• -Tavneos, comme traitement d'appoint d’un traitement immunosuppresseur standard à base de rituximab ou cyclophosphamide avec glucocorticoïdes, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de vascularite active sévère associée aux autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)).
• +Tavneos, comme traitement d'appoint d'un traitement immunosuppresseur standard à base de rituximab ou cyclophosphamide avec glucocorticoïdes, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de vascularite active sévère associée aux auto-anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)).
• -·cyclophosphamide par voie intraveineuse ou orale pendant 13 ou 14 semaines, suivie d’azathioprine ou de mycophénolate mofétil par voie orale et de,
• +·cyclophosphamide par voie intraveineuse ou orale pendant 13 ou 14 semaines, suivie d'azathioprine ou de mycophénolate mofétil par voie orale et de,
• -Examens recommandés avant l’instauration du traitement
• -Avant d’instaurer le traitement par Tavneos, envisagez les examens suivants:
• -Le dosage de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et la sérologie du virus de l’hépatite B (VHB) devraient être effectués avant d’instaurer le traitement par Tavneos afin d’évaluer la fonction hépatique de base.
• -Un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B doit être consulté pour les patients présentant des signes d’infection antérieure ou actuelle par le VHB afin d’évaluer la nécessité d’un traitement du VHB avant ou pendant le traitement par Tavneos.
• -L’utilisation de Tavneos n’est pas recommandée chez les patients atteints de cirrhose, en particulier en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) (voir Mises en garde et précautions d’emploi, Hépatotoxicité).
• -Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• +Examens recommandés avant l'instauration du traitement
• +Avant d'instaurer le traitement par Tavneos, envisagez les examens suivants:
• +Le dosage de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et la sérologie du virus de l'hépatite B (VHB) devraient être effectués avant d'instaurer le traitement par Tavneos afin d'évaluer la fonction hépatique de base.
• +Un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite B doit être consulté pour les patients présentant des signes d'infection antérieure ou actuelle par le VHB afin d'évaluer la nécessité d'un traitement du VHB avant ou pendant le traitement par Tavneos.
• +L'utilisation de Tavneos n'est pas recommandée chez les patients atteints de cirrhose, en particulier en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) (voir Mises en garde et précautions d'emploi, Hépatotoxicité).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -·le taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et inférieur à 5 fois la LSN.
• +·le taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et inférieur à 5 fois la LSN.
• -·le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 5 fois la LSN;
• -·le patient présente une leucopénie (numération des leucocytes < 2 × 109/L) ou une neutropénie (numération des neutrophiles < 1 × 109/L), ou une lymphopénie (numération des lymphocytes < 0,2 × 109/L)) ;
• -·le patient est atteint d’une infection active et grave.
• -Le traitement par Tavneos peut être repris :
• -·une fois que la possibilité d’une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse a été écartée et
• -·après normalisation des paramètres de la fonction hépatique et sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéficerisque.
• +·le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 5 fois la LSN;
• +·le patient présente une leucopénie (numération des leucocytes < 2 × 109/L) ou une neutropénie (numération des neutrophiles < 1 × 109/L), ou une lymphopénie (numération des lymphocytes < 0,2 × 109/L));
• +·le patient est atteint d'une infection active et grave.
• +Le traitement par Tavneos peut être repris:
• +·une fois que la possibilité d'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse a été écartée et
• +·après normalisation des paramètres de la fonction hépatique et sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
• -Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé dans l’une ou l’autre des situations suivantes :
• -·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 8 fois la LSN;
• -·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 fois la LSN pendant plus de 2 semaines;
• -·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 fois la LSN et taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5;
• -·Taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 fois la LSN avec fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité du quadrant abdominal supérieur droit, avec fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %);
• +Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé dans l'une ou l'autre des situations suivantes:
• +·Taux d'ALAT ou d'ASAT > 8 fois la LSN;
• +·Taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la LSN pendant plus de 2 semaines;
• +·Taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 fois la LSN et taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5;
• +·Taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 fois la LSN avec fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité du quadrant abdominal supérieur droit, avec fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %);
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (comme indiqué par la méthode Child-Pugh).
• -Tavneos n’a pas été étudié chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) et son utilisation n’est donc pas recommandée chez cette population de patients.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (comme indiqué par la méthode Child-Pugh).
• +Tavneos n'a pas été étudié chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) et son utilisation n'est donc pas recommandée chez cette population de patients.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave.
• -Tavneos n’a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave.
• +Tavneos n'a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• -Parmi les 86 patients gériatriques ayant reçu Tavneos dans l’étude clinique randomisée de phase III sur la vascularite associée aux ANCA, 62 patients avaient entre 65 et 74 ans et 24 patients avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Parmi les 86 patients gériatriques ayant reçu Tavneos dans l'étude clinique randomisée de phase III sur la vascularite associée aux ANCA, 62 patients avaient entre 65 et 74 ans et 24 patients avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -La sécurité et l’efficacité de Tavneos chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas encore été établies. Les données chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) sont limitées. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 12 ans. Sur la base de ces données limitées, aucune recommandation finale sur la posologie chez les enfants âgés de 12 à 17 ans ne peut être donnée.
• +La sécurité et l'efficacité de Tavneos chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies. Les données chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants de moins de 12 ans. Sur la base de ces données limitées, aucune recommandation finale sur la posologie chez les enfants âgés de 12 à 17 ans ne peut être donnée.
• -Si un patient oublie une dose, la dose oubliée doit être prise dès que possible, sauf s’il reste moins de trois heures avant la dose suivante prévue. Dans les trois heures précédant la dose suivante prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise normalement. Informez le patient qu’il ne doit pas doubler la dose suivante.
• -Mode d’administration
• +Si un patient oublie une dose, la dose oubliée doit être prise dès que possible, sauf s'il reste moins de trois heures avant la dose suivante prévue. Dans les trois heures précédant la dose suivante prévue, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise normalement. Informez le patient qu'il ne doit pas doubler la dose suivante.
• +Mode d'administration
• -Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau pendant le repas et ne doivent être ni écrasées, ni mâchées, ni ouvertes.
• +Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau pendant le repas et ne doivent être ni écrasées, ni mâchées, ni ouvertes.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Des cas graves d’atteinte hépatique ont été observés chez des patients qui recevaient Tavneos. Les essais cliniques ont fait état, chez les patients traités par Tavneos, d’une incidence accrue d’élévations des taux de transaminases et de manifestations hépatobiliaires, y compris des cas graves ou menaçant le pronostic vital (voir Effets indésirables).
• -Un bilan hépatique (alanine aminotransférase sérique (ALAT), aspartate aminotransférase sérique (ASAT), phosphatase alcaline et bilirubine totale) doit être réalisé avant de débuter le traitement par Tavneos, toutes les 4 semaines après de début du traitement pendant les 6 premiers mois, et aussi souvent que l’état clinique le justifie par la suite. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale si indiqué cliniquement et dans le cadre du suivi habituel de la pathologie sous-jacente du patient.
• +Des cas graves d'atteinte hépatique ont été observés chez des patients qui recevaient Tavneos. Les essais cliniques ont fait état, chez les patients traités par Tavneos, d'une incidence accrue d'élévations des taux de transaminases et de manifestations hépatobiliaires, y compris des cas graves ou menaçant le pronostic vital (voir Effets indésirables).
• +Un bilan hépatique (alanine aminotransférase sérique (ALAT), aspartate aminotransférase sérique (ASAT), phosphatase alcaline et bilirubine totale) doit être réalisé avant de débuter le traitement par Tavneos, toutes les 4 semaines après de début du traitement pendant les 6 premiers mois, et aussi souvent que l'état clinique le justifie par la suite. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale si indiqué cliniquement et dans le cadre du suivi habituel de la pathologie sous-jacente du patient.
• -L’emploi de Tavneos n’est pas recommandé chez les patients présentant une affection hépatique chronique, active, non traitée et/ou non maîtrisée (par. ex. hépatite B chronique active, hépatite C non traitée, hépatite auto-immune non maîtrisée) et une cirrhose. Il importe de considérer les risques et les bénéfices du médicament avant de l’administrer à un patient atteint d’une affection hépatique. Une surveillance étroite des patients s’impose pour déceler l’apparition d’effets indésirables hépatiques.
• +L'emploi de Tavneos n'est pas recommandé chez les patients présentant une affection hépatique chronique, active, non traitée et/ou non maîtrisée (par. ex. hépatite B chronique active, hépatite C non traitée, hépatite auto-immune non maîtrisée) et une cirrhose. Il importe de considérer les risques et les bénéfices du médicament avant de l'administrer à un patient atteint d'une affection hépatique. Une surveillance étroite des patients s'impose pour déceler l'apparition d'effets indésirables hépatiques.
• -Tavneos peut causer un angioœdème (voir Effets indésirables). Lors des essais cliniques, deux cas d’angioœdème ont été signalés, dont un cas grave ayant nécessité l’hospitalisation du patient. En présence d’angioœdème, il faut cesser immédiatement le traitement par Tavneos, prodiguer les soins appropriés et surveiller l’apparition d’une atteinte des voies respiratoires. Le traitement par Tavneos ne doit pas être repris à moins qu’une autre cause ait été établie. Les patients doivent être formés à reconnaître les signes et les symptômes d’une réaction d’hypersensibilité et doivent demander une prise en charge médicale immédiate le cas échéant.
• +Tavneos peut causer un angioœdème (voir Effets indésirables). Lors des essais cliniques, deux cas d'angioœdème ont été signalés, dont un cas grave ayant nécessité l'hospitalisation du patient. En présence d'angioœdème, il faut cesser immédiatement le traitement par Tavneos, prodiguer les soins appropriés et surveiller l'apparition d'une atteinte des voies respiratoires. Le traitement par Tavneos ne doit pas être repris à moins qu'une autre cause ait été établie. Les patients doivent être formés à reconnaître les signes et les symptômes d'une réaction d'hypersensibilité et doivent demander une prise en charge médicale immédiate le cas échéant.
• -Tavneos ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection active et grave, y compris une infection localisée. Il faut considérer les risques et les bénéfices avant d’entreprendre le traitement par Tavneos chez les patients :
• -·atteints d’une infection chronique ou récurrente;
• +Tavneos ne doit pas être administré aux patients qui présentent une infection active et grave, y compris une infection localisée. Il faut considérer les risques et les bénéfices avant d'entreprendre le traitement par Tavneos chez les patients:
• +·atteints d'une infection chronique ou récurrente;
• -·présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
• +·présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste;
• -Pendant et après le traitement par Tavneos, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d’infection.
• -La prise de Tavneos doit être interrompue en cas d’infection grave ou opportuniste. Réaliser un test de diagnostic complet et rapide adapté à l’immunosuppression, si un patient développe une nouvelle infection au cours du traitement par Tavneos. Un traitement antimicrobien approprié devrait être instauré, le patient étroitement surveillé. Tavneos devrait être interrompu si le patient ne répond pas à ce traitement. Le traitement par Tavneos peut être repris qu’une fois l’infection maîtrisée.
• +Pendant et après le traitement par Tavneos, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance visant à détecter tout signe ou symptôme d'infection.
• +La prise de Tavneos doit être interrompue en cas d'infection grave ou opportuniste. Réaliser un test de diagnostic complet et rapide adapté à l'immunosuppression, si un patient développe une nouvelle infection au cours du traitement par Tavneos. Un traitement antimicrobien approprié devrait être instauré, le patient étroitement surveillé. Tavneos devrait être interrompu si le patient ne répond pas à ce traitement. Le traitement par Tavneos peut être repris qu'une fois l'infection maîtrisée.
• -L’administration d’un traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée durant le traitement par Tavneos chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM, conformément aux recommandations de pratiques cliniques locales.
• -Réactivation du virus de l’hépatite B
• +L'administration d'un traitement prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée durant le traitement par Tavneos chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM, conformément aux recommandations de pratiques cliniques locales.
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• -La réactivation du VHB est définie comme une augmentation brutale de la réplication du VHB, se manifestant par une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB ou détection de l'HBsAg, chez une personne qui était auparavant HBsAg négatif et anti-HBc positif. La réactivation de la réplication du VHB est souvent suivie d’une hépatite, c'est-à-dire une augmentation des taux de transaminases. Dans les cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une insuffisance hépatique et la mort peuvent survenir.
• +La réactivation du VHB est définie comme une augmentation brutale de la réplication du VHB, se manifestant par une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB ou détection de l'HBsAg, chez une personne qui était auparavant HBsAg négatif et anti-HBc positif. La réactivation de la réplication du VHB est souvent suivie d'une hépatite, c'est-à-dire une augmentation des taux de transaminases. Dans les cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une insuffisance hépatique et la mort peuvent survenir.
• -Les patients qui montrent des signes d’une infection passée ou actuelle par le virus de l’hépatite B (VHB) doivent être suivis par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B pour la surveillance et un éventuel traitement de l’infection par le VHB avant et/ou pendant le traitement par Tavneos.
• +Les patients qui montrent des signes d'une infection passée ou actuelle par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent être suivis par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite B pour la surveillance et un éventuel traitement de l'infection par le VHB avant et/ou pendant le traitement par Tavneos.
• -La reprise du traitement par Tavneos chez les patients dont la réactivation du VHB est résolue devrait être discutée avec des médecins spécialisés dans la prise en charge de l’infection au VHB.
• +La reprise du traitement par Tavneos chez les patients dont la réactivation du VHB est résolue devrait être discutée avec des médecins spécialisés dans la prise en charge de l'infection au VHB.
• -La tolérance de l’immunisation au moyen de vaccins vivants après la prise de Tavneos n’a pas fait l’objet d’études. Les vaccins devraient être préférentiellement administrés avant la mise en route du traitement par Tavneos ou pendant la phase de rémission de la maladie.
• +La tolérance de l'immunisation au moyen de vaccins vivants après la prise de Tavneos n'a pas fait l'objet d'études. Les vaccins devraient être préférentiellement administrés avant la mise en route du traitement par Tavneos ou pendant la phase de rémission de la maladie.
• -L’utilisation d’inducteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec Tavneos est à éviter (voir rubrique Interactions). Les patients nécessitant une administration sur une longue durée de ces médicaments ne doivent pas être traités par Tavneos. Si la co-administration sur une courte durée ne peut être évitée chez un patient déjà sous Tavneos, le patient doit être étroitement surveillé en cas de rechute de la maladie
• +L'utilisation d'inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec Tavneos est à éviter (voir rubrique Interactions). Les patients nécessitant une administration sur une longue durée de ces médicaments ne doivent pas être traités par Tavneos. Si la co-administration sur une courte durée ne peut être évitée chez un patient déjà sous Tavneos, le patient doit être étroitement surveillé en cas de rechute de la maladie
• -Tavneos contient comme excipient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causer des troubles gastriques et de la diarrhée.
• +Tavneos contient comme excipient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut causer des troubles gastriques et de la diarrhée.
• -L’avacopan est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs de cette enzyme peut affecter la pharmacocinétique de l’avacopan.
• -Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’avacopan
• -Effet des inducteurs puissants du CYP3A4 sur l’avacopan
• -L’administration concomitante de l’avacopan avec la rifampicine, un inducteur puissant de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps et de la concentration maximale (Cmax) de l’avacopan dans le plasma d’environ 93% (ratio des moyennes géométriques (RMG): 7%) et 79% (RMG: 21%), respectivement. Étant donné que cette interaction peut entraîner une perte de l’efficacité de l’avacopan, l’utilisation d’inducteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 (par. ex. carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec l’avacopan doit être évitée. Les patients chez qui l’administration à long terme de ces substances actives est prévue ne doivent pas être traités par l’avacopan. Si une co-administration à court terme ne peut pas être évitée chez un patient déjà sous avacopan, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter une récidive de l’activité de la maladie.
• -Effet des inducteurs modérés du CYP3A4 sur l’avacopan
• -L’administration concomitante d’inducteurs modérés (p. ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) n’est pas recommandée. Si une administration concomitante ne peut être évitée chez un patient utilisant déjà avacopan, une surveillance étroite doit être exercée pour déceler toute récidive de l’activité de la maladie.
• -Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l’avacopan
• -La co-administration de l’avacopan avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’avacopan d’environ 119% (RMG: 219 %) et 87% (RMG: 187%), respectivement. Par conséquent, la dose de l’avacopan doit être réduite à 30 mg une fois par jour lorsque les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine et voriconazole) sont administrés simultanément avec l’avacopan.
• -Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration de l’avacopan; par conséquent, la consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée chez les patients traités par l’avacopan.
• -Influence de l’avacopan sur la pharmacocinétique d’autres substances
• -Effet de l’avacopan sur les substrats des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et 2C9
• -L’avacopan est un faible inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C9, comme l’indique une augmentation modeste de l’ASC des médicaments testés comme le midazolam (1.81 fois) et le célécoxib (1.15 fois), respectivement.
• -L’avacopan peut augmenter les expositions plasmatiques des médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP3A4 ou CYP2C9.
• -La prudence est de mise lorsque des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit (par ex. l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) sont utilisés avec l’avacopan. Les patients doivent être pris en charge conformément à l’information professionnelle des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite.
• -Effet de l’avacopan sur les substrats d’autres cytochromes P450 (CYP)
• -In vitro, l’avacopan n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, ni un inducteur du CYP1A2 et du CYP2B6. Par conséquent, il est peu probable que l’avacopan administré conjointement avec des substrats de ces enzymes CYP affecte de façon significative l’exposition des substances qui sont métabolisées par ces enzymes CYP.
• -Effet de l’avacopan sur les transporteurs
• -L’avacopan a montré une inhibition négligeable à faible des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K in vitro.
• +L'avacopan est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs de cette enzyme peut affecter la pharmacocinétique de l'avacopan.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'avacopan
• +Effet des inducteurs puissants du CYP3A4 sur l'avacopan
• +L'administration concomitante de l'avacopan avec la rifampicine, un inducteur puissant de l'enzyme CYP3A4, a entraîné une diminution de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps et de la concentration maximale (Cmax) de l'avacopan dans le plasma d'environ 93% (ratio des moyennes géométriques (RMG): 7%) et 79% (RMG: 21%), respectivement. Étant donné que cette interaction peut entraîner une perte de l'efficacité de l'avacopan, l'utilisation d'inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par. ex. carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) avec l'avacopan doit être évitée. Les patients chez qui l'administration à long terme de ces substances actives est prévue ne doivent pas être traités par l'avacopan. Si une co-administration à court terme ne peut pas être évitée chez un patient déjà sous avacopan, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter une récidive de l'activité de la maladie.
• +Effet des inducteurs modérés du CYP3A4 sur l'avacopan
• +L'administration concomitante d'inducteurs modérés (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil) n'est pas recommandée. Si une administration concomitante ne peut être évitée chez un patient utilisant déjà avacopan, une surveillance étroite doit être exercée pour déceler toute récidive de l'activité de la maladie.
• +Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'avacopan
• +La co-administration de l'avacopan avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'avacopan d'environ 119% (RMG: 219 %) et 87% (RMG: 187%), respectivement. Par conséquent, la dose de l'avacopan doit être réduite à 30 mg une fois par jour lorsque les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine et voriconazole) sont administrés simultanément avec l'avacopan.
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration de l'avacopan; par conséquent, la consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée chez les patients traités par l'avacopan.
• +Influence de l'avacopan sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Effet de l'avacopan sur les substrats des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et 2C9
• +L'avacopan est un faible inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C9, comme l'indique une augmentation modeste de l'ASC des médicaments testés comme le midazolam (1.81 fois) et le célécoxib (1.15 fois), respectivement.
• +L'avacopan peut augmenter les expositions plasmatiques des médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP3A4 ou CYP2C9.
• +La prudence est de mise lorsque des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit (par ex. l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) sont utilisés avec l'avacopan. Les patients doivent être pris en charge conformément à l'information professionnelle des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite.
• +Effet de l'avacopan sur les substrats d'autres cytochromes P450 (CYP)
• +In vitro, l'avacopan n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, ni un inducteur du CYP1A2 et du CYP2B6. Par conséquent, il est peu probable que l'avacopan administré conjointement avec des substrats de ces enzymes CYP affecte de façon significative l'exposition des substances qui sont métabolisées par ces enzymes CYP.
• +Effet de l'avacopan sur les transporteurs
• +L'avacopan a montré une inhibition négligeable à faible des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K in vitro.
• -Grossesse, Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’avacopan chez la femme enceinte.
• -Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir Données précliniques).
• -L’avacopan n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'avacopan chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir Données précliniques).
• +L'avacopan n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
• -Chez l’animal, la présence d’avacopan n’a pas été mesuré dans le lait des femelles allaitantes; cependant, l’avacopan a été détecté dans le plasma de la progéniture des femelles allaitantes sans effets apparents sur la descendance. Il n’existe aucune donnée chez la femme qui allaite. On ignore si l’avacopan est excrété dans le lait maternel.
• -Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise s’il faut interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par l’avacopan, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.
• +Chez l'animal, la présence d'avacopan n'a pas été mesuré dans le lait des femelles allaitantes; cependant, l'avacopan a été détecté dans le plasma de la progéniture des femelles allaitantes sans effets apparents sur la descendance. Il n'existe aucune donnée chez la femme qui allaite. On ignore si l'avacopan est excrété dans le lait maternel.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise s'il faut interrompre l'allaitement ou interrompre le traitement par l'avacopan, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.
• -Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’avacopan sur la fertilité humaine. Les données animales n’ont pas indiqué d’altération de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles.
• +Il n'existe aucune donnée sur les effets de l'avacopan sur la fertilité humaine. Les données animales n'ont pas indiqué d'altération de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles.
• -Tavneos n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Tavneos n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Tavneos. Les fréquences des effets indésirables médicamenteux (EIM) sont celles rapportées dans l’étude pivot de phase III (n=330); parmi ces 330 sujets, 166 étaient dans le groupe Tavneos et 164 étaient dans le groupe prednisone.
• -Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA ayant reçu Tavneos combiné au cyclophosphamide ou à l’azathioprine ou au mycophénolate mofétil ou au rituximab étaient: céphalées (20.5%), nausées (23.5%) et vomissements (15.1%).
• -Un seul événement indésirable apparu sous traitement (EIAT) de type nausées a été considéré comme grave. Aucun vomissement et mal de tête rapporté n’a été considéré comme grave. Les effets indésirables graves rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos que dans les groupes de prednisone, étaient la pneumonie (4.8% contre 3.7%), l’infection des voies urinaires (1.8% contre 1.2%) et une anomalie de la fonction hépatique (1.2% contre 0.0%).
• -Dans l’étude pivot de phase III, 7 patients (4.2%) du groupe Tavneos et 2 patients (1.2%) du groupe prednisone ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables hépatiques, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt du médicament chez au moins 1 patient, et plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos était une anomalie de la fonction hépatique (1.8%).
• -Dans l’étude pivot de phase III, 2 sujets (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un EIAT d’angiœdème. Un sujet a été hospitalisé pour cet événement. Le traitement par Tavneos a été interrompu et l’angiœdème n’est pas réapparu.
• +Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Tavneos. Les fréquences des effets indésirables médicamenteux (EIM) sont celles rapportées dans l'étude pivot de phase III (n=330); parmi ces 330 sujets, 166 étaient dans le groupe Tavneos et 164 étaient dans le groupe prednisone.
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA ayant reçu Tavneos combiné au cyclophosphamide ou à l'azathioprine ou au mycophénolate mofétil ou au rituximab étaient: céphalées (20.5%), nausées (23.5%) et vomissements (15.1%).
• +Un seul événement indésirable apparu sous traitement (EIAT) de type nausées a été considéré comme grave. Aucun vomissement et mal de tête rapporté n'a été considéré comme grave. Les effets indésirables graves rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos que dans les groupes de prednisone, étaient la pneumonie (4.8% contre 3.7%), l'infection des voies urinaires (1.8% contre 1.2%) et une anomalie de la fonction hépatique (1.2% contre 0.0%).
• +Dans l'étude pivot de phase III, 7 patients (4.2%) du groupe Tavneos et 2 patients (1.2%) du groupe prednisone ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables hépatiques, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du médicament chez au moins 1 patient, et plus fréquemment chez les patients traités par Tavneos était une anomalie de la fonction hépatique (1.8%).
• +Dans l'étude pivot de phase III, 2 sujets (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un EIAT d'angiœdème. Un sujet a été hospitalisé pour cet événement. Le traitement par Tavneos a été interrompu et l'angiœdème n'est pas réapparu.
• -Les effets indésirables observés dans l’étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA chez les patients traités par Tavneos sont énumérés dans le Tableau 1 par classe de système d’organes (CSO) et par fréquence. Les fréquences des événements sont définies comme très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Tableau 1: Résumé des effets indésirables dans l’étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA
• -Classe de système d’organes Très fréquents (≥1/10) Fréquents (≥1/100 à <1/10) Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• -Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, Nasopharyngite Pneumonie, Infection des voies respiratoires inférieures, Influenza, Bronchite, Cellulite, Infection des voies urinaires, Herpes zoster, Sinusite, Candidose buccale, Herpès buccal, Otite moyenne, Rhinite, Gastro-entérite
• +Les effets indésirables observés dans l'étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA chez les patients traités par Tavneos sont énumérés dans le Tableau 1 par classe de système d'organes (CSO) et par fréquence. Les fréquences des événements sont définies comme très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1'000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1: Résumé des effets indésirables dans l'étude pivot de phase III sur la vascularite associée aux ANCA
• +Classe de système d'organes Très fréquents (≥1/10) Fréquents (≥1/100 à <1/10) Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, Nasopharyngite Pneumonie, Infection des voies respiratoires inférieures, Influenza, Bronchite, Cellulite, Infection des voies urinaires, Herpes zoster, Sinusite, Candidose buccale, Herpès buccal, Otite moyenne, Rhinite, Gastroentérite
• -Investigations
• -Diminution du nombre de globules blancs ** Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• +Investigations Diminution du nombre de globules blancs ** Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -*Alanine aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine totale augmentée, fonction hépatique anormale, gamma glutamyl transférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées.
• +* Alanine aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine totale augmentée, fonction hépatique anormale, gamma glutamyl transférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, transaminases augmentées.
• -Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Dans l’étude pivot de phase III, dans laquelle 330 patients ont été traités, un total de 19 patients (11.6%) du groupe prednisone et de 22 patients (13.3%) du groupe Tavneos ont présenté des effets indésirables d’origine hépatique, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. Le médicament d’étude a été interrompu ou arrêté définitivement en raison d’anomalies des enzymes hépatiques chez 5 patients (3.0%) du groupe prednisone et 9 patients (5.4%) du groupe Tavneos. Des effets indésirables graves d’origine hépatique ont été rapportés chez 6 patients (3.7%) dans le groupe prednisone et chez 9 patients (5.4%) dans le groupe Tavneos. Un effet indésirable grave d’origine hépatique a été rapporté chez un patient dans le groupe Tavneos dans les études de phase II.
• +Dans l'étude pivot de phase III, dans laquelle 330 patients ont été traités, un total de 19 patients (11.6%) du groupe prednisone et de 22 patients (13.3%) du groupe Tavneos ont présenté des effets indésirables d'origine hépatique, notamment des effets indésirables hépatobiliaires et des anomalies des enzymes hépatiques. Le médicament d'étude a été interrompu ou arrêté définitivement en raison d'anomalies des enzymes hépatiques chez 5 patients (3.0%) du groupe prednisone et 9 patients (5.4%) du groupe Tavneos. Des effets indésirables graves d'origine hépatique ont été rapportés chez 6 patients (3.7%) dans le groupe prednisone et chez 9 patients (5.4%) dans le groupe Tavneos. Un effet indésirable grave d'origine hépatique a été rapporté chez un patient dans le groupe Tavneos dans les études de phase II.
• -Dans l’étude pivot de phase III, 1 patient (0.6%) du groupe prednisone et 6 patients (3.6%) du groupe Tavneos ont présenté des événements indésirables d’augmentation de la créatine phosphokinase (CPK). Un patient traité par Tavneos a arrêté le traitement en raison d’une augmentation de la créatine phosphokinase.
• +Dans l'étude pivot de phase III, 1 patient (0.6%) du groupe prednisone et 6 patients (3.6%) du groupe Tavneos ont présenté des événements indésirables d'augmentation de la créatine phosphokinase (CPK). Un patient traité par Tavneos a arrêté le traitement en raison d'une augmentation de la créatine phosphokinase.
• -Dans l’étude pivot de phase III, 2 patients (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un événement indésirable d’angiœdème. Un patient a été hospitalisé à cause de cet événement. Tavneos a été suspendu et les deux événements se sont résolus sans séquelles. Tavneos a été réinstauré chez un patient et l’angiœdème n’est pas réapparu.
• +Dans l'étude pivot de phase III, 2 patients (1.2%) du groupe Tavneos ont présenté un événement indésirable d'angiœdème. Un patient a été hospitalisé à cause de cet événement. Tavneos a été suspendu et les deux événements se sont résolus sans séquelles. Tavneos a été réinstauré chez un patient et l'angiœdème n'est pas réapparu.
• -En raison des données limitées chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la sécurité d’emploi et l’efficacité de Tavneos chez les adolescents n’ont pas encore été établies. Il n’existe aucune donnée chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• +En raison des données limitées chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la sécurité d'emploi et l'efficacité de Tavneos chez les adolescents n'ont pas encore été établies. Il n'existe aucune donnée chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Tavneos a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 200 mg (administrée sous forme d’une dose de 100 mg deux fois par jour) pendant 7 jours sans preuve de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et qu’un traitement symptomatique approprié et des soins de soutien lui soient fournis.
• +Tavneos a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 200 mg (administrée sous forme d'une dose de 100 mg deux fois par jour) pendant 7 jours sans preuve de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et qu'un traitement symptomatique approprié et des soins de soutien lui soient fournis.
• -Code ATC: non encore attribué
• -Mécanisme d’action
• -L’avacopan est un antagoniste sélectif du récepteur du complément 5a humain (C5aR1 ou CD88) qui inhibe de manière compétitive l’interaction entre le C5aR1 et l’anaphylatoxine C5a.
• +Code ATC
• +L04AJ05
• +Mécanisme d'action
• +L'avacopan est un antagoniste sélectif du récepteur du complément 5a humain (C5aR1 ou CD88) qui inhibe de manière compétitive l'interaction entre le C5aR1 et l'anaphylatoxine C5a.
• -Le blocage spécifique et sélectif du C5aR1 par l’avacopan réduit les effets pro-inflammatoires du C5a, qui comprennent l’activation et la migration des neutrophiles, entraîne la diminution de l’adhérence aux sites d’inflammation des petits vaisseaux sanguins, la rétraction des cellules endothéliales vasculaires et l’augmentation de la perméabilité.
• +Le blocage spécifique et sélectif du C5aR1 par l'avacopan réduit les effets pro-inflammatoires du C5a, qui comprennent l'activation et la migration des neutrophiles, entraîne la diminution de l'adhérence aux sites d'inflammation des petits vaisseaux sanguins, la rétraction des cellules endothéliales vasculaires et l'augmentation de la perméabilité.
• -L’avacopan bloque l’activation induite par C5a de CD11b (intégrine alpha M) sur les neutrophiles prélevés chez des humains recevant de l’avacopan. CD11b facilite l’adhérence des neutrophiles aux surfaces endothéliales vasculaires, l’une des étapes du processus de la vascularite.
• +L'avacopan bloque l'activation induite par C5a de CD11b (intégrine alpha M) sur les neutrophiles prélevés chez des humains recevant de l'avacopan. CD11b facilite l'adhérence des neutrophiles aux surfaces endothéliales vasculaires, l'une des étapes du processus de la vascularite.
• -À la dose recommandée autorisée, l’avacopan ne prolonge pas l’intervalle QT de façon cliniquement significative.
• +À la dose recommandée autorisée, l'avacopan ne prolonge pas l'intervalle QT de façon cliniquement significative.
• -Un total de 330 patients âgés de 13 ans ou plus atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (54.8%) ou de polyangéite microscopique (PAM) (45.2%) ont été traités dans l’étude pivot de phase III ADVOCATE, randomisée, avec comparateur actif, en double aveugle, avec double placebo, multicentrique, sur 52 semaines.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l’un des deux groupes :
• -·Groupe avacopan (N=166): les patients ont reçu 30 mg d’avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus un placebo équivalent à la prednisone, selon un schéma de diminution progressive de la dose sur 20 semaines,
• -·Groupe prednisone (N=164): les patients ont reçu un placebo correspondant à l’avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus de la prednisone (schéma de diminution progressive de 60 mg/jour à 0 sur 20 semaines).
• +Un total de 330 patients âgés de 13 ans ou plus atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (54.8%) ou de polyangéite microscopique (PAM) (45.2%) ont été traités dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE, randomisée, avec comparateur actif, en double aveugle, avec double placebo, multicentrique, sur 52 semaines.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes:
• +·Groupe avacopan (N=166): les patients ont reçu 30 mg d'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus un placebo équivalent à la prednisone, selon un schéma de diminution progressive de la dose sur 20 semaines,
• +·Groupe prednisone (N=164): les patients ont reçu un placebo correspondant à l'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus de la prednisone (schéma de diminution progressive de 60 mg/jour à 0 sur 20 semaines).
• -·cyclophosphamide i.v. pendant 13 semaines (15 mg/kg jusqu’à 1.2 g toutes les 2 à 3 semaines), puis à partir de la semaine 15, de l’azathioprine par voie orale à raison de 1 mg/kg par jour, avec une augmentation progressive jusqu’à 2 mg/kg par jour (le mycophénolate mofétil à raison de 2 g par jour était autorisé à la place de l’azathioprine. Si le mycophénolate mofétil n’était pas toléré ou n’était pas disponible, le mycophénolate sodique à enrobage entérique pouvait être administré à une dose cible de 1'440 mg/jour), ou
• -·cyclophosphamide oral pendant 14 semaines (2 mg/kg par jour) suivi d’azathioprine orale ou de mycophénolate, mofétil/sodique à partir de la semaine 15 (même schéma posologique que les doses de cyclophosphamide intraveineux).
• -Les réductions ou ajustements posologiques de cyclophosphamide, d’azathioprine et de mycophénolate ont été autorisés conformément aux pratiques standard visant à maximiser la sécurité de ces médicaments.
• -Les glucocorticoïdes étaient autorisés comme prémédication du rituximab afin de réduire les réactions d’hypersensibilité, de diminuer progressivement la dose des glucocorticoïdes administrés pendant la période de sélection, pour traiter une vascularite persistante, l’aggravation d’une vascularite ou des rechutes, ainsi que pour des motifs non liés à la vascularite, tels que l’insuffisance surrénalienne.
• +·cyclophosphamide i.v. pendant 13 semaines (15 mg/kg jusqu'à 1.2 g toutes les 2 à 3 semaines), puis à partir de la semaine 15, de l'azathioprine par voie orale à raison de 1 mg/kg par jour, avec une augmentation progressive jusqu'à 2 mg/kg par jour (le mycophénolate mofétil à raison de 2 g par jour était autorisé à la place de l'azathioprine. Si le mycophénolate mofétil n'était pas toléré ou n'était pas disponible, le mycophénolate sodique à enrobage entérique pouvait être administré à une dose cible de 1'440 mg/jour), ou
• +·cyclophosphamide oral pendant 14 semaines (2 mg/kg par jour) suivi d'azathioprine orale ou de mycophénolate, mofétil/sodique à partir de la semaine 15 (même schéma posologique que les doses de cyclophosphamide intraveineux).
• +Les réductions ou ajustements posologiques de cyclophosphamide, d'azathioprine et de mycophénolate ont été autorisés conformément aux pratiques standard visant à maximiser la sécurité de ces médicaments.
• +Les glucocorticoïdes étaient autorisés comme prémédication du rituximab afin de réduire les réactions d'hypersensibilité, de diminuer progressivement la dose des glucocorticoïdes administrés pendant la période de sélection, pour traiter une vascularite persistante, l'aggravation d'une vascularite ou des rechutes, ainsi que pour des motifs non liés à la vascularite, tels que l'insuffisance surrénalienne.
• -§vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ou en rechute,
• -§vascularite associée aux ANCA positive à la myéloperoxydase (MPO) ou à la protéinase 3 (PR3),
• -§traités soit par du rituximab par voie intraveineuse, soit par du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou par voie orale.
• -L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité des traitements décrits ci-dessus pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA en se basant sur les deux critères principaux suivants :
• -• proportion de patients en rémission de la maladie, définie par l’obtention d’un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score); de 0 et l’absence de prise de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 26,
• -• proportion de patients en rémission prolongée, définie comme une rémission à la Semaine 26 sans rechute à la Semaine 52 et avec un score BVAS de 0 et ne prenant pas de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 52
• -Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L’âge moyen des patients était de 60.9 ans. La plupart des patients étaient de sexe masculin (56.4%), caucasiens (84.2%) et la maladie leur avait été nouvellement diagnostiqué (69.4%). Les patients étaient atteints soit d’une GPA (54.8%) soit d’une PAM (45.2%) et présentaient des anticorps anti-PR3 (43.0%) ou anti-MPO (57.0%). Le score BVAS initial moyen était de 16.2; les patients présentaient le plus souvent des manifestations au niveau rénal (81.2%), au niveau général (68.2%), au niveau ORL (43.6%) et au niveau de la poitrine (43.0%). Environ 65% des patients recevaient du rituximab, 31% recevaient du cyclophosphamide i.v. et 4% du cyclophosphamide par voie orale.
• +·vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ou en rechute,
• +·vascularite associée aux ANCA positive à la myéloperoxydase (MPO) ou à la protéinase 3 (PR3),
• +traités soit par du rituximab par voie intraveineuse, soit par du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou par voie orale.
• +L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité des traitements décrits ci-dessus pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA en se basant sur les deux critères principaux suivants:
• +·proportion de patients en rémission de la maladie, définie par l'obtention d'un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score); de 0 et l'absence de prise de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 26,
• +·proportion de patients en rémission prolongée, définie comme une rémission à la Semaine 26 sans rechute à la Semaine 52 et avec un score BVAS de 0 et ne prenant pas de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 52
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge moyen des patients était de 60.9 ans. La plupart des patients étaient de sexe masculin (56.4%), caucasiens (84.2%) et la maladie leur avait été nouvellement diagnostiqué (69.4%). Les patients étaient atteints soit d'une GPA (54.8%) soit d'une PAM (45.2%) et présentaient des anticorps anti-PR3 (43.0%) ou anti-MPO (57.0%). Le score BVAS initial moyen était de 16.2; les patients présentaient le plus souvent des manifestations au niveau rénal (81.2%), au niveau général (68.2%), au niveau ORL (43.6%) et au niveau de la poitrine (43.0%). Environ 65% des patients recevaient du rituximab, 31% recevaient du cyclophosphamide i.v. et 4% du cyclophosphamide par voie orale.
• -L’usage de Tavneos n’élimine pas le recours aux glucocorticoïdes. Dans l’étude de phase 3, la dose équivalente totale cumulée de prednisone du jour 1 à la fin du traitement était de 3846.9 mg dans le groupe comparateur et de 1675.5 mg dans le groupe avacopan. Dans le groupe de comparaison, la majorité des recours aux glucocorticoïdes était due au schéma d’administration de la prednisone prévu dans le protocole.
• +L'usage de Tavneos n'élimine pas le recours aux glucocorticoïdes. Dans l'étude de phase 3, la dose équivalente totale cumulée de prednisone du jour 1 à la fin du traitement était de 3846.9 mg dans le groupe comparateur et de 1675.5 mg dans le groupe avacopan. Dans le groupe de comparaison, la majorité des recours aux glucocorticoïdes était due au schéma d'administration de la prednisone prévu dans le protocole.
• -Lorsqu’il est administré sans nourriture, le pic de concentration plasmatique de l’avacopan (Cmax) survient à un temps médian (tmax) d’environ 2 heures. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'exposition plasmatique moyenne de l’avacopan et du métabolite M1 à l'état d'équilibre sont de 3'466 ± 1'921 ng•h/ml et de 1'283 ± 541 ng•h/ml, respectivement pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament pendant 12 heures (ASC0-12h) et de 349 ± 169 ng/ml, 122 ± 49,4 ng•h/ml, respectivement, pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant 30 mg d’avacopan deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’avacopan sont atteintes dans les 13 semaines et l’accumulation est approximativement 4 fois plus importante.
• -L’avacopan a montré une augmentation approximative proportionnelle à la dose de l’exposition systémique dans la plage de doses allant de 10 à 100 mg. La fraction d’absorption chez l’homme est d’au moins 93% dans une formulation en solution.
• -La co-administration de 30 mg en gélule et d’un repas riche en graisses, à haute teneur en calories augmente l’exposition plasmatique (ASC) de l’avacopan d’environ 72% (rapport ASC alimentation/jeûne = 1.72) et allonge le tmax d’environ 3 heures. Elle n’a toutefois pas d’effet sur la Cmax. Aucun effet significatif de l’alimentation sur l’ASC du métabolite M1 n’a été observé, mais sa Cmax était 51% plus faible à l’état nourri.
• +Lorsqu'il est administré sans nourriture, le pic de concentration plasmatique de l'avacopan (Cmax) survient à un temps médian (tmax) d'environ 2 heures. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'exposition plasmatique moyenne de l'avacopan et du métabolite M1 à l'état d'équilibre sont de 3'466 ± 1'921 ng•h/ml et de 1'283 ± 541 ng•h/ml, respectivement pour l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament pendant 12 heures (ASC0-12h) et de 349 ± 169 ng/ml, 122 ± 49,4 ng•h/ml, respectivement, pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant 30 mg d'avacopan deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'avacopan sont atteintes dans les 13 semaines et l'accumulation est approximativement 4 fois plus importante.
• +L'avacopan a montré une augmentation approximative proportionnelle à la dose de l'exposition systémique dans la plage de doses allant de 10 à 100 mg. La fraction d'absorption chez l'homme est d'au moins 93% dans une formulation en solution.
• +La co-administration de 30 mg en gélule et d'un repas riche en graisses, à haute teneur en calories augmente l'exposition plasmatique (ASC) de l'avacopan d'environ 72% (rapport ASC alimentation/jeûne = 1.72) et allonge le tmax d'environ 3 heures. Elle n'a toutefois pas d'effet sur la Cmax. Aucun effet significatif de l'alimentation sur l'ASC du métabolite M1 n'a été observé, mais sa Cmax était 51% plus faible à l'état nourri.
• -La liaison réversible aux protéines plasmatiques (par ex. à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide) de l’avacopan et du métabolite M1 est supérieure à 99.9%. Le volume apparent de distribution est élevé (Vz/F 3'000 – 11'000 l), indiquant une large distribution tissulaire du médicament.
• +La liaison réversible aux protéines plasmatiques (par ex. à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide) de l'avacopan et du métabolite M1 est supérieure à 99.9%. Le volume apparent de distribution est élevé (Vz/F 3'000 – 11'000 l), indiquant une large distribution tissulaire du médicament.
• -L’avacopan est éliminé principalement par le métabolisme de phase I. Suite à l’administration par voie orale de l’avacopan radiomarqué, la majeure partie des substances liées au médicament a été retrouvée dans les selles sous la forme de métabolites de phase I. Un métabolite circulant majeur (M1), un produit monohydroxylé de l’avacopan, était présent à ~ 12% de la totalité des substances apparentées au médicament dans le plasma. Ce métabolite constitue 30 à 50% de l’exposition parente et a approximativement la même activité que l’avacopan sur C5aR1. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable de la clairance de l’avacopan et de la formation et de la clairance du métabolite M1.
• +L'avacopan est éliminé principalement par le métabolisme de phase I. Suite à l'administration par voie orale de l'avacopan radiomarqué, la majeure partie des substances liées au médicament a été retrouvée dans les selles sous la forme de métabolites de phase I. Un métabolite circulant majeur (M1), un produit monohydroxylé de l'avacopan, était présent à ~ 12% de la totalité des substances apparentées au médicament dans le plasma. Ce métabolite constitue 30 à 50% de l'exposition parente et a approximativement la même activité que l'avacopan sur C5aR1. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable de la clairance de l'avacopan et de la formation et de la clairance du métabolite M1.
• -D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance corporelle apparente totale (CL/F) de l’avacopan est de 16.3 l/h (IC à 95%: 13.1 - 21.1 l/h). La demi-vie efficace médiane est de 36.8 heures (1.5 jour) et la demi-vie d’élimination terminale médiane est de 510 heures (21 jours) d’après l’analyse pharmacocinétique de population. Lorsque l’avacopan est arrêté une fois l’état d’équilibre atteint, la concentration plasmatique résiduelle de l’avacopan devrait diminuer à ~20%, <10% et <5% de la concentration maximale à l’état d’équilibre environ 4 semaines, 7 semaines et 10 semaines, respectivement, après la dernière dose.
• -Après une administration par voie orale d’avacopan radiomarqué, environ 77% et 10% de la radioactivité ont été retrouvés dans les selles et les urines, respectivement, avec 7% et moins de 0.1% de la dose radioactive récupérée sous forme d’avacopan inchangé dans les selles et les urines, respectivement. Ces résultats suggèrent que la principale voie de clairance de l’avacopan est le métabolisme, suivi de l’excrétion biliaire des métabolites dans les selles.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance corporelle apparente totale (CL/F) de l'avacopan est de 16.3 l/h (IC à 95%: 13.1 - 21.1 l/h). La demi-vie efficace médiane est de 36.8 heures (1.5 jour) et la demi-vie d'élimination terminale médiane est de 510 heures (21 jours) d'après l'analyse pharmacocinétique de population. Lorsque l'avacopan est arrêté une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique résiduelle de l'avacopan devrait diminuer à ~20%, <10% et <5% de la concentration maximale à l'état d'équilibre environ 4 semaines, 7 semaines et 10 semaines, respectivement, après la dernière dose.
• +Après une administration par voie orale d'avacopan radiomarqué, environ 77% et 10% de la radioactivité ont été retrouvés dans les selles et les urines, respectivement, avec 7% et moins de 0.1% de la dose radioactive récupérée sous forme d'avacopan inchangé dans les selles et les urines, respectivement. Ces résultats suggèrent que la principale voie de clairance de l'avacopan est le métabolisme, suivi de l'excrétion biliaire des métabolites dans les selles.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de l’avacopan ont été évaluées chez 16 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) ou modérée (Child-Pugh, classe B). Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l’ASC de l’avacopan (moyenne géométrique) a augmenté de 12% et 12% respectivement (sain: 1'220 ng•h/ml; léger: 1'370 ng•h/ml; modéré: 1'360 ng•h/ml), la Cmax (moyenne géométrique) a diminué de 13% et 17% respectivement (sain: 123 ng/ml; léger: 107 ng/ml; modéré: 102 ng/ml), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l’ASC du métabolite M1 a augmenté de 11% et de 18%, respectivement (sain: 799 ng•h/ml; léger: 885 ng•h/ml; modéré: 943 ng•h/ml), la Cmax a diminué de 5% et de 16%, respectivement (sain: 48.2 ng/ml; léger: 46.0 ng/ml; modéré: 40.4 ng/ml), par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• -L’avacopan n’a pas été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'avacopan ont été évaluées chez 16 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) ou modérée (Child-Pugh, classe B). Aucune modification significative de la pharmacocinétique n'a été observée par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l'ASC de l'avacopan (moyenne géométrique) a augmenté de 12% et 12% respectivement (sain: 1'220 ng•h/ml; léger: 1'370 ng•h/ml; modéré: 1'360 ng•h/ml), la Cmax (moyenne géométrique) a diminué de 13% et 17% respectivement (sain: 123 ng/ml; léger: 107 ng/ml; modéré: 102 ng/ml), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l'ASC du métabolite M1 a augmenté de 11% et de 18%, respectivement (sain: 799 ng•h/ml; léger: 885 ng•h/ml; modéré: 943 ng•h/ml), la Cmax a diminué de 5% et de 16%, respectivement (sain: 48.2 ng/ml; léger: 46.0 ng/ml; modéré: 40.4 ng/ml), par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• +L'avacopan n'a pas été étudié chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
• -Dans l’étude de phase III, les intervalles de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) étudiés étaient les suivants: <30 ml/min/1.73 m² (52 sujets), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 sujets), >59 ml/min/1.73 m² (55 sujets). D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition plasmatique de l’avacopan est similaire entre les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients ayant une fonction rénale normale.
• -L’avacopan n’a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• +Dans l'étude de phase III, les intervalles de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) étudiés étaient les suivants: <30 ml/min/1.73 m² (52 sujets), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 sujets), >59 ml/min/1.73 m² (55 sujets). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition plasmatique de l'avacopan est similaire entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients ayant une fonction rénale normale.
• +L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
• -Dans l’étude de phase III, la tranche d’âge des sujets était de 13 à 83 ans et 46 sujets (13.9%) étaient âgés de >75 ans.
• -L’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet significatif de l’âge (chez les adultes) sur l’exposition plasmatique à l’avacopan; toutefois, les données pharmacocinétiques étaient limitées chez les patients de plus de 75 ans dans les essais cliniques.
• +Dans l'étude de phase III, la tranche d'âge des sujets était de 13 à 83 ans et 46 sujets (13.9%) étaient âgés de >75 ans.
• +L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet significatif de l'âge (chez les adultes) sur l'exposition plasmatique à l'avacopan; toutefois, les données pharmacocinétiques étaient limitées chez les patients de plus de 75 ans dans les essais cliniques.
• -Aucune différence cliniquement significative pour la concentration plasmatique de l’avacopan et du métabolite M1 n’a été observée en fonction de l’origine ethnique (population caucasienne, asiatique, ou noire).
• +Aucune différence cliniquement significative pour la concentration plasmatique de l'avacopan et du métabolite M1 n'a été observée en fonction de l'origine ethnique (population caucasienne, asiatique, ou noire).
• -Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’être humain sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées.
• +Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'être humain sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées.
• -L’avacopan ne s’est pas avéré génotoxique d’après les résultats de l’essai de mutagénicité bactérienne (test d’Ames), de lymphome de souris (TK) et de micronoyau de moelle osseuse de rat in vivo.
• +L'avacopan ne s'est pas avéré génotoxique d'après les résultats de l'essai de mutagénicité bactérienne (test d'Ames), de lymphome de souris (TK) et de micronoyau de moelle osseuse de rat in vivo.
• -Le potentiel cancérigène de l’avacopan a été évalué dans une étude d’une durée de 2 ans sur des rats et des hamsters.
• -L’avacopan ne s’est pas révélé cancérigène chez les rats et les hamsters, à des expositions de 3.7 à 6 fois supérieures aux doses cliniques.
• +Le potentiel cancérigène de l'avacopan a été évalué dans une étude d'une durée de 2 ans sur des rats et des hamsters.
• +L'avacopan ne s'est pas révélé cancérigène chez les rats et les hamsters, à des expositions de 3.7 à 6 fois supérieures aux doses cliniques.
• -L’avacopan n’a eu aucun effet sur la performance reproductive (fertilité) masculine ou féminine ni sur le développement précoce de hamsters à des doses orales équivalant jusqu’à 6.8 fois l’ASC clinique.
• +L'avacopan n'a eu aucun effet sur la performance reproductive (fertilité) masculine ou féminine ni sur le développement précoce de hamsters à des doses orales équivalant jusqu'à 6.8 fois l'ASC clinique.
• -L’avacopan n’a pas produit d’effet tératogène lorsqu’il a été administré par voie orale à des hamsters et des lapins. Chez les hamsters, une augmentation de l’incidence des variations squelettiques (côte surnuméraire thoracolombaire courte) a été observée à une exposition 5.3 fois l’ASC clinique. Chez les lapins, l’avacopan a provoqué une toxicité maternelle (signes cliniques indésirables et avortements), mais aucune toxicité fœtale à 0.6 fois l’ASC clinique.
• +L'avacopan n'a pas produit d'effet tératogène lorsqu'il a été administré par voie orale à des hamsters et des lapins. Chez les hamsters, une augmentation de l'incidence des variations squelettiques (côte surnuméraire thoracolombaire courte) a été observée à une exposition 5.3 fois l'ASC clinique. Chez les lapins, l'avacopan a provoqué une toxicité maternelle (signes cliniques indésirables et avortements), mais aucune toxicité fœtale à 0.6 fois l'ASC clinique.
• -L’avacopan n’a pas entraîné d’effets indésirables chez la descendance lorsqu’il a été administré chez le hamster à des expositions atteignant jusqu’à 6.3 fois l’ASC clinique pendant la période de gestation et d’allaitement jusqu’au sevrage. L’analyse des taux plasmatiques d’avacopan chez les femelles allaitantes et des taux plasmatiques chez les petits allaités a révélé la présence d’avacopan. Cette découverte suggère que l’avacopan est probablement sécrété dans le lait maternel des hamsters allaitantes.
• +L'avacopan n'a pas entraîné d'effets indésirables chez la descendance lorsqu'il a été administré chez le hamster à des expositions atteignant jusqu'à 6.3 fois l'ASC clinique pendant la période de gestation et d'allaitement jusqu'au sevrage. L'analyse des taux plasmatiques d'avacopan chez les femelles allaitantes et des taux plasmatiques chez les petits allaités a révélé la présence d'avacopan. Cette découverte suggère que l'avacopan est probablement sécrété dans le lait maternel des hamsters allaitantes.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver à 15-30°C, dans l’emballage d’origine avec le récipient fermé et hors de portée des enfants.
• +Conserver à 15-30°C, dans l'emballage d'origine avec le récipient fermé et hors de portée des enfants.
• -Septembre 2023
• +Janvier 2024