• +Gélules
• +Comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté (34,7 mg) povidone K30, crospovidone, dioxyde de silicium hydraté, stéarate de magnésium.
• +Enrobage
• +Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir (E172).
• -La dose initiale de Zejula est de deux gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• -Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• -Les patientes doivent être invitées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• +La dose initiale de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
• -La dose de départ de Zejula est de deux gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• -Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• -Les patientes doivent être invitées à prendre leur dose de Zejula à peu près à la même heure chaque jour.
• +La dose de départ de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
• -En général, il est recommandé d'interrompre d'abord le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable se produit de nouveau, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'interrompre définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• +En général, il est recommandé d'interrompre d'abord le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable se produit de nouveau, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• -Dose initiale 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules de 100 mg)
• -Première réduction de dose 100 mg/jour* (une gélule de 100 mg) 200 mg/jour (deux gélules de 100 mg)
• -Seconde réduction de dose Arrêt du traitement 100 mg/jour* (une gélule de 100 mg)
• +Dose initiale 200 mg/jour (deux gélules ou comprimés de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules ou comprimés de 100 mg)
• +Première réduction de dose 100 mg/jour* (une gélule ou un comprimé de 100 mg) 200 mg/jour (deux gélules ou comprimés de 100 mg)
• +Seconde réduction de dose Arrêt du traitement 100 mg/jour* (une gélule ou un comprimé de 100 mg)
• -Effet indésirable non hématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• +Effet indésirable non hématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible, ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• -* CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables («Common Terminology Criteria for Adverse Event»)
• +*CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables («Common Terminology Criteria for Adverse Event»)
• -Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• + Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• -Patients âgés
• +Patientes âgées
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• -La sécurité et l'efficacité de Zejula chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité de Zejula pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
• -Zejula est administré par voie orale. La gélule doit être avalée sans égard aux repas.
• +Zejula est administré par voie orale. Zejula peut être avalé sans égard aux repas.
• -Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez 4%, 2% et 2% des patientes.
• -Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula sur la base de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez 21%, 23% et 15% respectivement des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
• +Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 4%, 2% et 2% des patientes.
• +Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula sur la base de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez respectivement 21%, 23% et 15% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
• -De rares cas (0,09% des patientes incluses dans les études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez les patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• +De rares cas (0,09% des patientes incluses dans les études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire notamment par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez les patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• -Les gélules Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les gélules et comprimés Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• -très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -** Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes
• +**Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• -Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6% des patientes traitées par niraparib.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6% des patientes traitées par niraparib.
• -Dans l'étude PRIMA, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patientes (n=733) présentant une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de première ligne à base de platine ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement par Zejula ou un placebo correspondant. L'étude comprenait une dose initiale de 200 mg ou de 300 mg, en fonction du poids ou de la numération plaquettaire à l'inclusion. Par ailleurs, l'étude a englobé des patientes ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour indépendamment de leur poids ou de leur numération plaquettaire.
• +Dans l'étude PRIMA, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patientes (n=733) présentant une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de première ligne à base de platine ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement par Zejula ou un placebo correspondant. L'étude comprenait une dose initiale de 200 mg ou de 300 mg, en fonction du poids ou de la numération plaquettaire à l'inclusion. Par ailleurs, l'étude a englobé des patientes ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour, indépendamment de leur poids ou de leur numération plaquettaire.
• -L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula (3 gélules de 100 mg) ou le placebo (3 gélules). Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula (2 gélules de 100 mg) ou le placebo (2 gélules) (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
• +L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula ou le placebo. Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula ou le placebo (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
• -Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 - 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
• +Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 – 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
• -L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de 300 mg de niraparib.
• +L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de gélules à 300 mg de niraparib.
• +Chez les patients cancéreux ayant pris un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASCinf ont augmenté respectivement de 11% et 28% après l'administration de comprimés de niraparib par rapport à l'administration à jeun. L'effet de l'alimentation sur l'absorption des comprimés de niraparib a été considérée comme cliniquement non pertinente. Zejula peut être administré au cours ou en dehors des repas.
• +Il a été démontré que les comprimés et les gélules sont bioéquivalents. Après administration à jeun d'un comprimé à 300 mg ou de trois gélules à 100 mg de niraparib à 108 patients atteints de tumeurs solides, les intervalles de confiance à 90% des moyennes géométriques pour les comprimés par rapport aux gélules pour la Cmax, l'ASClast et l'ASC∞ se situaient dans les limites de bioéquivalence (0,80 et 1,25).
• -Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (plage de 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (intervalle: 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• -In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant l'administration . De plus, chez le rat et le singe, le Niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant l'administration . De plus, chez le rat et le singe, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -66763 (Swissmedic)
• +Gélules: 66763 (Swissmedic)
• +Comprimés pelliculés: 68652 (Swissmedic)
• +Emballage de 56 comprimés pelliculés à 100 mg. (A)
• +Emballage de 84 comprimés pelliculés à 100 mg. (A)
• +
• -Juillet 2021
• +Septembre 2022