• -Principe actif: niraparib (sous forme de tosylate monohydraté)
• -Excipients: lactose monohydraté, colorant: bleu brillant (E133), érythrosine (E127), tartrazine (E102) et autres excipients pour gélules.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 gélule contient 100 mg de niraparib (sous forme de tosylate monohydraté).
• +Principes actifs
• +Niraparib (sous forme de tosylate monohydraté).
• +Excipients
• +Lactose monohydraté, colorant: bleu brillant (E133), érythrosine (E127), tartrazine (E102) et autres excipients pour gélules.
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150'000/µl), la dose de départ est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150'000/µl), la dose initiale est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• -Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
• -Des recommandations pour la prise en charge des effets indésirables sont fournies dans le tableau 1. En général, il est recommandé de d'abord interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable puis de redémarrer à la même dose. Si l'effet indésirable est récurrent, il est recommandé de réduire la dose. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• -Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont répertoriés dans les tableaux 1, 2 et 3.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Des recommandations pour la prise en charge des effets indésirables sont fournies dans le tableau 1. En général, il est recommandé d'abord interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable est récurrent, il est recommandé de réduire la dose. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• +Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont indiqués dans les tableaux 1, 2 et 3.
• -Dose de départ 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules de 100 mg)
• +Dose initiale 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules de 100 mg)
• -Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables non-hématologiques
• -Effet indésirable non-hématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: •Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. •Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables nonhématologiques
• +Effet indésirable nonhématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• -*CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (« Common Terminology Criteria for Adverse Event »)
• +* CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables («Common Terminology Criteria for Adverse Event»)
• -Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d'individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement et périodiquement après ce délai (voir rubrique 4.4).
• -Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique •Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de risque de saignements tels que la co-administration d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager l'interruption de ces médicaments et/ou la transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. •Reprendre Zejula à une dose réduite.
• -Numération plaquettaire <100 000/μl Première survenue: •Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. •Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite en fonction de l'évaluation clinique. •Si la numération plaquettaire est <75 000/μl à tout moment, reprendre à une dose réduite
• -Deuxième survenue: •Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. •Reprendre Zejula à une dose réduite. •Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg q.d.
• -Neutrophiles <1 000/µl ou hémoglobine <8 g/dl •Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la numération sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération des neutrophiles redevienne ≥1 500/μl ou que l'hémoglobine redevienne ≥9 g/dl. •Reprendre Zejula à une dose réduite. •Arrêter Zejula si le nombre de polynucléaires neutrophiles et/ou le taux d'hémoglobine ne reviennent pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg q.d.
• -Diagnostic confirmé de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) •Arrêter Zejula de façon permanente
• +Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d'individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement et périodiquement après ce délai (voir rubrique 4.4).
• +Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique ·Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de risque de saignements tels que la coadministration d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager l'interruption de ces médicaments et/ou la transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. ·Reprendre Zejula à une dose réduite.
• +Numération plaquettaire < 100 000/μl Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire rede-vienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite en fonction de l'évaluation clinique. ·Si la numération plaquettaire est < 75 000/μl à tout moment, reprendre à une dose réduite
• + Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• +Neutrophiles < 1 000/µl ou hémoglobine < 8 g/dl ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération des neutrophiles redevienne ≥1 500/μl ou que l'hémoglobine redevienne ≥9 g/dl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite. ·Arrêter Zejula si le nombre de polynucléaires neutrophiles et/ou le taux d'hémoglobine ne reviennent pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• +Diagnostic confirmé de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ·Arrêter Zejula de façon permanente
• -Populations particulières
• -Personnes âgées
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• -Allaitement maternel pendant le traitement et 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• +Allaitement maternel pendant le traitement et 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1 500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl avant la thérapie par Zejula. Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula jusqu'à ce que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• -Un suivi de la NFS une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 11 mois suivants et régulièrement par la suite est recommandé pour déceler d'éventuels changements cliniquement significatifs de tout paramètre hématologique pendant le traitement (voir la rubrique « Posologie et mode d'administration »).
• +Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC), absolute neutrophil count) ≥1 500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl avant la thérapie par Zejula. Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula jusqu'à ce que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• +Un suivi de la NFS une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 11 mois suivants et régulièrement par la suite est recommandé pour déceler d'éventuels changements cliniquement significatifs de tout paramètre hématologique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de thrombocytes doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption, Zejula doit être arrêté.
• +En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de thrombocytes doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une pancytopénie a été observée chez < 1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption, Zejula doit être arrêté.
• -Chez les patientes, la durée du traitement par Zejula avant l'apparition d'un(e) SMD/LMA a varié de 1 mois à >2 ans. Les cas étaient typiques de SMD/LMA secondaire lié au traitement anticancéreux. Toutes les patientes avaient reçu plusieurs schémas de chimiothérapie contenant du platine et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de dysplasie médullaire.
• +Chez les patientes, la durée du traitement par Zejula avant l'apparition d'un(e) SMD/LMA a varié de 1 mois à > 2 ans. Les cas étaient typiques de SMD/LMA secondaires liés au traitement anticancéreux. Toutes les patientes avaient reçu plusieurs schémas de chimiothérapie à base de platine et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de dysplasie médullaire.
• -Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu tous les mois pendant la première année du traitement avec Zejula, puis périodiquement. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, notamment les insuffisances coronariennes, les arythmies cardiaques et les hypertensions. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir « Posologie / mode d'emploi »).
• +Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu au cours du traitement par Zeluja, au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis tous les mois pendant la première année, puis périodiquement. La surveillance de la pression artérielle peut être réalisée à domicile chez certaines patientes appropriées, en les informant de contacter leur médecin en cas d'augmentation de la pression artérielle. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, notamment les insuffisances coronariennes, les arythmies cardiaques et les hypertensions. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +De rares cas (0,09% des patientes incluses dans des études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez des patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• -Les gélules Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes atteintes de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les gélules Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes atteintes de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Zejula.
• -In vitro, le niraparib inhibe MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) et MATE2-K. Le niraparib peut augmenter la concentration de médicaments éliminés principalement par MATE1 et MATE2-K dans le plasma et les cellules tubulaires rénales (par exemple la metformine).
• -In vitro, le niraparib inhibe faiblement la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). La pertinence clinique est inconnue et le niraparib peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments distribués ou éliminés par BCRP.
• -Résumés des résultats des études in vitro
• -Inhibition des CYP : Ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 ne sont des inhibiteurs de CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• -Induction des CYP : ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 ne sont des inducteurs de CYP3A4. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2. Une pertinence clinique n'est pas exclue.
• -Substrat des CYP : in vivo, le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CE) et des UDP glucuronosyltransférases (UGT).
• -Inhibition des systèmes de transport : le niraparib est un inhibiteur de MATE 1 et de MATE2-K et un faible inhibiteur de BCRP, mais il n'inhibe pas P-gp ou BSEP. Le métabolite M1 n'est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP ou BESP. Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• -Substrat des systèmes de transport : Le niraparib est un substrat de glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). Le métabolite M1 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP ou BESP. Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'autres médicaments sur le niraparib
• +Le niraparib comme substrat des CYPs (CYP1A2 et CYP3A4)
• +In vivo, le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CEs) et des UDP glucuronosyltransférases (UGTs). Le métabolisme oxydatif du niraparib est minime in vivo. Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas de prise concomitante de médicaments connus pour inhiber des enzymes du CYP (p.ex. itraconazole, ritonavir et clarithromycine) ou induire des enzymes du CYP (p.ex. rifampicine, carbamazépine et phénytoïne).
• +Le niraparib comme substrat de transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• +Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement pertinentes avec des médicaments qui inhibent ces protéines de transport est peu probable. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp (p.ex. amiodarone, vérapamil) ou la BCRP (p.ex. osimertinib, velpatasvir et eltrombopag).
• +Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) ou de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2). Le principal métabolite primaire, M1, n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ou de la MRP2. Le niraparib n'est pas un substrat de MATE (multidrug and toxin extrusion) 1 ou 2, alors que M1 est un substrat de ces deux enzymes.
• +Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OATP1B1 ou -1B3 (p.ex. gemfibrozil, ritonavir) ou l'OCT1 (p.ex. dolutégravir).
• +Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx rénal (OAT1, OAT3 et OCT2)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OAT1 (p.ex. probénécide), l'OAT3 (p.ex. probénécide, diclofénac) ou l'OCT2 (p.ex. cimétidine, quinidine).
• +Effet du niraparib sur d'autres médicaments
• +Inhibition des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'enzymes du CYP métabolisant des substrats, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.
• +Bien qu'une inhibition du CYP3A4 dans le foie ne soit pas attendue, le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été établi à des concentrations significatives de niraparib. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine).
• +Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGTs)
• +Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes d'UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGTs par le niraparib est minime.
• +Induction des CYPs (CYP1A2 et CYP3A4)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib à des concentrations élevées induit faiblement le CYP1A2 et la pertinence clinique de cet effet n'a pas pu être totalement exclue. M1 n'est pas un inducteur du CYP1A2. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. clozapine, théophylline et ropinirole).
• +Inhibition de transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• +Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec une CI50 de 161 µM respectivement 5,8 µM. Par conséquent, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux est certes improbable, mais ne peut pas être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).
• +Le niraparib est un inhibiteur de MATE1 et -2 avec une CI50 de 0,18 µM respectivement ≤0,14 µM. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont substrats de ces transporteurs (p.ex. metformine) ne peut pas être exclue.
• +Le principal métabolite primaire, M1, ne semble pas être un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la MRP2 ou de MATE1/2.
• +Inhibition de transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• +In vitro, le niraparib est un inhibiteur faible du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) avec une CI50 de 34,4 µM. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par l'OCT1 comme la metformine.
• +Inhibition des transporteurs d'influx rénaux (OAT1, OAT3 et OCT2)
• +Ni le niraparib ni M1 n'inhibent les transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3), ou le transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• +Toutes les études cliniques ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• -Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes ayant le potentiel de procréer non disposées à utiliser une contraception fiable au cours du traitement et pendant -1 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• +Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes ayant le potentiel de procréer non disposées à utiliser une contraception fiable au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• -Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de Zejula sur la fertilité. Dans les études animales une réduction réversible de la spermatogenèse a été observé (voir « Données précliniques »).
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver de l'asthénie, de la fatigue et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de Zejula sur la fertilité. Dans les études animales une réduction réversible de la spermatogenèse a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver de l'asthénie, de la fatigue et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• -Résumé du profil d'innocuité
• -Dans l'étude pivot ENGOT-OV16, les réactions indésirables (RI) survenant chez ≥10% des patientes traitées par Zejula en monothérapie étaient: nausées, thrombocytopénie, fatigue/asthénie, anémie, constipation, vomissements, douleur/distension abdominale, neutropénie, insomnie, maux de tête, perte d'appétit, rhinopharyngite, rash, mucite/stomatite, diarrhée, dyspnée, hypertension, myalgie, dyspepsie, douleurs dorsales, sensations vertigineuses, leucopénie, toux, infections des voies urinaires, arthralgie, anxiété, palpitations, sécheresse de la bouche, élévation de l'ASAT/ALAT et dysgueusie.
• -Les réactions indésirables graves les plus fréquentes >1% (fréquence des effets apparus sous traitement) ont été: thrombocytopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans l'étude pivot ENGOT-OV16, les réactions indésirables survenant chez ≥10% des patientes traitées par Zejula en monothérapie étaient: nausées, thrombocytopénie, fatigue/asthénie, anémie, constipation, vomissements, douleurs abdominales/flatulence, neutropénie, insomnie, maux de tête, perte d'appétit, rhinopharyngite, rash, mucite/stomatite, diarrhée, dyspnée, hypertension, myalgie, dyspepsie, douleurs dorsales, sensations vertigineuses, leucopénie, toux, infections des voies urinaires, arthralgie, anxiété, palpitations, sécheresse de la bouche, élévation de l'ASAT/ALAT et dysgueusie.
• +Les réactions indésirables graves les plus fréquentes > 1% des patientes (fréquence des effets apparus sous traitement) étaient: thrombocytopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
• -Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées dans l'étude ENGOT-OV16 chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des RI présentées peuvent ne pas être entièrement imputables au seul médicament, mais peuvent contenir des contributions de la maladie sous-jacente, ou des autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• +Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées dans l'étude ENGOT-OV16 chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou aux autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• -très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquent: Infection du tractus urinaire (10,4%, Grade ≥3 0,8%)
• -Fréquent: Bronchite, conjonctivite
• +Très fréquents: infection du tractus urinaire (10,4%, Grade ≥3 0,8%).
• +Fréquents: bronchite, conjonctivite.
• -Très fréquent: Thrombopénie (46%, Grade ≥3 28,3%), diminution de la numération plaquettaire (20,2%, Grade ≥3 7,4%), anémie (48,5%, Grade ≥3 24,8%), neutropénie† (18,0%, Grade ≥3 11,2%), diminution de numération des neutrophiles (13,4%, Grade ≥3 8,7%)
• -Fréquent: Leucopénie
• -Peu fréquent: Pancytopénie
• +Très fréquents: thrombopénie (46%, Grade ≥3 28,3%), diminution de la numération plaquettaire (20,2%, Grade ≥3 7,4%), anémie (48,5%, Grade ≥3 24,8%), neutropénie† (18,0%, Grade ≥3 11,2%), diminution de numération des neutrophiles (13,4%, Grade ≥3 8,7%).
• +Fréquents: leucopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• -Très fréquent: Appétit diminué (25,3%, Grade ≥3 0,3%)
• -Fréquent: Hypokaliémie
• +Très fréquents: appétit diminué (25,3%, Grade ≥3 0,3%).
• +Fréquents: hypokaliémie.
• -Très fréquent: Insomnie (24,3%, Grade ≥3 0,3%)
• -Fréquent: Dépression, anxiété
• +Très fréquents: insomnie (24,3%, Grade ≥3 0,3%).
• +Fréquents: dépression, anxiété.
• +Fréquence inconnue: confusion/désorientation, hallucination, dégradation cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
• -Très fréquent: Sensation vertigineuse (16,6%, Grade ≥3 0,0%), maux de tête (25,9%, Grade ≥3 0,3%), dysgueusie (10,1%, Grade ≥3 0,0%)
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (16,6%, Grade ≥3 0,0%), maux de tête (25,9%, Grade ≥3 0,3%), dysgueusie (10,1%, Grade ≥3 0,0%).
• +Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• -Très fréquent: Palpitations (10,4%, Grade ≥3 0,0%)
• -Fréquent: Tachycardie
• +Très fréquents: palpitations (10,4%, Grade ≥3 0,0%).
• +Fréquents: tachycardie
• -Très fréquent: Hypertension artérielle (19,3%, Grade ≥3 8,2%)
• +Très fréquents: hypertension artérielle (19,3%, Grade ≥3 8,2%).
• +Rares: crise hypertensive.
• -Très fréquent: Dyspnée (19,3%, Grade ≥3 1,1%), rhinopharyngite (11,2%, Grade ≥3 0,0%), toux (15,0%, Grade ≥3 0,0%)
• -Fréquent: Epistaxis
• +Très fréquents: dyspnée (19,3%, Grade ≥3 1,1%), rhinopharyngite (11,2%, Grade ≥3 0,0%), toux (15,0%, Grade ≥3 0,0%).
• +Fréquents: épistaxis.
• +Fréquence inconnue: pneumonie non infectieuse.
• -Très fréquent: Vomissements (34,3%, Grade ≥3 1,9%), diarrhée (19,1%, Grade ≥3 0,3%), nausées (73,6%, Grade ≥3 3,0%), constipation (39,8%, Grade ≥3 0,5%), douleurs abdominales (22,6%, Grade ≥3 1,1%), mucites/stomatites (20%, Grade ≥3 0,3%), dyspepsie (11,4%, Grade ≥3 0,0%),
• -Fréquent: Sécheresse de la bouche, distension abdominale, inflammation des muqueuses (incluant des mucites)
• +Très fréquents: vomissements (34,3%, Grade ≥3 1,9%), diarrhée (19,1%, Grade ≥3 0,3%), nausées (73,6%, Grade ≥3 3,0%), constipation (39,8%, Grade ≥3 0,5%), douleurs abdominales (22,6%, Grade ≥3 1,1%), mucites/stomatites (20%, Grade ≥3 0,3%), dyspepsie (11,4%, Grade ≥3 0,0%).
• +Fréquents: sécheresse de la bouche, flatulence, inflammation des muqueuses (incluant des mucites).
• -Fréquent: Photosensibilisation, rash
• +Fréquents: photosensibilisation, rash.
• -Très fréquent: Dorsalgie (13,4%, Grade ≥3 0,5%), arthralgie (11,7%, Grade ≥3 0,3%)
• -Fréquent: Myalgie
• +Très fréquents: dorsalgie (13,4%, Grade ≥3 0,5%), arthralgie (11,7%, Grade ≥3 0,3%).
• +Fréquents: myalgie.
• -Très fréquent: Fatigue (45,8%, Grade ≥3 5.7%), asthénie (15,8%, Grade ≥3, 2,5%)
• -Fréquent: Œdème périphérique, perte de poids
• +Très fréquents: fatigue (45,8%, Grade ≥3 5,7%), asthénie (15,8%, Grade ≥3, 2,5%).
• +Fréquents: œdème périphérique, perte de poids.
• -Fréquent: Créatinine sanguine augmentée
• +Fréquents: créatinine sanguine augmentée.
• -Très fréquent: Élévation de l'ASAT/ALAT (10%, Grade ≥3 1,6%)
• -Fréquent: Gamma-glutamyl transférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• -Description de certaines réactions indésirables
• +Très fréquents: élévation de l'ASAT/ALAT (10%, Grade ≥3 1,6%).
• +Fréquents: gamma-glutamyl transférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée.
• +Description de certains effets indésirables
• -Le délai médian d'apparition de la thrombopénie tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombocytopénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose et la transfusion de plaquettes, le cas échéant (voir la section « Posologie et mode d'administration »). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le Cycle 3 est <1%.
• +Le délai médian d'apparition de la thrombopénie tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombocytopénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose et la transfusion de plaquettes, le cas échéant (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3ème cycle est < 1%.
• -Le délai médian d'apparition de l'anémie tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de l'anémie tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grades 3/4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la section « Posologie et mode d'administration ») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• +Le délai médian d'apparition de l'anémie tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de l'anémie tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grades 3/4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la section «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• -Le délai médian d'apparition de la neutropénie tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de la neutropénie tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grades 3/4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la section « Posologie et mode d'administration »). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements de neutropénie. Un arrêt du traitement dû à des événements de neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• +Le délai médian d'apparition de la neutropénie tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grades 3/4. La durée médiane de la neutropénie tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grades 3/4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par la surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements de neutropénie. Un arrêt du traitement dû à des événements de neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• -Des cas d'hypertension, y compris de crise aiguë d'hypertension, ont été rapportés avec le traitement par Zejula. L'hypertension de tous grades s'est manifestée chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grades 3/4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. Dans le programme clinique, l'hypertension était rapidement prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
• +Des cas d'hypertension, y compris de crise aiguë d'hypertension, ont été rapportés avec le traitement par Zejula. L'hypertension de tous grades s'est manifestée chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grades 3/4 a eu lieu chez < 8,2% des patientes. Dans le programme clinique, l'hypertension était rapidement prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez < 1% des patientes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC : L01XX54
• -Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes sur souris de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 et d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN et dans des modèles de xénogreffes de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• +Code ATC
• +L01XX54
• +Mécanisme d'action
• +Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et dans des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• -La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENGOT - OV16 / NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs contenant du platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP, incluant niraparib.
• -Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte non-gBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
• -La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par temps jusqu'à la progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• -Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés q.d. en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
• -Durant l'étude NOVA, 48% des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47% des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2. La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
• +La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENGOT - OV16 / NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs contenant du platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de > 90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP, y compris le niraparib.
• +Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte non-gBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
• +La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par temps jusqu'à la progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à < 12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• +Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1 / Jour 1 avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés quotidiennement. en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
• +Durant l'étude NOVA, 48% des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47% des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
• +La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
• -Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>80%) dans chaque cohorte était l'ovaire; la plupart des patientes (>84%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49% et 34% de patientes niraparib dans la cohorte gBRCAmut et non-gBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
• -L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173, 0.410; p<0,0001); SSP médiane à 21.0 mois (95% IC, 12.9, non atteint) pour le niraparib et SSP médiane à 5.5 mois (95% IC, 3.8, 7.2) pour le placebo ainsi que dans la cohorte de non-gBRCAmut (HR 0,45; IC à 95%: 0,338, 0,617, p<0,0001); SSP médiane à 9.3 mois (95% IC, 7.2, 11.2) pour le niraparib et SSP médiane à 3.9 mois (95% IC, 3.7, 5.5) pour le placebo. L'évaluation de l'investigateur de la SSP concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• +Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l'ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (> 80%) dans chaque cohorte était l'ovaire; la plupart des patientes (> 84%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49% respectivement 34% de patientes niraparib dans la cohorte gBRCAmut respectivement non-gBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
• +L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p<0,0001); SSP médiane à 21.0 mois (IC à 95%, 12,9 - non atteint) pour le niraparib et SSP médiane à 5.5 mois (IC à 95%: 3,8 - 7,2) pour le placebo ainsi que dans la cohorte de non-gBRCAmut (HR 0,45; IC à 95%: 0,338 - 0,617, p<0,0001); SSP médiane à 9.3 mois (IC à 95%: 7,2 - 11,2) pour le niraparib et SSP médiane à 3,9 mois (IC à 95%: 3,7 - 5,5) pour le placebo. L'évaluation de l'investigateur de la SSP concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• -Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement au platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement de maintenance): dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,26, IC à 95% 0.17, 0.41); médiane 22.8 mois (IC 95%, 17.9, non atteint) pour le niraparib et médiane 9,4 mois (IC à 95%, 7.9, 10.6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0.50; IC 95% 0.37, 0.67); médiane 12.7 mois (IC à 95%, 11.0, 14.7) pour le niraparib et médiane 8.6 mois (IC à 95%, 6.9, 10.0) pour le placebo.
• -Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0.31, IC à 95% 0.21, 0.48); médiane 21.0 mois (IC 95%, 17.5, non atteint) pour le niraparib et médiane 8.4 mois (IC à 95%, 6.6, 10.6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; IC à 95% 0.41, 0.72); médiane 11.8 mois (IC 95%, 9.7, 13.1) pour le niraparib et médiane 7.2 mois (IC à 95%, 5.7, 8.5) pour le placebo.
• -Survie sans progression 2, défini comme le temps écoulé depuis la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du prochain traitement anti-cancéreux suivant l'étude ou le décès, quel qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0.48, IC à 95% 0.28, 0.82); médiane 25.8 mois (IC 95%, 20.3, non atteint) pour le niraparib et médiane 19.5 mois (IC à 95%, 13.3, non atteint) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0.69; IC à 95%, 0.49; 0.96); médiane: 18.6 mois (IC 95%, 16.2, 21.7) pour le niraparib et médiane 15.6 mois (IC à 95%, 13.2, 20.9) pour le placebo.
• +Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement au platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement de maintenance): dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,26, IC à 95%: 0,17 - 0,41); médiane 22,8 mois (IC à 95%: 17,9, non atteint) pour le niraparib et médiane 9,4 mois (IC à 95 %: 7,9 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,50; IC à 95%: 0,37 - 0,67); médiane 12.7 mois (IC à 95%: 11,0 - 14,7) pour le niraparib et médiane 8,6 mois (IC à 95%: 6,9 - 10,0) pour le placebo.
• +Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,31, IC à 95%: 0,21 - 0,48); médiane 21,0 mois (IC à 95%: 17,5 - non atteint) pour le niraparib et médiane 8,4 mois (IC à 95%: 6,6 - 10,6) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,55; IC à 95%: 0,41 - 0,72); médiane 11,8 mois (IC à 95%: 9,7 - 13,1) pour le niraparib et médiane 7,2 mois (IC à 95%: 5,7 - 8,5) pour le placebo.
• +Survie sans progression 2, défini comme le temps écoulé depuis la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du prochain traitement anti-cancéreux suivant l'étude ou le décès, quel qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,48, IC à 95%: 0,28 - 0,82); médiane 25,8 mois (IC à 95%: 20,3 - non atteint) pour le niraparib et médiane 19,5 mois (IC à 95%: 13,3 - non atteint) pour le placebo; dans la cohorte non-gBRCAmut (HR 0,69; IC à 95%: 0,49 - 0,96); médiane: 18,6 mois (IC à 95%: 16,2 - 21,7) pour le niraparib et médiane 15,6 mois (IC à 95%: 13,2 - 20,9) pour le placebo.
• -Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 -3 fois.) Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, le Cmax, ss était ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était ~17574 ng·h/ml.
• +Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 -3 fois. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, le Cmax, ss était ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était ~17574 ng·h/ml.
• -Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne, 86,2% (plage de 71% à 91%) de la dose était récupéré dans les urines et les selles pendant 21 jours. La récupération de la radioactivité dans les urines représentait 47,5% (plage de 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (plage de 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40.0% de la dose ont été récupérés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31.6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -Insuffisance rénale
• +Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne, 86,2% (plage de 71% à 91%) de la dose était récupéré dans les urines et les selles pendant 21 jours. La récupération de la radioactivité dans les urines représentait 47,5% (plage de 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (plage de 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été récupérés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Age et race
• -Aucun effet covariant significatif de l'âge et de la race sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, l'âge et la race ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• -Population pédiatrique
• +Âge et groupe ethnique
• +Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, l'âge et la race ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• +Enfants et adolescents
• -Pharmacologie secondaire et de sécurité
• -In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes neuraux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant la dose. De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Pharmacologie de sécurité
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant la dose. De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• -Toxicité à dose répétée
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Toxicologie de la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Non pertinent
• +Non pertinent.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Précautions particulières d'élimination
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Remarques concernant la manipulation
• -66763 (Swissmedic)
• +66763 (Swissmedic).
• -Juillet 2019
• +Octobre 2020.