• +Neutrophiles < 1 000/µl ou hémoglobine < 8 g/dl ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu’à ce que la numération des neutrophiles redevienne ≥ 1 500/μl ou que l’hémoglobine redevienne ≥ 9 g/dl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite. ·Arrêter Zejula si le nombre de polynucléaires neutrophiles et/ou le taux d’hémoglobine ne reviennent pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d’interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu’à 100 mg q.d.
• +Diagnostic confirmé de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ·Arrêter Zejula de façon permanente
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patientinnen
• -Für ältere Patientinnen (≥ 65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• -Niereninsuffizienz
• -Für Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mässig schwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist unbekannt.
• -Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group)
• -Es gibt keine klinische Studie für Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zejula bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendungsweise
• -Zejula wird per os genommen. Die Kapsel soll ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten geschluckt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Stillen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unerwünschte hämatologische Wirkungen
• -In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1’500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥ 100’000/μl und Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• -Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• -Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sind Antikoagulanzien und Arzneimittel, für die eine Abnahme der Thrombozytenzahl bekannt ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie
• -Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4%) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1 %). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9%) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
• -Bei den Patientinnen variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 1 Monat und mehr als 2 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatte mehrere Platin-haltige Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatte eine Knochenmarksdysplasie in der Anamnese.
• -Wenn während der Behandlung mit Zejula ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, muss Zejula abgesetzt und die Patientin adäquat behandelt werden.
• -Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet.
• -In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• -Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll im ersten Jahr der Behandlung mit Zejula monatlich und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Populations particulières
• +Personnes âgées
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées (≥ 65 ans). Les données cliniques sont limitées pour les patientes âgées de plus de 75 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'une insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave ou les patientes atteintes d'une néphropathie en phase terminale sous hémodialyse est inconnue.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La sécurité de Zejula chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère est inconnue.
• +Patientes présentant un état de performance ECOG 2 à 4 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))
• +Il n’y a pas d’étude clinique disponible pour des patientes présentant un état de performance ECOG 2 à 4.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l’efficacité de Zejula chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Pharmacocinétique »).
• +Mode d’administration
• +Zejula est administré par voie orale. La gélule doit être avalée sans égard aux repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients répertoriés à la section « Composition ».
• +Allaitement maternel pendant le traitement et 1 mois après la dernière dose (voir « Grossesse/Allaitement »).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets indésirables hématologiques
• +Dans l’étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/µl ; plaquettes ≥ 100 000/µl et hémoglobine ≥ 9 g/dl avant la thérapie par Zejula. Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula jusqu’à ce que les niveaux d’hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• +Un suivi de la NFS une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 11 mois suivants et régulièrement par la suite est recommandé pour déceler d’éventuels changements cliniquement significatifs de tout paramètre hématologique pendant le traitement (voir la rubrique « Posologie et mode d’administration »).
• +Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l’interruption, Zejula doit être arrêté.
• +En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de thrombocytes doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Une pancytopénie a été observée chez < 1 % des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l’interruption, Zejula doit être arrêté.
• +Syndrome myélodysplasique / Leucémie myéloïde aiguë
• +Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA), incluant des cas avec issue fatale, ont été signalés chez un petit nombre de patientes ayant reçu Zejula ou un placebo. Dans l’étude internationale de phase 3 ENGOT - OV16, l’incidence de SMD/LMA chez les patientes ayant reçu du niraparib (1,4 %) était similaire à celle des patientes ayant reçu un placebo (1,1 %). Dans l’ensemble, les SMD/LMA ont été rapportées chez 7 des 751 patientes (0,9 %) traitées avec Zejula dans les études cliniques.
• +Chez les patientes, la durée du traitement par Zejula avant l’apparition d’un(e) SMD/LMA a varié de 1 mois à > 2 ans. Les cas étaient typiques de SMD/LMA secondaire lié au traitement anticancéreux. Toutes les patientes avaient reçu plusieurs schémas de chimiothérapie contenant du platine et un grand nombre d’entre elles avaient également reçu d’autres agents endommageant l’ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de dysplasie médullaire.
• +Si le SMD et/ou la LMA sont confirmés pendant le traitement par Zejula, Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de façon appropriée.
• +Hypertension, y compris crise hypertensive
• +Des cas d’hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés avec l’utilisation de Zejula.
• +Dans l’étude ENGOT - OV16 / NOVA, une hypertension de grade 3-4 s’est produite chez 9% des patientes traitées par Zejula contre 2% chez les patientes traitées par un placebo. Un arrêt du traitement dû à de l’hypertension s’est produit chez <1% des patientes.
• +Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l’instauration d’un traitement par Zejula. Un suivi de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu tous les mois pendant la première année du traitement avec Zejula, puis périodiquement. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, notamment les insuffisances coronariennes, les arythmies cardiaques et les hypertensions. Il convient de traiter médicalement l’hypertension avec des antihypertenseurs et d’ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir « Posologie / mode d’emploi »).
• -Die Zejula-Kapseln enthalten Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit den seltenen vererbten Problemen der Galactose-Intoleranz, des Lactase-Mangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht nehmen.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen auslösen kann.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die gleichzeitige Gabe von Niraparib und Impfstoffen oder immunsuppressiven Wirkstoffen ist nicht untersucht worden.
• -Ebenso gibt es nur begrenzte Daten zur Kombination von Niraparib mit zytotoxischen Arzneimitteln. Infolgedessen ist bei der gleichzeitigen Gabe von Niraparib mit Impfstoffen, immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen zytotoxischen Medikamenten Vorsicht geboten.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Zu Arzneimittelinteraktionen mit Zejula wurde keine klinische Studie durchgeführt.
• -In vitro hemmt Niraparib den MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) und MATE2-K. Niraparib kann im Plasma und in den Tubuluszellen der Niere die Konzentration von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch MATE1 und MATE2-K ausgeschieden werden (z. B. Metformin).
• -In vitro hemmt Niraparib in geringem Mass das Mammakarzinom-Resistenzprotein (BCRP, breast cancer resistance protein). Die klinische Relevanz ist unbekannt und Niraparib kann den Plasmaspiegel von Medikamenten erhöhen, deren Distribution oder Elimination von BCRP abhängig ist.
• -Zusammenfassung der Ergebnisse von In-vitro-Studien
• -Hemmung der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Inhibitoren der Enzyme CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.
• -Induktion der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Induktoren der CYP3A4. In vitro induziert Niraparib geringfügig die CYP1A2, eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen.
• -Substrat der CYP: In vivo ist Niraparib ein Substrat der Carboxylesterasen (CE) und der UDP-Glucuronyltransferasen (UGT).
• -Hemmung der Transportsysteme: Niraparib ist ein Inhibitor der MATE1 und MATE2-K und ein schwacher Inhibitor des BCRP, hemmt aber nicht das Pgp oder BSEP. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -Substrat der Transportsysteme: Niraparib ist ein Substrat des Glycoproteins P (Pgp) und des Resistenzproteins des Mammakarzinoms (BCRP). Niraparib ist kein Substrat der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP). Der Metabolit M1 ist kein Substrat von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder des Transporters organischer Kationen 1 (OCT1), der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• -Frauen im gebärfähigen Alter dürfen zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein und während der Einnahme von Zejula keine Schwangerschaft planen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer zuverlässigen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zejula und während eines Monats nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Toxizitätsstudien zur Fortpflanzung und Entwicklung beim Tier sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Während der Einnahme von Zejula und im Monat nach der letzten Dosis ist das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Zum Einfluss von Zejula auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien beobachtete man eine reversible Verminderung der Spermatogenese (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Einnahme von Zejula können die Patientinnen an Schwäche, Müdigkeit und Schwindelgefühl leiden. Patientinnen mit derartigen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
• -In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥ 10 % der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Ãœbelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
• -Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion, und Obstipation.
• -Liste der unerwünschten Reaktionen
• -Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden in der Studie ENGOT-OV16 bei Patientinnen beobachtet, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
• -Die Häufigkeiten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:
• -sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4 %, Grad ≥ 3 0,8 %)
• -Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (46 %, Grad ≥ 3 28,3 %), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2 %, Grad ≥ 3 7,4 %), Anämie (48,5 %, Grad ≥ 3 24,8 %), Neutropenie (18,0 %, Grad ≥ 3 11,2 %), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4 %, Grad ≥ 3 8,7 %)
• -Häufig: Leukopenie
• -Gelegentlich: Panzytopenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• -Häufig: Hypokaliämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• -Häufig: Depression, Angst
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Kopfschmerzen (25,9 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dysgeusie (10,1 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Palpitationen (10,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• -Häufig: Tachykardie
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3 %, Grad ≥ 3 8,2 %)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (19,3 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Rhinopharyngitis (11,2 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Husten (15,0 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• -Häufig: Epistaxis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Erbrechen (34,3 %, Grad ≥ 3 1,9 %), Diarrhoe (19,1 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Nausea (73,6 %, Grad ≥ 3 3,0 %), Obstipation (39,8 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Bauchschmerzen (22,6 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dyspepsie (11,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
• -Häufig: Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute (einschliesslich der Mundhöhle)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Arthralgie (11,7 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
• -Häufig: Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45,8 %, Grad ≥ 3 5,7 %), / Asthenie (15,8 %, Grad ≥ 3 2,5 %)
• -Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Erhöhtes Serumkreatinin
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10%, Grad ≥ 3 1,6 %)
• -Häufig: Erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
• -Beschreibung bestimmter unerwünschter Reaktionen
• -Die unerwünschten hämatologischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate traten im Allgemeinen frühzeitig nach Beginn der Behandlung mit Niraparib auf, und ihre Inzidenz nimmt im Lauf der Zeit ab.
• -Thrombozytopenie
• -Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Ãœberwachung im Labor, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• -Anämie
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Transfusion von Erythrozyten. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• -Neutropenie
• -Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• -Arterielle Hypertonie
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2% der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• -Pädiatrischen Populationen
• -Bei pädiatrischen Patientinnen wurde keine Studie durchgeführt.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Ãœberdosierung von Zejula und die Symptome einer zu hohen Dosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung sind ärztlich allgemeinsupportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XX54
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen PARP-Aktivität und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt. Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• -Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte nongBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.
• -Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥ 12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• -Die Patientinnen begannen die Behandlung im Zyklus 1/Tag 1 mit 300 mg Niraparib oder dem entsprechenden Placebo, mit täglicher Verabreichung in kontinuierlichen Zyklen zu 28 Tagen. Visiten in der Klinik fanden in jedem Zyklus (4 Wochen ± 3 Tage) statt.
• -Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• -Die am häufigsten verwendete Dosis bei den mit Niraparib in der Studie NOVA behandelten Patientinnen war 200 mg.
• -Das progressionsfreie Ãœberleben als primäres Beurteilungskriterium wurde durch eine zentrale, unabhängige, verblindete Evaluation bestimmt gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) oder gemäss den klinischen Befunden, den Symptomen und der Zunahme des Antigens CA-125. Das progressionsfreie Ãœberleben mass man zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung (bis zu 8 Wochen nach dem Ende des Chemotherapie-Schemas) und der Krankheitsprogression oder dem Tod.
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Ãœberleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte nongBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Ãœberlebens definierte man für die nongBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Ãœberleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens in der gesamten nongBRCAmut-Kohorte.
• -Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und nongBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 80 %) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (> 84 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49 % der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34% in der Kohorte nongBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), kaukasisch (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68%).
• -Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Ãœberlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95 %-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Ãœberleben 21,0 Monate (95 %-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Ãœberleben 5,5 Monate (95 %-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,45; 95 %-KI 0,338 - 0,617, p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Ãœberleben 9,3 Monate (95 %-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Ãœberleben 3,9 Monate (95 %-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee in Bezug auf die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung.
• -Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Ãœberlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16 %) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19 %) im Placebo-Behandlungsarm.
• -Die sekundären Beurteilungskriterien CFI, TFST und SSP2 zeigten einen Behandlungseffekt zugunsten des Niraparib-Behandlungsarms in der Kohorte gBRCAmut und in der Gesamtheit der Kohorte nongBRCAmut.
• -Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie) in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95 %-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95 %-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95 %-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,50; 95 %-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95 %-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95 %-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
• -Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod; in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95 %-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21.0 Monate (95 %-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95 %-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,55; 95 %-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95 %-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95 %-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
• -Progressionsfreies Ãœberleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache;: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95 %-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95 %-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95 %-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,69; 95 %-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95 %-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95 %-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +Les gélules Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes atteintes de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Excipients
• +Ce médicament contient de la tartrazine (E102), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L’association de niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée.
• +De même, les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d’être prudent si le niraparib est utilisé en association avec des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou avec d’autres médicaments cytotoxiques.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec Zejula.
• +In vitro, le niraparib inhibe MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) et MATE2-K. Le niraparib peut augmenter la concentration de médicaments éliminés principalement par MATE1 et MATE2-K dans le plasma et les cellules tubulaires rénales (par exemple la metformine).
• +In vitro, le niraparib inhibe faiblement la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). La pertinence clinique est inconnue et le niraparib peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments distribués ou éliminés par BCRP.
• +Résumés des résultats des études in vitro
• +Inhibition des CYP : Ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 ne sont des inhibiteurs de CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• +Induction des CYP : ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 ne sont des inducteurs de CYP3A4. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2. Une pertinence clinique n'est pas exclue.
• +Substrat des CYP : in vivo, le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CE) et des UDP glucuronosyltransférases (UGT).
• +Inhibition des systèmes de transport : le niraparib est un inhibiteur de MATE 1 et de MATE2-K et un faible inhibiteur de BCRP, mais il n’inhibe pas P-gp ou BSEP. Le métabolite M1 n’est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP ou BESP. Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou des transporteurs d’anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• +Substrat des systèmes de transport : Le niraparib est un substrat de glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Le niraparib n’est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). Le métabolite M1 n’est pas un substrat de P-gp, BCRP ou BESP. Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), des transporteurs d’anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• +Grossesse / Allaitement
• +Femmes pouvant procréer/contraception
• +Les femmes ayant le potentiel de procréer ne devraient pas être enceintes au début du traitement et ne devrait pas envisager une grossesse pendant la prise de Zejula.
• +Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes ayant le potentiel de procréer non disposées à utiliser une contraception fiable au cours du traitement et pendant -1 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• +Les femmes ayant le potentiel de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le mois qui suit la dernière dose de Zejula.
• +Grossesse
• +Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Zejula chez les femmes enceintes. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l’animal n’ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d’action, le niraparib pourrait nuire à l’embryon ou au fÅ“tus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l’embryon, lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. L’allaitement est contre-indiqué au cours de l’administration de Zejula et durant le mois qui suit la dernière dose (voir la rubrique « Contre-indications »).
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de Zejula sur la fertilité. Dans les études animales une réduction réversible de la spermatogenèse a été observé (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver de l’asthénie, de la fatigue et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil d’innocuité
• +Dans l’étude pivot ENGOT-OV16, les réactions indésirables (RI) survenant chez ≥ 10 % des patientes traitées par Zejula en monothérapie étaient : nausées, thrombocytopénie, fatigue/asthénie, anémie, constipation, vomissements, douleur/distension abdominale, neutropénie, insomnie, maux de tête, perte d’appétit, rhinopharyngite, rash, mucite/stomatite, diarrhée, dyspnée, hypertension, myalgie, dyspepsie, douleurs dorsales, sensations vertigineuses, leucopénie, toux, infections des voies urinaires, arthralgie, anxiété, palpitations, sécheresse de la bouche, élévation de l’ASAT/ALAT et dysgueusie.
• +Les réactions indésirables graves les plus fréquentes > 1 % (fréquence des effets apparus sous traitement) ont été : thrombocytopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
• +Liste des réactions indésirables
• +Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées dans l’étude ENGOT-OV16 chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des RI présentées peuvent ne pas être entièrement imputables au seul médicament, mais peuvent contenir des contributions de la maladie sous-jacente, ou des autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• +Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit :
• +très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquent : Infection du tractus urinaire (10,4 %, Grade ≥3 0,8 %)
• +Fréquent : Bronchite, conjonctivite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : Thrombopénie (46 %, Grade ≥3 28,3 %), diminution de la numération plaquettaire (20,2 %, Grade ≥3 7,4 %), anémie (48,5 %, Grade ≥3 24,8 %), neutropénie (18,0 %, Grade ≥3 11,2 %), diminution de numération des neutrophiles (13,4 %, Grade ≥ 3 8,7 %)
• +Fréquent : Leucopénie
• +Peu fréquent : Pancytopénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent : Appétit diminué (25,3 %, Grade ≥3 0,3 %)
• +Fréquent : Hypokaliémie
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent : Insomnie (24,3 %, Grade ≥3 0,3 %)
• +Fréquent : Dépression, anxiété
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : Sensation vertigineuse (16,6 %, Grade ≥3 0,0 %), maux de tête (25,9 %, Grade ≥3 0,3 %), dysgueusie (10,1 %, Grade ≥3 0,0 %)
• +Affections cardiaques
• +Très fréquent : Palpitations (10,4 %, Grade ≥3 0,0 %)
• +Fréquent : Tachycardie
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent : Hypertension artérielle (19,3 %, Grade ≥3 8,2 %)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent : Dyspnée (19,3 %, Grade ≥3 1,1 %), rhinopharyngite (11,2 %, Grade ≥3 0,0 %), toux (15,0 %, Grade ≥3 0,0 %)
• +Fréquent : Epistaxis
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : Vomissements (34,3 %, Grade ≥3 1,9 %), diarrhée (19,1 %, Grade ≥3 0,3 %), nausées (73,6 %, Grade ≥3 3,0 %), constipation (39,8 %, Grade ≥3 0,5 %), douleurs abdominales (22,6 %, Grade ≥3 1,1 %), mucites/stomatites (20 %, Grade ≥3 0,3 %), dyspepsie (11,4 %, Grade ≥3 0,0 %),
• +Fréquent : Sécheresse de la bouche, distension abdominale, inflammation des muqueuses (incluant des mucites)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : Photosensibilisation, rash
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent : Dorsalgie (13,4 %, Grade ≥3 0,5 %), arthralgie (11,7 %, Grade ≥3 0,3 %)
• +Fréquent : Myalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent : Fatigue (45,8 %, Grade ≥3 5.7 %), asthénie (15,8 %, Grade ≥3, 2,5 %)
• +Fréquent : Å’dème périphérique, perte de poids
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent : Créatinine sanguine augmentée
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent : Élévation de l’ASAT/ALAT (10%, Grade ≥3 1,6 %)
• +Fréquent : Gamma-glutamyl transférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Description de certaines réactions indésirables
• +Les effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) incluant les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire sont généralement survenus précocement après le début du traitement par niraparib et leur incidence diminue avec le temps.
• +Thrombocytopénie
• +Le délai médian d’apparition de la thrombopénie tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d’hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombocytopénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose et la transfusion de plaquettes, le cas échéant (voir la section « Posologie et mode d’administration »). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3 % des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le Cycle 3 est < 1 %.
• +Anémie
• +Le délai médian d’apparition de l’anémie tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de l’anémie tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grades 3/4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l’anémie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la section « Posologie et mode d’administration ») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• +Neutropénie
• +Le délai médian d’apparition de la neutropénie tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de la neutropénie tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grades 3/4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la section « Posologie et mode d’administration »). La plupart des patientes n’ont pas reçu de traitement pour les événements de neutropénie. Un arrêt du traitement dû à des événements de neutropénie a eu lieu chez 2 % des patientes.
• +Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6 % des patientes traitées par niraparib.
• +Hypertension artérielle
• +Des cas d’hypertension, y compris de crise aiguë d'hypertension, ont été rapportés avec le traitement par Zejula. L’hypertension de tous grades s’est manifestée chez 19,3 % des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grades 3/4 a eu lieu chez < 8,2% des patientes. Dans le programme clinique, l’hypertension était rapidement prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez < 1 % des patientes.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude n’a été réalisée chez des patientes pédiatriques.
• +Surdosage
• +Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Zejula et les symptômes d’un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent adopter des mesures de soutien général et administrer un traitement symptomatique.
• +Propriétés / Effets
• +Code ATC : L01XX54
• +Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• +Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes sur souris de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 et d’autres gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et dans des modèles de xénogreffes de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l’ovaire de haut grade avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité et l’efficacité du niraparib en traitement d’entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENGOT - OV16 / NOVA) chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l’ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs contenant du platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de > 90 % par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP, incluant niraparib.
• +Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d’un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte nongBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
• +La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par temps jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine précédant l’inclusion dans l’étude (6 à < 12 mois et ≥ 12 mois) ; l’utilisation de bévacizumab conjointement avec l’avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non) ; et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• +Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés q.d. en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
• +Durant l’étude NOVA, 48 % des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47 % des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2. La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l’étude NOVA était de 200 mg.
• +Le critère d’évaluation primaire, la SSP (survie sans progression), a été déterminé par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l’augmentation de l’antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu’à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
• +L’analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie et évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte nongBRCAmut séparément. L’analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie pour la cohorte nongBRCAmut avec un schéma de contrôle hiérarchique. Au cours de la première étape, la SSP a été évaluée dans le groupe de patientes porteuses de tumeurs HRDpos et, si elle était significative, la SSP était évaluée dans l’ensemble de la cohorte nongBRCAmut.
• +Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et nongBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l’ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (> 80 %) dans chaque cohorte était l’ovaire ; la plupart des patientes (> 84 %) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49 % et 34 % de patientes niraparib dans la cohorte gBRCAmut et nongBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78 %), caucasiennes (88 %) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68 %).
• +L’étude a répondu à son objectif primaire d’amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d’entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut (HR 0,27 ; IC à 95 % : 0,173, 0.410 ; p<0,0001); SSP médiane à 21.0 mois (95 % IC, 12.9, non atteint) pour le niraparib et SSP médiane à 5.5 mois (95 % IC, 3.8, 7.2) pour le placebo ainsi que dans la cohorte de nongBRCAmut (HR 0,45 ; IC à 95 % : 0,338, 0,617, p<0,0001); SSP médiane à 9.3 mois (95 % IC, 7.2, 11.2) pour le niraparib et SSP médiane à 3.9 mois (95 % IC, 3.7, 5.5) pour le placebo. L’évaluation de l’investigateur de la SSP concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l’évaluation centrale radiologique et d’oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• +Au moment de la première analyse SSP, les données sur la survie globale (SG) étaient immatures : 60/372 évènements SG ont été observés (16%) dans le bras de traitement par niraparib versus 35/181 (19%) dans le bras de traitement par placebo.
• +Les critères d’évaluation secondaires CFI, de TFST et de SSP2 ont démontré un effet du traitement en faveur du bras de traitement par niraparib dans la cohorte gBRCAmut et dans l’ensemble de la cohorte nongBRCAmut.
• +Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement au platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l’exclusion d’un traitement de maintenance) : dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,26, IC à 95 % 0.17, 0.41) ; médiane 22.8 mois (IC 95 %, 17.9, non atteint) pour le niraparib et médiane 9,4 mois (IC à 95 %, 7.9, 10.6) pour le placebo ; dans la cohorte nongBRCAmut (HR 0.50; IC 95 % 0.37, 0.67) ; médiane 12.7 mois (IC à 95 %, 11.0, 14.7) pour le niraparib et médiane 8.6 mois (IC à 95 %, 6.9, 10.0) pour le placebo.
• +Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0.31, IC à 95 % 0.21, 0.48); médiane 21.0 mois (IC 95 %, 17.5, non atteint) pour le niraparib et médiane 8.4 mois (IC à 95 %, 6.6, 10.6) pour le placebo; dans la cohorte nongBRCAmut (HR 0,55 ; IC à 95 % 0.41, 0.72) ; médiane 11.8 mois (IC 95 %, 9.7, 13.1) pour le niraparib et médiane 7.2 mois (IC à 95 %, 5.7, 8.5) pour le placebo.
• +Survie sans progression 2, défini comme le temps écoulé depuis la date de randomisation dans la présente étude et la première date d’évaluation de la progression dans le cadre du prochain traitement anti-cancéreux suivant l’étude ou le décès, quel qu’en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0.48, IC à 95 % 0.28, 0.82); médiane 25.8 mois (IC 95 %, 20.3, non atteint) pour le niraparib et médiane 19.5 mois (IC à 95 %, 13.3, non atteint) pour le placebo ; dans la cohorte nongBRCAmut (HR 0.69; IC à 95 %, 0.49; 0.96); médiane : 18.6 mois (IC 95 %, 16.2, 21.7) pour le niraparib et médiane 15.6 mois (IC à 95 %, 13.2, 20.9) pour le placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Kumulation von Niraparib ungefähr 2-3fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC 0-24, ss ~17’574 ng·h/ml.
• -Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
• -Eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit bewirkte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Niraparib nach Gabe von 300 mg Niraparib.
• +Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV : 50,2 %)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l’accumulation de niraparib était environ 2 -3 fois.) Après l’administration d’une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, le Cmax, ss était ~1013 ng/ml et l’ASC0-24, ss était ~17574 ng·h/ml.
• +Les expositions systémiques (Cmax et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d’environ 73 %.
• +L’administration concomitante d’un repas riche en matières grasses n’a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de 300 mg de niraparib.
• -Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1’074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• -Metabolismus
• -Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• -Elimination
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.
• -Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40.0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 29 - 150 ml/min keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib. Infolgedessen dürfte eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Niraparib haben. Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenerkrankung unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
• -Leberinsuffizienz
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Anfangswerte des Serumalbumins, der AST, des Gesamtbilirubins und der ALT keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (nach den Kriterien des National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)). Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Alter und ethnische Zugehörigkeit
• -Es fand sich kein signifikanter kovarianter Einfluss des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
• -Pädiatrischen Populationen
• -Es wurde keine Studie zur Pharmakokinetik von Niraparib beim Kind durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Sekundäre Pharmakologie und Sicherheitspharmakologie
• -In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
• -Toxizität bei wiederholter Dosierung
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossenteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• -Genotoxizität
• -Niraparib zeigte im bakteriellen Test der inversen Mutation (Ames) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem Invivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität beim Tier wurden nicht durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Mit Niraparib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Beim Umgang mit Körperausscheidungen und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.
• -Schwangere sind zu warnen und müssen den Umgang mit zytotoxischen Substanzen vermeiden.
• -Alle nicht verwendeten Medikamente oder Abfälle sind im Einklang mit den für zytotoxische Substanzen gültigen Standardprozeduren und den örtlichen Vorschriften zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83,0 %). Dans une analyse pharmacocinétique de population de niraparib, le Vd/F était de 1 074 l chez les patientes atteintes de cancer.
• +Métabolisme
• +Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n’inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n’a pas été étudiés quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) du niraparib était comprise entre 48 et 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,2 l/h chez les patientes atteintes de cancer.
• +Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaire et rénale. Après administration d’une dose orale unique de 300 mg de [14C]niraparib, en moyenne, 86,2 % (plage de 71 % à 91 %) de la dose était récupéré dans les urines et les selles pendant 21 jours. La récupération de la radioactivité dans les urines représentait 47,5 % (plage de 33,4 % à 60,2 %) et celle des selles 38,8 % (plage de 28,3 % à 47,0 %) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40.0 % de la dose ont été récupérés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31.6 % de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine dans la gamme de 29 à 150 ml/min n'a pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. Par conséquent, une insuffisance rénale légère et modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère ou de maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse n’est pas connue.
• +Insuffisance hépatique
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)). La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée à sévère n’est pas connue.
• +Age et race
• +Aucun effet covariant significatif de l'âge et de la race sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, l'âge et la race ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude n’a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du niraparib chez l’enfant.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie secondaire et de sécurité
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes neuraux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant la dose. De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation, légère à modérée, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Lors d'une étude de toxicité à doses répétées chez le chien, aucun effet sur l'ECG, pression artérielle ou fréquence cardiaque, liée au médicament n'a été observée.
• +Toxicité à dose répétée
• +Dans les études de toxicité à dose orale répétée, le niraparib a été administré tous les jours jusqu’à 3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des changements associés dans les paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été constatée dans les deux espèces. Ces résultats se sont manifestés à des niveaux d’exposition inférieure à ceux observés cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après l’arrêt du dosage.
• +Génotoxicité
• +Le niraparib n’a pas montré d’effet mutagène dans le test bactérien de mutation inverse (Ames) mais il était clastogène dans un test in vitro d’aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l’instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l’homme.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l’animal n’ont pas été menées.
• +Carcinogénicité
• +Le niraparib n’a été soumis à aucune étude sur la carcinogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Précautions particulières d’élimination
• +Les déchets corporels et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
• +Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des agents cytotoxiques.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures standard applicables aux agents cytotoxiques conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 28 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Packung mit 56 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Packung mit 84 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage de 28 gélules de 100 mg. (A)
• +Emballage de 56 gélules de 100 mg. (A)
• +Emballage de 84 gélules de 100 mg. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2018