• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt
• -Macrogolglycerolhydroxystereat (245 mg/Hartkapsel)
• +Excipients
• +Contenu de la gélule
• +Hydroxystéarate de macrogolglycérol (245 mg/gélule)
• -Kapselhülle
• -Gelatine
• -Eisenoxid rot (E172)
• -Eisenoxid gelb (E172)
• -Eisenoxid schwarz (E172)
• -Titandioxid (E171)
• -Polysorbat 80
• +Enveloppe de la gélule
• +Gélatine
• +Oxyde de fer rouge (E172)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• +Oxyde de fer noir (E172)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Polysorbate 80
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tavneos, als ergänzende Therapie zu einer immunsuppressiven Standardbehandlung auf Basis von Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden, ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver anti-neutrophile cytoplasmatische Autoantikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)) indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Tavneos muss durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (GPA und MPA) eingeleitet und überwacht werden.
• -Die empfohlene Dosis von Tavneos beträgt 30 mg (3 Hartkapseln zu je 10 mg), eingenommen zweimal täglich, morgens und abends, zu den Mahlzeiten.
• -Rituximab oder Cyclophosphamid mit Glukokortikoiden sollte folgendermassen verabreicht werden:
• -·Rituximab als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• -·intravenös oder oral angewendetes Cyclophosphamid über 13 oder 14 Wochen, gefolgt von oralem Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und
• -·Glukokortikoide wie klinisch indiziert.
• -Vor Einleitung der Behandlung empfohlene Untersuchungen
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos sind folgende Untersuchungen in Betracht zu ziehen:
• -Die Messung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und die Untersuchung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten vor Behandlungsbeginn mit Tavneos durchgeführt werden, um die Grundfunktion der Leber zu beurteilen.
• -Bei Patienten mit Anzeichen auf eine frühere oder aktive HBV-Infektion ist ein Spezialist für die Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, um die Notwendigkeit einer Behandlung der HBV vor oder während der Behandlung mit Tavneos zu beurteilen.
• -Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit Leberzirrhose, insbesondere bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), nicht empfohlen (siehe «Hepatotoxizität» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die Behandlung muss klinisch neu beurteilt und vorübergehend unterbrochen werden, wenn:
• -·der Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN) und unter dem 5-Fachen des ULN liegt.
• -Die Behandlung mit Tavneos muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn:
• -·ALT oder AST >5 × ULN ist,
• -·der Patient eine Leukopenie (Leukozytenzahl <2 × 109/l), Neutropenie (Neutrophile <1 × 109/l) oder Lymphopenie (Lymphozyten <0.2 × 109/l) entwickelt,
• -·der Patient eine aktive, schwerwiegende Infektion hat.
• -Die Behandlung mit Tavneos kann wiederaufgenommen werden:
• -·sobald die Möglichkeit einer arzneimittelbedingten Leberschädigung ausgeschlossen wurde und
• -·nach Normalisierung der Leberfunktionswerte und auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.
• -Wird die Behandlung wiederaufgenommen, sind die Transaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegel engmaschig zu überwachen.
• -Ein dauerhafter Behandlungsabbruch ist in einer der folgenden Situationen in Erwägung zu ziehen:
• -·ALT oder AST >8 × ULN,
• -·ALT oder AST länger als 2 Wochen >5 × ULN,
• -·ALT oder AST >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) >1.5,
• -·ALT oder AST >3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Ãœbelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (>5%),
• -·erwiesener Zusammenhang zwischen Tavneos und Leberfunktionsstörungen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (gemäss Child-Pugh-Klassifikation) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tavneos wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tavneos wurde bei dialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Von den 86 älteren Patienten, die Tavneos in der randomisierten Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis erhielten, waren 62 Patienten zwischen 65 und 74 Jahre alt und 24 Patienten 75 Jahre oder älter. Hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden keine weitreichenden Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht gezeigt. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, die nächste planmässige Dosis ist innerhalb von drei Stunden vorgesehen. Ist die nächste planmässige Dosis innerhalb von drei Stunden fällig, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden, und die nächste Dosis ist zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen. Der Patient ist darüber zu informieren, dass er nicht die doppelte Dosis einnehmen darf.
• -Art der Anwendung
• -Tavneos ist zum Einnehmen vorgesehen.
• -Die Harkapseln sind im Ganzen mit Wasser zu einer Mahlzeit einzunehmen und dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.
• -Patienten, die mit Tavneos behandelt werden, müssen Grapefruitsaft meiden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hepatotoxizität
• -Es wurden schwerwiegende Fälle einer Leberschädigung bei Patienten beobachtet, die Tavneos erhielten. In klinischen Studien wurde bei mit Tavneos behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz steigender Lebertransaminasewerte sowie von Leber- und Gallensymptomen berichtet, einschliesslich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos, alle 4 Wochen in den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und so oft es der klinische Zustand danach erfordert, muss ein Leberfunktionstest (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden. Die Lebertransaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegel der Patienten müssen wie klinisch indiziert und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.
• -Tavneos muss bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung, wie Erhöhung von AST, ALT, alkalischer Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen des ULN vermieden werden.
• -Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z.B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) und Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zu überwachen.
• -Angioödem
• -Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf das Auftreten von Atemschwierigkeiten zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf erst wiederaufgenommen werden, wenn eine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
• -Blut und Immunsystem
• -Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch indiziert und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Tavneos darf nicht eingeleitet werden, wenn die Leukozytenzahl unter 3500/μl, die Neutrophilenzahl unter 1500/μl oder die Lymphozytenzahl unter 500/μl liegt.
• -Patienten, die Tavneos erhalten, müssen jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder sonstige Anzeichen von Knochenmarksversagen unverzüglich melden.
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Bei Patienten, die Tavneos erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich tödlicher Fälle, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen in der Tavneos-Gruppe waren Pneumonie (4.8%) und Harnwegsinfektionen (1.8%).
• -Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalisierten Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:
• -·eine chronische oder wiederkehrende Infektion haben;
• -·Tuberkulose in der Vorgeschichte hatten;
• -·eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion in der Vorgeschichte hatten;
• -·in Regionen gewohnt haben oder gereist sind, in denen Tuberkulose oder Mykosen endemisch vorkommen; oder
• -·an einer Grunderkrankung mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen leiden.
• -Während und nach der Behandlung mit Tavneos sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Infektion zu überwachen.
• -Im Falle einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion muss die Einnahme von Tavneos unterbrochen werden. Falls bei einem Patienten während der Behandlung mit Tavneos eine neue Infektion auftritt, ist unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Therapie eine vollständige und schnelle diagnostische Untersuchung durchzuführen. Eine geeignete Antibiotikatherapie sollte unter engmaschiger Ãœberwachung des Patienten eingeleitet werden. Falls der Patient nicht auf diese Behandlung anspricht, sollte die Anwendung von Tavneos unterbrochen werden. Die Behandlung mit Tavneos kann erst wiederaufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Pneumocystis jirovecii-Pneumonie-Prophylaxe
• -Während der Behandlung mit Tavneos wird für erwachsene Patienten mit GPA oder MPA eine Prophylaxe der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie gemäss den lokalen klinischen Praxisleitlinien empfohlen.
• -Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Während des klinischen Programms wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), einschliesslich lebensbedrohlicher Hepatitis B, beobachtet.
• -Eine Reaktivierung des HBV ist als abrupter Anstieg der HBV-Replikation definiert, welcher sich in einer Erhöhung der HBV-DNA im Serum bzw. im Nachweis von HBsAg bei Patienten mit zuvor negativem HBsAg-Status und positivem Anti-HBc-Antikörperstatus äussert. Nach der Reaktivierung der HBV-Replikation kommt es häufig zu einer Hepatitis, d.h. zu erhöhten Transaminasewerten. Schwerwiegende Fälle können zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, zu einer Leberinsuffizienz und zum Tod führen.
• -Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Tavneos durch Messung der HBsAg- und der Anti-HBc-Antikörper auf eine HBV-Infektion untersucht werden.
• -Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen von einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B betreut und auf das eventuelle Auftreten einer HBV-Infektion vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos überwacht werden.
• -Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos klinischen Untersuchungen und Labortests zum Nachweis einer eventuellen Hepatitis oder Reaktivierung der HBV zu unterziehen.
• -Bei Patienten, bei denen unter Tavneos eine Reaktivierung des HBV auftritt, müssen Tavneos und jegliche Begleittherapie, die mit der HBV-Reaktivierung in Zusammenhang stehen, sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit einer HBV-Reaktivierung vor.
• -Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit erfolgreich behandelter HBV-Reaktivierung sollte mit den behandelnden Fachärzten für HBV-Infektionen besprochen werden.
• -Herzerkrankungen
• -Bei Patienten mit GPA oder MPA besteht das Risiko von Herzerkrankungen, wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und kardiale Vaskulitis.
• -Bei mit Tavneos behandelten Patienten wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Herzerkrankungen berichtet. Bestimmte Behandlungsschemata können das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen. (Ein auf einer Kombination mit Cyclophosphamid basierendes Behandlungsschema, gefolgt von Azathioprin, kann im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Rituximab zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.)
• -Immunisierung
• -Die Verträglichkeit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Tavneos-Einnahme wurde nicht untersucht. Impfungen sind vorzugsweise vor Einleitung der Tavneos-Therapie oder während einer Ruhephase der Erkrankung durchzuführen.
• -Maligne Erkrankungen
• -Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Aktuell liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
• -Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren
• -Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Tavneos ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vorgesehen ist, dürfen nicht mit Tavneos behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Tavneos erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Macrogolglycerolhydroxystereat
• -Tavneos enthält Macrogolglycerolhydroxystearat als Hilfsstoff. Dieses kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Avacopan ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms kann die Pharmakokinetik von Avacopan beeinträchtigen.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Avacopan
• -Wirkung starker CYP3A4-Induktoren auf Avacopan
• -Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Avacopan um ca. 93% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 7%) bzw. 79% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 21%). Da diese Interaktion die Wirksamkeit von Avacopan herabsetzen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Avacopan zu vermeiden. Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe vorgesehen ist, dürfen nicht mit Avacopan behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Wirkung mässiger CYP3A4-Induktoren auf Avacopan
• -Die gleichzeitige Gabe mässiger CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) wird nicht empfohlen. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, nicht vermeiden lassen, muss dieser auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Wirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Avacopan
• -Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Avacopan um ca. 119% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 219%) bzw. 87% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 187%). Daher muss die Avacopan-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol) zusammen mit Avacopan auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.
• -Grapefruit und Grapefruitsaft können die Konzentration von Avacopan erhöhen; daher sind Grapefruit und Grapefruitsaft bei Patienten, die mit Avacopan behandelt werden, zu vermeiden.
• -Einfluss von Avacopan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Wirkung von Avacopan auf Cytochrom P450 (CYP) 3A4- und 2C9-Substrate
• -Avacopan ist ein schwacher CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitor, wie die mässige Erhöhung der AUC der Testsubstrate Midazolam (um das 1.81-Fache) und Celecoxib (um das 1.15-Fache) zeigt.
• -Avacopan kann die Plasmaexpositionen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2C9 sind, erhöhen.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus) zusammen mit Avacopan. Patienten müssen gemäss der Fachinformation der entsprechenden Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite behandelt werden.
• -Wirkung von Avacopan auf andere Cytochrom P450 (CYP)-Substrate
• -In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan zusammen mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition der Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.
• -Wirkung von Avacopan auf Transporter
• -Avacopan zeigte in vitro eine vernachlässigbare bis schwache Inhibition der Transporter Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• -Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-Glykoprotein (P‑gp)-Substrate
• -Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche Pgp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z.B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Pgp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Avacopan bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Avacopan wurde nicht in der Muttermilch säugender Tiere gemessen. Es fand sich jedoch im Plasma der gesäugten Nachkommen, ohne offensichtliche Wirkungen auf die Jungtiere. Es liegen keine Daten bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Avacopan in die Muttermilch übergeht.
• -Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Avacopan zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Patientin zu berücksichtigen sind.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Avacopan auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tavneos hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Verträglichkeit von Tavneos wurde in zwei (2) klinischen Phase-II- und einer (1) klinischen Phase-III-Studie an insgesamt 239 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht, die mindestens eine Dosis Tavneos erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage der Daten des klinischen Entwicklungsprogramms von Tavneos bestimmt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) entsprechen denen, die in der pivotalen Phase-III-Studie (n = 330) berichtet wurden. Von den 330 Teilnehmern waren 166 der Tavneos- und 164 der Prednison-Gruppe zugeordnet.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20.5%), Ãœbelkeit (23.5%) und Erbrechen (15.1%).
• -In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE) «Übelkeit» als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen «Erbrechen» und «Kopfschmerzen» wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4.8% vs. 3.7%), Harnwegsinfektion (1.8% vs. 1.2%) und anomale Leberfunktion (1.2% vs. 0.0%).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4.2%) in der Tavneos- und 2 Patienten (1.2%) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter Wirkungen auf die Leberfunktion, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzyme, unterbrochen. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte und in der Tavneos-Gruppe häufiger auftrat, war eine Anomalie der Leberfunktion (1.8%).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) in der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen, und das Angioödem trat nicht erneut auf.
• -Tabelle der unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der pivotalen Phase-III-Studie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis unter Tavneos beobachtet wurden, nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus der pivotalen Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis Pneumonie Infektion der unteren Atemwege, Influenza, Bronchitis, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Herpes zoster, Sinusitis, Orale Candidose, Oraler Herpes, Otitis media, Rhinitis, Gastroenteritis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Diarrhö, Ãœbelkeit Schmerzen im Oberbauch
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Werte in Leberfunktionstests*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Angioödem
• -Untersuchungen
• -Leukozytenzahl erniedrigt** Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tavneos, comme traitement d'appoint d’un traitement immunosuppresseur standard à base de rituximab ou cyclophosphamide avec glucocorticoïdes, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de vascularite active sévère associée aux autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Tavneos doit être instauré et surveillé par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de vascularite associée aux ANCA (GPA et PAM).
• +La dose recommandée de Tavneos est de 30 mg (3 gélules de 10 mg chacune) prise par voie orale deux fois par jour, le matin et le soir, avec de la nourriture.
• +Le rituximab ou le cyclophosphamide avec glucocorticoïdes doit être administré comme suit:
• +·rituximab à raison de 4 doses hebdomadaires par voie intraveineuse ou,
• +·cyclophosphamide par voie intraveineuse ou orale pendant 13 ou 14 semaines, suivie d’azathioprine ou de mycophénolate mofétil par voie orale et de,
• +·glucocorticoïdes, comme cliniquement indiqué.
• +Examens recommandés avant l’instauration du traitement
• +Avant d’instaurer le traitement par Tavneos, envisagez les examens suivants:
• +Le dosage de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et la sérologie du virus de l’hépatite B (VHB) devraient être effectués avant d’instaurer le traitement par Tavneos afin d’évaluer la fonction hépatique de base.
• +Un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B doit être consulté pour les patients présentant des signes d’infection antérieure ou actuelle par le VHB afin d’évaluer la nécessité d’un traitement du VHB avant ou pendant le traitement par Tavneos.
• +L’utilisation de Tavneos n’est pas recommandée chez les patients atteints de cirrhose, en particulier en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) (voir Mises en garde et précautions d’emploi, Hépatotoxicité).
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +Le traitement doit être réévalué cliniquement et temporairement arrêté si:
• +·le taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et inférieur à 5 fois la LSN.
• +Le traitement par Tavneos doit être temporairement arrêté si:
• +·le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 5 fois la LSN;
• +·le patient présente une leucopénie (numération des leucocytes < 2 × 109/L) ou une neutropénie (numération des neutrophiles < 1 × 109/L), ou une lymphopénie (numération des lymphocytes < 0,2 × 109/L)) ;
• +·le patient est atteint d’une infection active et grave.
• +Le traitement par Tavneos peut être repris :
• +·une fois que la possibilité d’une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse a été écartée et
• +·après normalisation des paramètres de la fonction hépatique et sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéficerisque.
• +Dans le cas où le traitement est repris, les taux de transaminases et de bilirubine totale doivent être surveillés étroitement.
• +Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé dans l’une ou l’autre des situations suivantes :
• +·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 8 fois la LSN;
• +·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 fois la LSN pendant plus de 2 semaines;
• +·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 fois la LSN et taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5;
• +·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 fois la LSN avec fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité du quadrant abdominal supérieur droit, avec fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %);
• +·un lien est établi entre Tavneos et le dysfonctionnement hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (comme indiqué par la méthode Child-Pugh).
• +Tavneos n’a pas été étudié chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) et son utilisation n’est donc pas recommandée chez cette population de patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave.
• +Tavneos n’a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• +Patients âgés
• +Parmi les 86 patients gériatriques ayant reçu Tavneos dans l’étude clinique randomisée de phase III sur la vascularite associée aux ANCA, 62 patients avaient entre 65 et 74 ans et 24 patients avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes.
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Tavneos chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas encore été établies. Les données chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) sont limitées. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 12 ans. Sur la base de ces données limitées, aucune recommandation finale sur la posologie chez les enfants âgés de 12 à 17 ans ne peut être donnée.
• +Prise retardée
• +Si un patient oublie une dose, la dose oubliée doit être prise dès que possible, sauf s’il reste moins de trois heures avant la dose suivante prévue. Dans les trois heures précédant la dose suivante prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise normalement. Informez le patient qu’il ne doit pas doubler la dose suivante.
• +Mode d’administration
• +Tavneos est destiné à une utilisation par voie orale.
• +Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau pendant le repas et ne doivent être ni écrasées, ni mâchées, ni ouvertes.
• +Le jus de pamplemousse doit être évité chez les patients traités par Tavneos.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Hépatotoxicité
• +Des cas graves d’atteinte hépatique ont été observés chez des patients qui recevaient Tavneos. Les essais cliniques ont fait état, chez les patients traités par Tavneos, d’une incidence accrue d’élévations des taux de transaminases et de manifestations hépatobiliaires, y compris des cas graves ou menaçant le pronostic vital (voir Effets indésirables).
• +Un bilan hépatique (alanine aminotransférase sérique (ALAT), aspartate aminotransférase sérique (ASAT), phosphatase alcaline et bilirubine totale) doit être réalisé avant de débuter le traitement par Tavneos, toutes les 4 semaines après de début du traitement pendant les 6 premiers mois, et aussi souvent que l’état clinique le justifie par la suite. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale si indiqué cliniquement et dans le cadre du suivi habituel de la pathologie sous-jacente du patient.
• +Tavneos doit être évité chez les patients présentant des signes de maladie hépatique, tels qu'une élévation des ASAT, ALAT, de la phosphatase alcaline (PAL) ou de la bilirubine totale > 3 fois la LSN.
• +L’emploi de Tavneos n’est pas recommandé chez les patients présentant une affection hépatique chronique, active, non traitée et/ou non maîtrisée (par. ex. hépatite B chronique active, hépatite C non traitée, hépatite auto-immune non maîtrisée) et une cirrhose. Il importe de considérer les risques et les bénéfices du médicament avant de l’administrer à un patient atteint d’une affection hépatique. Une surveillance étroite des patients s’impose pour déceler l’apparition d’effets indésirables hépatiques.
• +AngiÅ“dème
• +Tavneos peut causer un angioÅ“dème (voir Effets indésirables). Lors des essais cliniques, deux cas d’angioÅ“dème ont été signalés, dont un cas grave ayant nécessité l’hospitalisation du patient. En présence d’angioÅ“dème, il faut cesser immédiatement le traitement par Tavneos, prodiguer les soins appropriés et surveiller l’apparition d’une atteinte des voies respiratoires. Le traitement par Tavneos ne doit pas être repris à moins qu’une autre cause ait été établie. Les patients doivent être formés à reconnaître les signes et les symptômes d’une réaction d’hypersensibilité et doivent demander une prise en charge médicale immédiate le cas échéant.
• +Sang et système immunitaire
• +Une numération des globules blancs doit être effectuée avant l'instauration du traitement et les patients doivent être surveillés comme cliniquement indiqué, dans le cadre du suivi de routine de l'état sous-jacent du patient.
• +Le traitement par Tavneos ne doit pas être instauré si la numération des globules blancs est inférieure à 3500/μL, la numération des neutrophiles inférieure à 1500/μL, ou la numération des lymphocytes inférieure à 500/μL.
• +Les patients recevant Tavneos doivent signaler immédiatement tout signe d'infection, d'ecchymose inattendue, de saignement ou toute autre manifestation d'insuffisance médullaire.
• +Infections graves
• +Des infections graves, y compris des cas mortels, ont été recensées chez des patients traités par Tavneos. Les infections graves signalées le plus souvent dans le groupe Tavneos étaient des pneumonies (4,8 %) et des infections des voies urinaires (1,8 %).
• +Tavneos ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection active et grave, y compris une infection localisée. Il faut considérer les risques et les bénéfices avant d’entreprendre le traitement par Tavneos chez les patients :
• +·atteints d’une infection chronique ou récurrente;
• +·ayant des antécédents de tuberculose;
• +·présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
• +·ayant séjourné ou voyagé dans des zones endémiques de tuberculose ou de mycose; ou
• +·souffrants de conditions sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections.
• +Pendant et après le traitement par Tavneos, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection.
• +La prise de Tavneos doit être interrompue en cas d’infection grave ou opportuniste. Réaliser un test de diagnostic complet et rapide adapté à l’immunosuppression, si un patient développe une nouvelle infection au cours du traitement par Tavneos. Un traitement antimicrobien approprié devrait être instauré, le patient étroitement surveillé. Tavneos devrait être interrompu si le patient ne répond pas à ce traitement. Le traitement par Tavneos peut être repris qu’une fois l’infection maîtrisée.
• +Traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• +L’administration d’un traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée durant le traitement par Tavneos chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM, conformément aux recommandations de pratiques cliniques locales.
• +Réactivation du virus de l’hépatite B
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), y compris une hépatite B potentiellement mortelle, a été observée dans le programme clinique.
• +La réactivation du VHB est définie comme une augmentation brutale de la réplication du VHB, se manifestant par une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB ou détection de l'HBsAg, chez une personne qui était auparavant HBsAg négatif et anti-HBc positif. La réactivation de la réplication du VHB est souvent suivie d’une hépatite, c'est-à-dire une augmentation des taux de transaminases. Dans les cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une insuffisance hépatique et la mort peuvent survenir.
• +Dépistez les patients pour une infection par le VHB en mesurant l'HBsAg et les anti-HBc avant de commencer le traitement par Tavneos.
• +Les patients qui montrent des signes d’une infection passée ou actuelle par le virus de l’hépatite B (VHB) doivent être suivis par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B pour la surveillance et un éventuel traitement de l’infection par le VHB avant et/ou pendant le traitement par Tavneos.
• +Il faut surveiller les patients présentant des signes d'infection actuelle ou antérieure par le VHB basé sur des examens cliniques et de laboratoire qui pourraient indiquer des signes d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant les six mois suivant le traitement par Tavneos.
• +Chez les patients qui développent une réactivation du VHB sous Tavneos, arrêtez immédiatement Tavneos et tout traitement concomitant associé à la réactivation du VHB, et mettez en place un traitement approprié. Il n'existe pas suffisamment de données concernant la sécurité de la reprise du traitement par Tavneos chez les patients ayant développé une réactivation du VHB.
• +La reprise du traitement par Tavneos chez les patients dont la réactivation du VHB est résolue devrait être discutée avec des médecins spécialisés dans la prise en charge de l’infection au VHB.
• +Troubles cardiaques
• +Les patients atteints de GPA ou de PAM présentent un risque de troubles cardiaques tels que l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque et la vascularite cardiaque.
• +Des événements indésirables graves (EIG) de nature cardiaque ont été recensés chez des patients traités par Tavneos. Certains schémas thérapeutiques peuvent accroître le risque de troubles cardiaques (un schéma reposant sur une association avec le cyclophosphamide suivi d'azathioprine peut comporter un risque accru de troubles cardiaques comparativement à une association avec le rituximab).
• +Immunisation
• +La tolérance de l’immunisation au moyen de vaccins vivants après la prise de Tavneos n’a pas fait l’objet d’études. Les vaccins devraient être préférentiellement administrés avant la mise en route du traitement par Tavneos ou pendant la phase de rémission de la maladie.
• +Tumeur maligne
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Les données cliniques sont actuellement limitées.
• +Interaction avec les inducteurs puissants du CYP3A4
• +L’utilisation d’inducteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec Tavneos est à éviter (voir rubrique Interactions). Les patients nécessitant une administration sur une longue durée de ces médicaments ne doivent pas être traités par Tavneos. Si la co-administration sur une courte durée ne peut être évitée chez un patient déjà sous Tavneos, le patient doit être étroitement surveillé en cas de rechute de la maladie
• +Hydroxystéarate de macrogolglycérol
• +Tavneos contient comme excipient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causer des troubles gastriques et de la diarrhée.
• +Interactions
• +L’avacopan est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs de cette enzyme peut affecter la pharmacocinétique de l’avacopan.
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’avacopan
• +Effet des inducteurs puissants du CYP3A4 sur l’avacopan
• +L’administration concomitante de l’avacopan avec la rifampicine, un inducteur puissant de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps et de la concentration maximale (Cmax) de l’avacopan dans le plasma d’environ 93% (ratio des moyennes géométriques (RMG): 7%) et 79% (RMG: 21%), respectivement. Étant donné que cette interaction peut entraîner une perte de l’efficacité de l’avacopan, l’utilisation d’inducteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 (par. ex. carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec l’avacopan doit être évitée. Les patients chez qui l’administration à long terme de ces substances actives est prévue ne doivent pas être traités par l’avacopan. Si une co-administration à court terme ne peut pas être évitée chez un patient déjà sous avacopan, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter une récidive de l’activité de la maladie.
• +Effet des inducteurs modérés du CYP3A4 sur l’avacopan
• +L’administration concomitante d’inducteurs modérés (p. ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) n’est pas recommandée. Si une administration concomitante ne peut être évitée chez un patient utilisant déjà avacopan, une surveillance étroite doit être exercée pour déceler toute récidive de l’activité de la maladie.
• +Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l’avacopan
• +La co-administration de l’avacopan avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’avacopan d’environ 119% (RMG: 219 %) et 87% (RMG: 187%), respectivement. Par conséquent, la dose de l’avacopan doit être réduite à 30 mg une fois par jour lorsque les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine et voriconazole) sont administrés simultanément avec l’avacopan.
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration de l’avacopan; par conséquent, la consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée chez les patients traités par l’avacopan.
• +Influence de l’avacopan sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Effet de l’avacopan sur les substrats des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et 2C9
• +L’avacopan est un faible inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C9, comme l’indique une augmentation modeste de l’ASC des médicaments testés comme le midazolam (1.81 fois) et le célécoxib (1.15 fois), respectivement.
• +L’avacopan peut augmenter les expositions plasmatiques des médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP3A4 ou CYP2C9.
• +La prudence est de mise lorsque des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit (par ex. l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) sont utilisés avec l’avacopan. Les patients doivent être pris en charge conformément à l’information professionnelle des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite.
• +Effet de l’avacopan sur les substrats d’autres cytochromes P450 (CYP)
• +In vitro, l’avacopan n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, ni un inducteur du CYP1A2 et du CYP2B6. Par conséquent, il est peu probable que l’avacopan administré conjointement avec des substrats de ces enzymes CYP affecte de façon significative l’exposition des substances qui sont métabolisées par ces enzymes CYP.
• +Effet de l’avacopan sur les transporteurs
• +L’avacopan a montré une inhibition négligeable à faible des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K in vitro.
• +Effet de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol sur les substrats sensibles de la P-glycoprotéine (P-gp).
• +Un effet cliniquement pertinent de l'excipient hydroxystéarate de macrogolglycérol sur les substrats sensibles de la P-gp ayant une biodisponibilité relativement faible (par exemple, le dabigatran etexilate) ne peut être exclu. Faire preuve de prudence lors de l'utilisation de substrats P-gp à faible biodisponibilité chez les patients traités par avacopan.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’avacopan chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir Données précliniques).
• +L’avacopan n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.
• +Allaitement
• +Chez l’animal, la présence d’avacopan n’a pas été mesuré dans le lait des femelles allaitantes; cependant, l’avacopan a été détecté dans le plasma de la progéniture des femelles allaitantes sans effets apparents sur la descendance. Il n’existe aucune donnée chez la femme qui allaite. On ignore si l’avacopan est excrété dans le lait maternel.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise s’il faut interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par l’avacopan, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’avacopan sur la fertilité humaine. Les données animales n’ont pas indiqué d’altération de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Tavneos n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La tolérance de Tavneos a été évaluée dans deux (2) études cliniques de phase II et une (1) étude clinique de phase III menées chez un total de 239 sujets atteints de vascularite associée aux ANCA et ayant reçu au moins une dose de Tavneos.
• +Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Tavneos. Les fréquences des effets indésirables médicamenteux (EIM) sont celles rapportées dans l’étude pivot de phase III (n=330); parmi ces 330 sujets, 166 étaient dans le groupe Tavneos et 164 étaient dans le groupe prednisone.
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA ayant reçu Tavneos combiné au cyclophosphamide ou à l’azathioprine ou au mycophénolate mofétil ou au rituximab étaient: céphalées (20.5%), nausées (23.5%) et vomissements (15.1%).
• +Un seul événement indésirable apparu sous traitement (EIAT) de type nausées a été considéré comme grave. Aucun vomissement et mal de tête rapporté n’a été considéré comme grave. Les effets indésirables graves rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos que dans les groupes de prednisone, étaient la pneumonie (4.8% contre 3.7%), l’infection des voies urinaires (1.8% contre 1.2%) et une anomalie de la fonction hépatique (1.2% contre 0.0%).
• +Dans l’étude pivot de phase III, 7 patients (4.2%) du groupe Tavneos et 2 patients (1.2%) du groupe prednisone ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables hépatiques, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt du médicament chez au moins 1 patient, et plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos était une anomalie de la fonction hépatique (1.8%).
• +Dans l’étude pivot de phase III, 2 sujets (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un EIAT d’angiÅ“dème. Un sujet a été hospitalisé pour cet événement. Le traitement par Tavneos a été interrompu et l’angiÅ“dème n’est pas réapparu.
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés dans l’étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA chez les patients traités par Tavneos sont énumérés dans le Tableau 1 par classe de système d’organes (CSO) et par fréquence. Les fréquences des événements sont définies comme très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1: Résumé des effets indésirables dans l’étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA
• +Classe de système d’organes Très fréquents (≥1/10) Fréquents (≥1/100 à <1/10) Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, Nasopharyngite Pneumonie, Infection des voies respiratoires inférieures, Influenza, Bronchite, Cellulite, Infection des voies urinaires, Herpes zoster, Sinusite, Candidose buccale, Herpès buccal, Otite moyenne, Rhinite, Gastro-entérite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie
• +Affections du système nerveux Céphalées
• +Affections gastro-intestinales Vomissements, Diarrhées Nausées Douleur abdominale haute
• +Affections hépatobiliaires Test hépatique augmenté*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané AngiÅ“dèmes
• +Investigations
• +Diminution du nombre de globules blancs ** Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -*Alanin-Aminotransferase erhöht, Gesamtbilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion anomal, Gammaglutamyl-Transferase erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht.
• -**Einschliesslich Leukopenie.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hepatotoxizität und erhöhte Leberfunktionswerte
• -In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten wurde bei insgesamt 19 Patienten (11.6%) der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13.3%) der Tavneos-Gruppe über unerwünschte hepatische Wirkungen, insbesondere hepatobiliäre Nebenwirkungen und anomale Leberenzymwerte berichtet. Bei 5 Patienten (3.0%) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3.7%) der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5.4%) der Tavneos-Gruppe berichtet. Ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis wurde bei einem Patienten der Tavneos-Gruppe während der Phase-II-Studien berichtet.
• -Erhöhte Kreatinphosphokinase
• -In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0.6%) der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3.6%) der Tavneos-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte als unerwünschte Ereignisse auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• -Ãœberempfindlichkeit, einschliesslich Angioödem
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1.2%) der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde unterbrochen und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.
• -Pädiatrische Population
• -Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht gezeigt. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• -Spezialpopulationen
• -Ältere Patienten
• -Das Sicherheitsprofil bei Patienten ab 65 Jahren entsprach in den klinischen Studien demjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Tavneos wurde an gesunden Probanden in einer täglichen Maximaldosis von 200 mg (zweimal täglich 100 mg) über einen Zeitraum von 7 Tagen untersucht, ohne dass Anzeichen für dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung sowie unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: noch nicht zugewiesen
• -Wirkungsmechanismus
• -Avacopan ist ein selektiver Komplement-5a-Rezeptor-Antagonist (C5aR1 oder CD88), der die Interaktion zwischen C5aR1 und dem Anaphylatoxin C5a kompetitiv hemmt.
• -C5a und C5aR1 spielen bei der Pathogenese der ANCA-assoziierten Vaskulitis eine zentrale Rolle.
• -Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert die proinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung und Migration der Neutrophile gehören und was zur Verringerung der Adhärenz an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefässen, zur Retraktion der vaskulären Endothelzellen und zur Erhöhung der Permeabilität führt.
• -Pharmakodynamik
• -Avacopan blockiert die durch C5a induzierte CD11b-Aktivierung (Integrin α-M) auf den Neutrophilen, die aus Proben von Avacopan-Patienten stammen. CD11b erleichtert die Adhärenz der Neutrophilen an die Oberflächen der vaskulären Endothelzellen, eine der Phasen des vaskulitischen Prozesses.
• -Elektrokardiographie
• -In der empfohlenen, zugelassenen Dosis führt Avacopan zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54.8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45.2%) behandelt.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert:
• -·Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem sich progressiv verringernden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
• -·Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (mit Ausschleichen von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
• -Alle Patienten beider Gruppen erhielten eine immunsuppressive Standardtherapie mit:
• -·Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• -·Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
• -·Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolatmofetil/Natrium ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für das intravenös angewendete Cyclophosphamid).
• -Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt, um die Standardverfahren hinsichtlich der Sicherheitsmaximierung dieser Arzneimittel einzuhalten.
• -Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Ãœberempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um die während des Auswahlzeitraums verabreichte Glukokortikoid-Dosis progressiv zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
• -Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:
• -§neu diagnostizierte oder rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis,
• -§ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-Nachweis,
• -§Behandlung mit intravenös angewendetem Rituximab, intravenös angewendetem Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid peroral
• -Das Hauptziel war die Beurteilung der Wirksamkeit der oben beschriebenen Behandlungen zur Einleitung und Erhaltung einer Remission bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis basierend auf den folgenden beiden primären Endpunkten:
• -• Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 26.
• -• Anteil an Patienten in einer anhaltenden Remission. Diese war definiert als eine Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.
• -Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60.9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56.4%), kaukasischer Abstammung (84.2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69.4%). Es waren Patienten mit GPA (54.8%) oder MPA (45.2%) und einem positiven PR3- (43.0%) oder MPO-Nachweis (57.0%) eingeschlossen. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16.2. Patienten hatten meist Symptome im Bereich der Nieren (81.2%), ein allgemeines Krankheitsgefühl (68.2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43.6%) und im Brustbereich (43.0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.
• -Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52
• -72.3% der Patienten der TAVNEOS-Gruppe und 70.1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3.4%, 95%-KI [-6.0%, 12.8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der TAVNEOS-Gruppe (65.7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54.9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12.5%, 95%-KI [2.6%, 22.3%]; p = 0.0066).
• -Glukokortikoide
• -Die Anwendung von Tavneos schliesst einen Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3654.5 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1348.9 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf den im Protokoll vorgesehenen Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.
• -Pharmakokinetik
• +*Alanine aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine totale augmentée, fonction hépatique anormale, gamma glutamyl transférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées.
• +** Inclut la leucopénie
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hépatotoxicité et augmentation des tests de la fonction hépatique
• +Dans l’étude pivot de phase III, dans laquelle 330 patients ont été traités, un total de 19 patients (11.6%) du groupe prednisone et de 22 patients (13.3%) du groupe Tavneos ont présenté des effets indésirables d’origine hépatique, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. Le médicament d’étude a été interrompu ou arrêté définitivement en raison d’anomalies des enzymes hépatiques chez 5 patients (3.0%) du groupe prednisone et 9 patients (5.4%) du groupe Tavneos. Des effets indésirables graves d’origine hépatique ont été rapportés chez 6 patients (3.7%) dans le groupe prednisone et chez 9 patients (5.4%) dans le groupe Tavneos. Un effet indésirable grave d’origine hépatique a été rapporté chez un patient dans le groupe Tavneos dans les études de phase II.
• +Augmentation de la créatine phosphokinase
• +Dans l’étude pivot de phase III, 1 patient (0.6%) du groupe prednisone et 6 patients (3.6%) du groupe Tavneos ont présenté des événements indésirables d’augmentation de la créatine phosphokinase (CPK). Un patient traité par Tavneos a arrêté le traitement en raison d’une augmentation de la créatine phosphokinase.
• +Hypersensibilité, y compris angiÅ“dème
• +Dans l’étude pivot de phase III, 2 patients (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un événement indésirable d’angiÅ“dème. Un patient a été hospitalisé à cause de cet événement. Tavneos a été suspendu et les deux événements se sont résolus sans séquelles. Tavneos a été réinstauré chez un patient et l’angiÅ“dème n’est pas réapparu.
• +Population pédiatrique
• +En raison des données limitées chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la sécurité d’emploi et l’efficacité de Tavneos chez les adolescents n’ont pas encore été établies. Il n’existe aucune donnée chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Dans les études cliniques, le profil de sécurité était identique chez les patients âgés de ≥65 ans et chez les adultes de <65 ans.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Tavneos a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 200 mg (administrée sous forme d’une dose de 100 mg deux fois par jour) pendant 7 jours sans preuve de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et qu’un traitement symptomatique approprié et des soins de soutien lui soient fournis.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: non encore attribué
• +Mécanisme d’action
• +L’avacopan est un antagoniste sélectif du récepteur du complément 5a humain (C5aR1 ou CD88) qui inhibe de manière compétitive l’interaction entre le C5aR1 et l’anaphylatoxine C5a.
• +C5a et C5aR1 jouent un rôle central dans la pathogénèse de la vascularite associée aux ANCA.
• +Le blocage spécifique et sélectif du C5aR1 par l’avacopan réduit les effets pro-inflammatoires du C5a, qui comprennent l’activation et la migration des neutrophiles, entraîne la diminution de l’adhérence aux sites d’inflammation des petits vaisseaux sanguins, la rétraction des cellules endothéliales vasculaires et l’augmentation de la perméabilité.
• +Pharmacodynamique
• +L’avacopan bloque l’activation induite par C5a de CD11b (intégrine alpha M) sur les neutrophiles prélevés chez des humains recevant de l’avacopan. CD11b facilite l’adhérence des neutrophiles aux surfaces endothéliales vasculaires, l’une des étapes du processus de la vascularite.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À la dose recommandée autorisée, l’avacopan ne prolonge pas l’intervalle QT de façon cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +Un total de 330 patients âgés de 13 ans ou plus atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (54.8%) ou de polyangéite microscopique (PAM) (45.2%) ont été traités dans l’étude pivot de phase III ADVOCATE, randomisée, avec comparateur actif, en double aveugle, avec double placebo, multicentrique, sur 52 semaines.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l’un des deux groupes :
• +·Groupe avacopan (N=166): les patients ont reçu 30 mg d’avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus un placebo équivalent à la prednisone, selon un schéma de diminution progressive de la dose sur 20 semaines,
• +·Groupe prednisone (N=164): les patients ont reçu un placebo correspondant à l’avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus de la prednisone (schéma de diminution progressive de 60 mg/jour à 0 sur 20 semaines).
• +Tous les patients des deux groupes ont reçu des traitements immunosuppresseurs standard de:
• +·rituximab à la posologie de 375 mg/m² pour 4 doses intraveineuses hebdomadaires, ou
• +·cyclophosphamide i.v. pendant 13 semaines (15 mg/kg jusqu’à 1.2 g toutes les 2 à 3 semaines), puis à partir de la semaine 15, de l’azathioprine par voie orale à raison de 1 mg/kg par jour, avec une augmentation progressive jusqu’à 2 mg/kg par jour (le mycophénolate mofétil à raison de 2 g par jour était autorisé à la place de l’azathioprine. Si le mycophénolate mofétil n’était pas toléré ou n’était pas disponible, le mycophénolate sodique à enrobage entérique pouvait être administré à une dose cible de 1'440 mg/jour), ou
• +·cyclophosphamide oral pendant 14 semaines (2 mg/kg par jour) suivi d’azathioprine orale ou de mycophénolate, mofétil/sodique à partir de la semaine 15 (même schéma posologique que les doses de cyclophosphamide intraveineux).
• +Les réductions ou ajustements posologiques de cyclophosphamide, d’azathioprine et de mycophénolate ont été autorisés conformément aux pratiques standard visant à maximiser la sécurité de ces médicaments.
• +Les glucocorticoïdes étaient autorisés comme prémédication du rituximab afin de réduire les réactions d’hypersensibilité, de diminuer progressivement la dose des glucocorticoïdes administrés pendant la période de sélection, pour traiter une vascularite persistante, l’aggravation d’une vascularite ou des rechutes, ainsi que pour des motifs non liés à la vascularite, tels que l’insuffisance surrénalienne.
• +Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation pour obtenir un équilibre entre les groupes de traitement en fonction de 3 facteurs:
• +§vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ou en rechute,
• +§vascularite associée aux ANCA positive à la myéloperoxydase (MPO) ou à la protéinase 3 (PR3),
• +traités soit par du rituximab par voie intraveineuse, soit par du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou par voie orale.
• +L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité des traitements décrits ci-dessus pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA en se basant sur les deux critères principaux suivants :
• +• proportion de patients en rémission de la maladie, définie par l’obtention d’un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score); de 0 et l’absence de prise de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 26,
• +• proportion de patients en rémission prolongée, définie comme une rémission à la Semaine 26 sans rechute à la Semaine 52 et avec un score BVAS de 0 et ne prenant pas de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 52
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L’âge moyen des patients était de 60.9 ans. La plupart des patients étaient de sexe masculin (56.4%), caucasiens (84.2%) et la maladie leur avait été nouvellement diagnostiqué (69.4%). Les patients étaient atteints soit d’une GPA (54.8%) soit d’une PAM (45.2%) et présentaient des anticorps anti-PR3 (43.0%) ou anti-MPO (57.0%). Le score BVAS initial moyen était de 16.2; les patients présentaient le plus souvent des manifestations au niveau rénal (81.2%), au niveau général (68.2%), au niveau ORL (43.6%) et au niveau de la poitrine (43.0%). Environ 65% des patients recevaient du rituximab, 31% recevaient du cyclophosphamide i.v. et 4% du cyclophosphamide par voie orale.
• +Rémission à la Semaine 26 et rémission prolongée à la Semaine 52
• +72.3% des patients du groupe TAVNEOS et 70.1% des patients du groupe prednisone ont atteint la rémission à la semaine 26 (différence entre les traitements: 3.4%, IC à 95% [-6.0%, 12.8%]). À la semaine 52, un pourcentage significativement supérieur de patients avait atteint la rémission prolongée dans le groupe TAVNEOS (65.7%) par rapport au groupe prednisone (54.9%) (différence entre les traitements: 12.5%, IC à 95% [2.6%, 22.3%]; P = 0.0066).
• +Glucocorticoïdes
• +L’usage de Tavneos n’élimine pas le recours aux glucocorticoïdes. Dans l’étude de phase 3, la dose équivalente totale cumulée de prednisone du jour 1 à la fin du traitement était de 3654.5 mg dans le groupe comparateur et de 1348.9 mg dans le groupe avacopan. Dans le groupe de comparaison, la majorité des recours aux glucocorticoïdes était due au schéma d’administration de la prednisone prévu dans le protocole.
• +Pharmacocinétique
• -Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer mittleren Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
• -Die Avacopan-Konzentration erhöhte sich ungefähr proportional zur systemischen Expositionsdosis im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
• -Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die AUC von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1.72) und verlängert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.
• +Lorsqu’il est administré sans nourriture, le pic de concentration plasmatique de l’avacopan (Cmax) survient à un temps médian (tmax) d’environ 2 heures. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'exposition plasmatique moyenne de l’avacopan et du métabolite M1 à l'état d'équilibre sont de 3'466 ± 1'921 ng•h/ml et de 1'283 ± 541 ng•h/ml, respectivement pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament pendant 12 heures (ASC0-12h) et de 349 ± 169 ng/ml, 122 ± 49,4 ng•h/ml, respectivement, pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant 30 mg d’avacopan deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’avacopan sont atteintes dans les 13 semaines et l’accumulation est approximativement 4 fois plus importante.
• +L’avacopan a montré une augmentation approximative proportionnelle à la dose de l’exposition systémique dans la plage de doses allant de 10 à 100 mg. La fraction d’absorption chez l’homme est d’au moins 93% dans une formulation en solution.
• +La co-administration de 30 mg en gélule et d’un repas riche en graisses, à haute teneur en calories augmente l’exposition plasmatique (ASC) de l’avacopan d’environ 72% (rapport ASC alimentation/jeûne = 1.72) et allonge le tmax d’environ 3 heures. Elle n’a toutefois pas d’effet sur la Cmax. Aucun effet significatif de l’alimentation sur l’ASC du métabolite M1 n’a été observé, mais sa Cmax était 51% plus faible à l’état nourri.
• -Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99.9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
• -Metabolismus
• -Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der Abbauprodukte des Wirkstoffs in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
• -Elimination
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine offensichtliche Gesamt-Clearance (CL/F) von Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13.1-21.1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
• -Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0.1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 12% bzw. 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48.2 ng/ml; leicht: 46.0 ng/ml; mässig: 40.4 ng/ml).
• -Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet: <30 ml/min/1.73 m² (52 Patienten), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1.73 m² (55 Patienten). Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
• -Avacopan wurde nicht bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht.
• -Ältere Patienten
• -In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13.9%) über 75 Jahre alt waren.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters (bei Erwachsenen) auf die Plasmaexposition von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch nur begrenzte pharmakokinetische Daten aus den klinischen Studien vor.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten oder Schwarze) beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Genotoxizität
• -Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen mit bakterieller Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potenzial von Avacopan wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und Hamstern untersucht.
• -Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3.7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilität und frühe embryofetale Entwicklung
• -Avacopan hat keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (Fertilität) von männlichen oder weiblichen Hamstern oder auf die frühe embryofetale Entwicklung bei peroralen Dosen, die dem 6.8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.
• -Embryofetale Entwicklung
• -Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Erhöhung um das 5.3-Fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte). Bei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
• -Prä- und postnatale Entwicklung
• -Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6.3-Fache der klinischen AUC erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei den Nachkommen. Bei der Analyse der Avacopan-Plasmaspiegel von säugenden Tieren und gesäugten Jungtieren wurde Avacopan nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Avacopan in die Muttermilch säugender Hamster übergeht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison réversible aux protéines plasmatiques (par ex. à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide) de l’avacopan et du métabolite M1 est supérieure à 99.9%. Le volume apparent de distribution est élevé (Vz/F 3'000 – 11'000 l), indiquant une large distribution tissulaire du médicament.
• +Métabolisme
• +L’avacopan est éliminé principalement par le métabolisme de phase I. Suite à l’administration par voie orale de l’avacopan radiomarqué, la majeure partie des substances liées au médicament a été retrouvée dans les selles sous la forme de métabolites de phase I. Un métabolite circulant majeur (M1), un produit monohydroxylé de l’avacopan, était présent à ~ 12% de la totalité des substances apparentées au médicament dans le plasma. Ce métabolite constitue 30 à 50% de l’exposition parente et a approximativement la même activité que l’avacopan sur C5aR1. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable de la clairance de l’avacopan et de la formation et de la clairance du métabolite M1.
• +Élimination
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance corporelle apparente totale (CL/F) de l’avacopan est de 16.3 l/h (IC à 95%: 13.1 - 21.1 l/h). La demi-vie efficace médiane est de 36.8 heures (1.5 jour) et la demi-vie d’élimination terminale médiane est de 510 heures (21 jours) d’après l’analyse pharmacocinétique de population. Lorsque l’avacopan est arrêté une fois l’état d’équilibre atteint, la concentration plasmatique résiduelle de l’avacopan devrait diminuer à ~20%, <10% et <5% de la concentration maximale à l’état d’équilibre environ 4 semaines, 7 semaines et 10 semaines, respectivement, après la dernière dose.
• +Après une administration par voie orale d’avacopan radiomarqué, environ 77% et 10% de la radioactivité ont été retrouvés dans les selles et les urines, respectivement, avec 7% et moins de 0.1% de la dose radioactive récupérée sous forme d’avacopan inchangé dans les selles et les urines, respectivement. Ces résultats suggèrent que la principale voie de clairance de l’avacopan est le métabolisme, suivi de l’excrétion biliaire des métabolites dans les selles.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l’avacopan ont été évaluées chez 16 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) ou modérée (Child-Pugh, classe B). Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l’ASC de l’avacopan (moyenne géométrique) a augmenté de 12% et 12% respectivement (sain: 1'220 ng•h/ml; léger: 1'370 ng•h/ml; modéré: 1'360 ng•h/ml), la Cmax (moyenne géométrique) a diminué de 13% et 17% respectivement (sain: 123 ng/ml; léger: 107 ng/ml; modéré: 102 ng/ml), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l’ASC du métabolite M1 a augmenté de 11% et de 18%, respectivement (sain: 799 ng•h/ml; léger: 885 ng•h/ml; modéré: 943 ng•h/ml), la Cmax a diminué de 5% et de 16%, respectivement (sain: 48.2 ng/ml; léger: 46.0 ng/ml; modéré: 40.4 ng/ml), par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• +L’avacopan n’a pas été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans l’étude de phase III, les intervalles de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) étudiés étaient les suivants: <30 ml/min/1.73 m² (52 sujets), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 sujets), >59 ml/min/1.73 m² (55 sujets). D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition plasmatique de l’avacopan est similaire entre les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients ayant une fonction rénale normale.
• +L’avacopan n’a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• +Patients âgés
• +Dans l’étude de phase III, la tranche d’âge des sujets était de 13 à 83 ans et 46 sujets (13.9%) étaient âgés de >75 ans.
• +L’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet significatif de l’âge (chez les adultes) sur l’exposition plasmatique à l’avacopan; toutefois, les données pharmacocinétiques étaient limitées chez les patients de plus de 75 ans dans les essais cliniques.
• +Ethnicité
• +Aucune différence cliniquement significative pour la concentration plasmatique de l’avacopan et du métabolite M1 n’a été observée en fonction de l’origine ethnique (population caucasienne, asiatique, ou noire).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’être humain sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées.
• +Génotoxicité
• +L’avacopan ne s’est pas avéré génotoxique d’après les résultats de l’essai de mutagénicité bactérienne (test d’Ames), de lymphome de souris (TK) et de micronoyau de moelle osseuse de rat in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel cancérigène de l’avacopan a été évalué dans une étude d’une durée de 2 ans sur des rats et des hamsters.
• +L’avacopan ne s’est pas révélé cancérigène chez les rats et les hamsters, à des expositions de 3.7 à 6 fois supérieures aux doses cliniques.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité et développement embryonnaire précoce
• +L’avacopan n’a eu aucun effet sur la performance reproductive (fertilité) masculine ou féminine ni sur le développement précoce de hamsters à des doses orales équivalant jusqu’à 6.8 fois l’ASC clinique.
• +Développement embryofÅ“tal
• +L’avacopan n’a pas produit d’effet tératogène lorsqu’il a été administré par voie orale à des hamsters et des lapins. Chez les hamsters, une augmentation de l’incidence des variations squelettiques (côte surnuméraire thoracolombaire courte) a été observée à une exposition 5.3 fois l’ASC clinique. Chez les lapins, l’avacopan a provoqué une toxicité maternelle (signes cliniques indésirables et avortements), mais aucune toxicité fÅ“tale à 0.6 fois l’ASC clinique.
• +Développement pré- et post-natal
• +L’avacopan n’a pas entraîné d’effets indésirables chez la descendance lorsqu’il a été administré chez le hamster à des expositions atteignant jusqu’à 6.3 fois l’ASC clinique pendant la période de gestation et d’allaitement jusqu’au sevrage. L’analyse des taux plasmatiques d’avacopan chez les femelles allaitantes et des taux plasmatiques chez les petits allaités a révélé la présence d’avacopan. Cette découverte suggère que l’avacopan est probablement sécrété dans le lait maternel des hamsters allaitantes.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C, dans l’emballage d’origine avec le récipient fermé et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jede Flasche enthält 30 oder 180 Hartapseln (10 mg). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen
• -Stand der Information
• -September 2022
• +Présentation
• +Chaque flacon contient 30 ou 180 gélules (10 mg). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St-Gall
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2022