• -Kymriah® est une thérapie immunocellulaire autologue dirigée contre CD19 pour les indications suivantes:
• +Kymriah est une thérapie immunocellulaire autologue dirigée contre CD19 pour les indications suivantes:
• -·Le traitement des adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la troisième ligne ou lignes ultérieures d'un traitement systémique.
• +·Le traitement des adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la troisième ligne ou les lignes ultérieures d'un traitement systémique.
• -Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de libération des cytokines, d'événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes SLC et/ou d'événements neurologiques.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de libération des cytokines, d'événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de SLC et/ou d'événements neurologiques.
• -Kymriah est prévu pour une administration unique.
• +Kymriah est prévu pour un emploi unique.
• -Posologie chez les patients atteints de LDGCB ou FL:
• -·0,6 à 6 × 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +Posologie chez les patients atteints de LDGCB ou de LF:
• +·0,6 à 6 x108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• -Voir population cible générale.
• +Voir population cible générale
• -L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Kymriah n'a pas été étudié dans ces populations.
• -Kymriah est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tisagenlecleucel ou à l'un des excipients, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le dextran 40.
• +Kymriah est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tisagenlecleucel ou à l'un des excipients, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le dextran 40 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) actif;
• +·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active;
• -Le SLC doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du SLC décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de SLC modéré ou sévère associé à Kymriah et, avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles pour administration au centre de perfusion. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticostéroïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticostéroïdes.
• +Pour réduire le risque de complications du SLC ou pour traiter les complications du SLC, les patients traités par Kymriah peuvent recevoir un traitement à base d'un anti-interleukine-6 (par exemple, le tocilizumab). Ce traitement peut être complété par des corticoïdes, si nécessaire. Les stratégies de traitement du SLC peuvent reposer sur les dernières directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou les directives institutionnelles/académiques locales correspondantes.
• +Avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles pour administration au centre de perfusion. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticostéroïdes.
• -Un algorithme de traitement détaillé pour le SLC (Lee et al. 2014) est donné dans le tableau 1 ci-dessous.
• -Tableau 1 Algorithme de traitement du SLC
• -Sévérité du SLC Traitement symptomatique Tocilizumab Corticostéroïdes
• -Symptômes légers, qui ne nécessitent qu'un traitement symptomatique, par exemple: ·fièvre peu élevée ·fatigue ·anorexie ·etc. Exclure d'autres causes (par exemple, infections) et traiter les symptômes spécifiques, par exemple avec un antipyrétique, un antiémétique, un analgésique, etc. En cas de neutropénie, administrer des antibiotiques selon les lignes directrices nationales. Sans objet Sans objet
• -Symptômes nécessitant une intervention modérée: ·fièvre élevée ·hypoxie ·légère hypotension Antipyrétique, oxygène, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à faible dose si nécessaire Si aucune amélioration après le traitement symptomatique, administrer du tocilizumab I.V. pendant 1 heure: ·8 mg/kg (max. 800 mg) pour un poids corporel ≥30 kg ·12 mg/kg pour un poids corporel < 30 kg Si aucune amélioration, répéter toutes les 8 heures (4 doses au maximum)* Si aucune amélioration dans les 12 à 18 heures suivant l'administration du tocilizumab, administrer une dose quotidienne de 2 mg/kg i.v. de méthylprednisolone (ou équivalent), jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygénothérapie ne soient plus nécessaires, puis réduire la dose*
• -Symptômes nécessitant une intervention agressive: ·Hypoxie exigeant un apport d'oxygène à haute dose ou ·Hypotension nécessitant une dose élevée ou plusieurs vasopresseurs Oxygène à haut débit, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à haute dose. Traitement des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• -Symptômes mettant le pronostic vital en jeu: ·Instabilité hémodynamique malgré un apport de soluté par voie intraveineuse et des vasopresseurs ·Détresse respiratoire croissante ·Aggravation clinique rapide Ventilation mécanique, apport de solutés par voie intraveineuse et administration de vasopresseurs à haute dose. Autre traitement de soutien des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• -*Si aucune amélioration après le traitement par tocilizumab et stéroïdes, envisager d'autres traitements anti-cytokine et anti-lymphocytes T selon les lignes directrices institutionnelles et les lignes directrices publiées.
• -
• -Des stratégies alternatives pour le traitement du SLC peuvent être appliquées en se basant sur les lignes directrices institutionnelles ou académiques appropriées.
• -Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, était de 8 jours pour la LAL à cellules B, de 6 jours pour le LDGCB et de 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
• -Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le SLC, apparaître après la résolution du SLC ou en l'absence de SLC. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un diagnostic approfondi doit être établi et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux normes de soins locales.
• +Des événements neurologiques (également appelés syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices [ICANS]), en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, était de 8 jours pour la LAL à cellules B, de 6 jours pour le LDGCB et de 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
• +Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le SLC, apparaître après la résolution du SLC ou en l'absence de SLC.
• +L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. Pour réduire le risque d'événements neurologiques (y compris, l'ICANS) (voir ci-dessus) ou pour traiter les événements neurologiques, les patients traités par Kymriah peuvent recevoir un traitement de soutien, qui se base sur les dernières directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou les directives institutionnelles/académiques locales correspondantes.
• -Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
• -Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le syndrome de relargage des cytokines a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.
• +Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du SLC concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
• +Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le SLC a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les 6 mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies de granulocytes et de macrophages (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du SLC.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les 6 mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies de granulocytes et de macrophages (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de libération des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du SLC.
• -Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Des cancers des lymphocytes T sont apparus après le traitement d'hémopathies malignes par des immunothérapies autologues à base de lymphocytes T génétiquement modifiées dirigées contre BCMA et CD19, y compris Kymriah. Des tumeurs malignes des lymphocytes T, y compris les tumeurs CAR-positives, peuvent apparaître plusieurs semaines après la perfusion et peuvent également être mortelles. Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires, notamment celles qui proviennent des lymphocytes T. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• +Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Des cancers à lymphocytes T sont apparus après le traitement d'hémopathies malignes par des immunothérapies autologues à base de lymphocytes T génétiquement modifiées dirigées contre BCMA et CD19, y compris Kymriah. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, y compris les tumeurs CAR-positives, peuvent apparaître plusieurs semaines après la perfusion et peuvent également être mortelles. Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires, notamment celles qui proviennent des lymphocytes T. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• -En raison d'une légère similitude de séquences génétiques courtes entre le vecteur lentiviral utilisé pour la préparation de Kymriah et le VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux positif.
• +En raison d'une légère similitude de séquences génétiques courtes entre le vecteur lentiviral utilisé pour la préparation de Kymriah et le VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique (AAN) du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux positif.
• -Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Kymriah peut déclencher des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Tous les patients doivent être observés attentivement pendant toute la durée de la perfusion.
• +Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Des réactions d'hypersensibilité graves, notamment une anaphylaxie, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Kymriah peut déclencher des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Tous les patients doivent être observés attentivement pendant toute la durée de la perfusion.
• -Kymriah a une grande influence sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à l'utilisation de machines.
• +Kymriah a une grande influence sur l'aptitude à participer à la circulation routière et à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (82% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (51% des patients).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été observés chez plus de patients dans les 8 premières semaines après la perfusion (82%) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (51%).
• -Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (82% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (48% des patients).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été observés chez plus de patients dans les 8 premières semaines après la perfusion (82%) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (48%).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence non connue (non estimable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%)
• +Très fréquent: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%)
• -Très fréquents: anémie (36%), neutropénie (26%), neutropénie fébrile (20%), hémorragie2) (19%), thrombopénie (15%).
• -Fréquents: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé
• -Occasionnels: aplasie des lymphocytes B
• +Très fréquent: anémie (36%), neutropénie (26%), neutropénie fébrile (20%), hémorragie2) (19%), thrombopénie (15%)
• +Fréquent: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé
• +Occasionnel: aplasie des lymphocytes B
• -Très fréquents: syndrome de libération des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%)
• -Fréquents: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte4)
• +Très fréquent: syndrome de libération des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%)
• +Fréquent: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte4)
• -Très fréquents: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%)
• -Fréquents: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
• +Très fréquent: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%)
• +Fréquent: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
• -Fréquents: anxiété, trouble du sommeil7), délire8)
• +Fréquent: anxiété, trouble du sommeil7), délire8)
• -Très fréquents: céphalée9) (27%), encéphalopathie10) (16%)
• -Fréquents: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblements13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18)
• -Occasionnels: infarctus cérébral ischémique
• +Très fréquent: céphalée9) (27%), encéphalopathie10) (16%)
• +Fréquent: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblements13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18)
• +Occasionnel: infarctus cérébral ischémique
• -Fréquents: dégradation de la vision19)
• +Fréquent: dégradation de la vision19)
• -Très fréquents: tachycardie20) (13%)
• -Fréquents: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque
• -Occasionnels: extrasystoles ventriculaires.
• +Très fréquent: tachycardie20) (13%)
• +Fréquent: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque
• +Occasionnel: extrasystoles ventriculaires
• -Très fréquents: hypotension22) (21%)
• -Fréquents: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire
• -Occasionnels: bouffée congestive
• +Très fréquent: hypotension22) (21%)
• +Fréquent: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire
• +Occasionnel: bouffée congestive
• -Très fréquents: toux24) (20%), dyspnée25) (16%), hypoxie (10%)
• -Fréquents: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë
• -Occasionnels: infiltration pulmonaire
• +Très fréquent: toux24) (20%), dyspnée25) (16%), hypoxie (10%)
• +Fréquent: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë
• +Occasionnel: infiltration pulmonaire
• -Très fréquents: diarrhée (28%), nausées (24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%)
• -Fréquents: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite
• +Très fréquent: diarrhée (28%), nausées (24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%)
• +Fréquent: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite
• -Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%)
• -Fréquents: hyperbilirubinémie
• +Très fréquent: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%)
• +Fréquent: hyperbilirubinémie
• -Très fréquents: rash30) (13%)
• -Fréquents: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose
• +Très fréquent: rash30) (13%)
• +Fréquent: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose
• -Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (13%)
• -Fréquents: myalgies
• +Très fréquent: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (13%)
• +Fréquent: myalgies
• -Très fréquents: insuffisance rénale aiguë32) (14%)
• +Très fréquent: insuffisance rénale aiguë32) (14%)
• -Très fréquents: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%)
• -Fréquents: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué
• +Très fréquent: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%)
• +Fréquent: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué
• -22) L'hypotension inclut l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +22) L'hypotension inclut l'hypotension et le syndrome d'hypotension orthostatique.
• -Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant présenté une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de llibération des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de libération des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de libération des cytokines et un patient ayant présenté une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de libération des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• -Dans l'étude clinique encore en cours avec patients LF (N = 97), un syndrome de libération des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SLC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
• -Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de LIB2RATION des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Dans l'étude clinique encore en cours avec des patients atteints de LF (N = 97), un syndrome de libération des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SLC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
• +Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de libération des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• -Pour la prise en charge clinique du syndrome de libération des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions», et au tableau 1.
• +Pour la prise en charge clinique du syndrome de libération des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Pour la prise en charge clinique des toxicités neurologiques, voir «Mises en garde et précautions».
• -Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%), de patients adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%) ou de patients adultes atteints de LF (E2202, 66,0%).
• +Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%), de patients adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%) ou de patients adultes atteints de LF (E2202, 66,0%).
• -Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports bibliographiques, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations facultatives issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
• +Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports bibliographiques, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations spontanées issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L01XX71
• +L01XL04
• -Sur les 97 patients inclus, 79 ont reçu Kymriah; 18 patients (19%) ont quitté l'étude avant la perfusion de Kymriah (7 patients sont décédés, 8 patients n'ont pas pu recevoir la perfusion en raison de problèmes lors de la préparation de Kymriah, et 3 patients en raison d'événements indésirables).
• +Sur les 97 patients inclus dans la cohorte principale, 79 ont reçu Kymriah; 18 patients (19%) ont quitté l'étude avant la perfusion de Kymriah (7 patients sont décédés, 8 patients n'ont pas pu recevoir la perfusion en raison de problèmes lors de la préparation de Kymriah, et 3 patients en raison d'événements indésirables).
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion, par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant obtenu une CR ou une CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la dernière visite du dernier patient (Last Patient Last Visit, LPLV) (17 novembre 2022) était de 79,4 mois (plage de 59,7 à 90,3). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion, par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant obtenu une CR ou une CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la dernière visite du dernier patient (Last Patient Last Visit, LPLV) (17 novembre 2022) était de 79,4 mois (plage de 59,7 à 90,3). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 1.
• -Tableau 2 Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• +Tableau 1 Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• -% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1; 53,9)
• -% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1; 53,9)
• +% de probabilité de survie à 48 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1, 53,9)
• +% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) NA11 41,8 (29,1, 53,9)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) 49,9 (19,4; NE) Non atteinte (45,6; NE.)
• -Les critères d'efficacité ont été analysés sur la base des patients inclus dans la cohorte principale. 1 Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0 (hypothèse nulle): ORR ≤20% vs Ha (hypothèse alternative): ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une maladie sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 66). Un patient a obtenur une rémission après 3 mois. 8 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 La SG était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. Sur les 79 patients perfusés dans la cohorte principale, 46 patients (58,2%) ont été censurés pour la SG, parmi lesquels 31 patients (39,2%) ont terminé le suivi de l'étude et les 15 autres patients (19,0%) ont interrompu le suivi de l'étude. Les motifs d'abandon comprenaient: décision du patient/tuteur/médecin (N = 5), manque d'efficacité, y compris absence de rémission ou rechute après rémission (N = 2), nouveau traitement pour l'indication de l'étude pendant la rémission (N = 7) et «perdu de vue pour le suivi» (N = 1). 10 Non évaluable 11 Non applicable
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 49,9 (19,4; NE) Non atteinte (45,6; NE)
• +Les critères d'efficacité ont été analysés sur la base des patients inclus dans la cohorte principale. 1 Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0 (hypothèse nulle): ORR ≤20% vs Ha (hypothèse alternative): ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison de la maladie sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 66). Un patient a obtenu une rémission après 3 mois. 8 La SSE était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 La SG était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. Sur les 79 patients perfusés dans la cohorte principale, 46 patients (58,2%) ont été censurés pour la SG, parmi lesquels 31 patients (39,2%) ont terminé le suivi de l'étude et les 15 autres patients (19,0%) ont interrompu le suivi de l'étude. Les motifs d'abandon comprenaient: décision du patient/tuteur/médecin (N = 5), manque d'efficacité, y compris absence de rémission ou rechute après rémission (N = 2), nouveau traitement pour l'indication de l'étude pendant la rémission (N = 7) et «perdu de vue pour le suivi» (N = 1). 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde, ayant reçu Kymriah préparé aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la LPLV a été de 75,1 mois (plage: 58,1 à 86,6).
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR), la réponse complète (CR) et la réponse partielle (PR) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR) (tableau 2). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde, ayant reçu Kymriah préparé aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la LPLV a été de 75,1 mois (plage: 58,1 à 86,6).
• -Tableau 3 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• +Tableau 2 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• -Médiane (mois) (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE6) Non atteinte (10,0; NE6)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteinte (10,0; NE6) Non atteinte (10,0; NE6)
• -% de probabilité de survie à 54 mois (IC à 95%) NA7 20,3 (13,3; 28,4)
• +% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) NA7 20,3 (13,3; 28,4)
• -% de probabilité de survie à 54 mois (IC à 95%) 25,5 (18,5; 33,1) 31,7 (23,1; 40,6)
• +% de probabilité de survie à 60 mois (IC à 95%) 25,5 (18,5; 33,1) 31,7 (23,1; 40,6)
• -Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été réalisée chez 34 patients (enfants et jeunes adultes) atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire. Parmi les 33 patients qui ont reçu la perfusion de Kymriah, 28 patients (24 patients de 3 à 17 ans et 4 patients de 20 à 22 ans) présentaient une atteinte mesurable avant la perfusion et ont été inclus dans l'ensemble d'analyse de l'efficacité (efficacy analysis set, EAS). L'ensemble d'analyse de l'efficacité incluait le lymphome de Burkitt (n = 15), le lymphome diffus à grandes cellules B (n = 8), le lymphome médiastinal primitif à cellules B (n = 3), le lymphome de la zone grise (n = 1) et le lymphome hautement malin avec réarrangements de MYC et BLC2 (n = 1). L'âge médian de ces patients était de 14,0 ans (plage: de 3 à 22 ans), 9 étaient de sexe féminin (32,1%), 19 étaient de sexe masculin (67,9%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (plage: 1-3); 17,9% des patients avaient reçu précédemment une (1) greffe de cellules souches hématopoïétiques. 96,4% des patients ayant reçu la perfusion avaient reçu une chimiothérapie de transition dans l'attente du traitement par Kymriah. Les patients ont reçu la dose autorisée de tisagenlecleucel dans l'indication de LAL.
• -Les résultats pour l'ensemble d'analyse de l'efficacité (n = 28) ont montré un ORR de 32,1% (IC 95%: 15,9; 52,4) avec une CR de 7,1%. L'analyse des sous-groupes a aussi montré un ORR plus faible chez les patients atteints de lymphome de Burkitt (20%, IC 95%: 4,3; 48,1) que chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (37,5%, IC 95%: 8,5; 75,5) ou d'autres diagnostics inclus dans l'étude (60,0%, IC 95%: 14,7; 94,7). Compte tenu que les données concernant le traitement de patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B r/r sont limitées à 33 patients, aucune conclusion définitive ne peut en être tirée concernant l'efficacité dans ce groupe de patients. Les données limitées disponibles n'indiquent aucun bénéfice pour la population étudiée.
• +Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été réalisée chez 34 patients (enfants et jeunes adultes) atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire. Parmi les 33 patients qui ont reçu la perfusion de Kymriah, 28 patients (24 patients de 3 à 17 ans et 4 patients de 20 à 22 ans) présentaient une atteinte mesurable avant la perfusion et ont été inclus dans l'ensemble d'analyse de l'efficacité (efficacy analysis set, EAS). L'ensemble d'analyse de l'efficacité incluait le lymphome de Burkitt (n = 15), le lymphome diffus à grandes cellules B (n = 8), le lymphome médiastinal primitif à cellules B (n = 3), le lymphome de la zone grise (n = 1) et le lymphome hautement malin avec réarrangements de MYC et BCL2 (n = 1). L'âge médian de ces patients était de 14,0 ans (plage: de 3 à 22 ans), 9 étaient de sexe féminin (32,1%), 19 étaient de sexe masculin (67,9%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (plage: 1-3); 17,9% des patients avaient reçu précédemment une (1) greffe de cellules souches hématopoïétiques. 96,4% des patients ayant reçu la perfusion avaient reçu une chimiothérapie de transition dans l'attente du traitement par Kymriah. Les patients ont reçu la dose autorisée de tisagenlecleucel dans l'indication de LAL.
• +Les résultats pour l'ensemble d'analyse de l'efficacité (n = 28) ont montré un ORR de 32,1% (IC à 95%: 15,9; 52,4) avec une CR de 7,1%. L'analyse des sous-groupes a aussi montré un ORR plus faible chez les patients atteints de lymphome de Burkitt (20%, IC à 95%: 4,3; 48,1) que chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (37,5%, IC à 95%: 8,5; 75,5) ou d'autres diagnostics inclus dans l'étude (60,0%, IC à 95%: 14,7; 94,7). Compte tenu que les données concernant le traitement de patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B r/r sont limitées à 33 patients, aucune conclusion définitive ne peut en être tirée concernant l'efficacité dans ce groupe de patients. Les données limitées disponibles n'indiquent aucun bénéfice pour la population étudiée.
• -L'efficacité a été évaluée au moyen du critère d'évaluation principal de taux de réponse complète (CRR), qui est déterminé par un IRC sur base de la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), ainsi qu'à l'aide des critères d'évaluation secondaires de taux de réponse globale (ORR), de durée de la réponse (DOR) et de survie sans progression (SSP) selon l'IRC, ainsi que la survie globale (SG). La première évaluation de la maladie devrait être réalisée au mois 3 après la perfusion.
• -Parmi les 94 patients ayant une maladie mesurable avant la perfusion, qui ont été intégrés à l'analyse de l'efficacité et une durée médiane de suivi de 29 mois, une CR a été observée chez 64 patients (68%, IC à 95%: 57,7, 77,3); 17 (18%) ont atteint une RP. L'ORR après l'évaluation IRC, se situait à 86% (81 patients) (IC à 95%: 77,5, 92,4). Tous les répondeurs avaient atteint la réponse (CR ou RP) lors de la première évaluation après la perfusion. Parmi les 65 patients, qui avaient obtenu une RC, 14 patients ont d'abord présenté une RP. Au cours des 6 mois suivant la perfusion, une CR a pu être établie chez la plupart des patients. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a dû être greffé pendant sa réponse au traitement (CR ou RP).
• -La probabilité qu'un patient présente une réponse durable (DOR) de ≥9 mois, se situe à 77% (IC à 95%: 65,4, 84,6), alors que la probabilité qu'un patient qui a atteint une RC, présente une durée de réponse ≥9 mois, se situe à 89% (IC à 95%: 77,6, 94,4). La probabilité d'une survie sans progression (SSP) après 12 mois se situe à 67% (IC à 95%: 56,3, 75,9), alors que la probabilité de survie globale (SG) après 12 mois se situe à 95% (IC à 95%: 88,1, 98,2).
• -Tableau 4 Étude E2202: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de LF en rechute ou réfractaire
• +L'efficacité a été évaluée au moyen du critère d'évaluation principal de taux de réponse complète (CRR), qui est déterminé par un IRC sur base de la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi qu'à l'aide des critères d'évaluation secondaires de taux de réponse globale (ORR), de durée de la réponse (DOR) et de survie sans progression (SSP) selon l'IRC, ainsi que de la survie globale (SG). La première évaluation de la maladie devrait être réalisée au mois 3 après la perfusion.
• +Parmi les 94 patients ayant une maladie mesurable avant la perfusion, qui ont été intégrés à l'analyse de l'efficacité, et présentant une durée médiane de suivi de 29 mois, une CR a été observée chez 64 patients (68%, IC à 95%: 57,7, 77,3); 17 (18%) ont atteint une RP. L'ORR après l'évaluation par l'IRC se situait à 86% (81 patients) (IC à 95%: 77,5, 92,4). Tous les répondeurs avaient atteint la réponse (CR ou RP) lors de la première évaluation après la perfusion. Parmi les 65 patients qui avaient obtenu une RC, 14 patients ont d'abord présenté une RP. Au cours des 6 mois suivant la perfusion, une CR a pu être établie chez la plupart des patients. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a dû être greffé pendant sa réponse au traitement (CR ou RP).
• +La probabilité qu'un patient présente une réponse durable (DOR) de ≥9 mois se situe à 77% (IC à 95%: 65,4, 84,6), alors que la probabilité qu'un patient qui a atteint une RC présente une durée de réponse ≥9 mois se situe à 89% (IC à 95%: 77,6, 94,4). La probabilité d'une survie sans progression (SSP) après 12 mois se situe à 67% (IC à 95%: 56,3, 75,9), alors que la probabilité de survie globale (SG) après 12 mois se situe à 95% (IC à 95%: 88,1, 98,2).
• +Tableau 3 Étude E2202: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de LF en rechute ou réfractaire
• -DOR chez les patients qui ont atteint une BOR de RC, mois
• -Médiane (IC à 95%) % probabilité d'absence de récidive après 9 mois, (IC à 95%) Non atteint (NE, NE) 88,6 (77,6; 94,4)
• +DOR chez les patients qui ont atteint une BOR de RC, mois Médiane (IC à 95%) % probabilité d'absence de récidive après 9 mois, (IC à 95%) Non atteint (NE, NE) 88,6 (77,6; 94,4)
• -Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation IRC (Efficacy Analysis Set [EAS])
• +Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation par l'IRC (Efficacy Analysis Set [EAS])
• -Figure 2 Courbe de Kaplan-Meierde la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation IRC (EAS)
• +Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation par l'IRC (EAS)
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère d'évaluation principal, la survie sans événement (EFS), entre le tisagenlecleucel et le SOC (test log-rank stratifié p = 0,69, unilatéral). Après une durée d'observation médiane de 10 mois (plage: 2,9; 23,2) l'EFS médiane (IC 95%) a été de 3,0 mois avec le tisagenlecleucel (IC 95%: 2,9; 4,2) contre 3,0 mois avec le SOC (IC 95%: 3,0; 3,5). Aucun test statistique n'a été effectué pour la SG, car le critère d'évaluation principal EFS n'était pas statistiquement significatif. La SG médiane a été de de 16,9 mois (IC 95%: 11,1, NE) dans le groupe tisagenlecleucel contre 15,3 mois (IC 95%: 12,3, NE) dans le groupe SOC. Quatre-vingt-un patients du groupe SOC (50,6%) ont changé de traitement et ont reçu une perfusion de tisagenlecleucel.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère d'évaluation principal, la survie sans événement (EFS), entre le tisagenlecleucel et le SOC (test log-rank stratifié p = 0,69, unilatéral). Après une durée d'observation médiane de 10 mois (plage: 2,9; 23,2) l'EFS médiane (IC à 95%) a été de 3,0 mois avec le tisagenlecleucel (IC à 95%: 2,9; 4,2) contre 3,0 mois avec le SOC (IC à 95%: 3,0; 3,5). Aucun test statistique n'a été effectué pour la SG, car le critère d'évaluation principal EFS n'était pas statistiquement significatif. La SG médiane a été de de 16,9 mois (IC à 95%: 11,1, NE) dans le groupe tisagenlecleucel contre 15,3 mois (IC à 95%: 12,3, NE) dans le groupe SOC. Quatre-vingt-un patients du groupe SOC (50,6%) ont changé de traitement et ont reçu une perfusion de tisagenlecleucel.
• -Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 5.
• -L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 50,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 114) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n = 10). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 114).
• -Tableau 5 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N = 105 Patients non répondeurs N = 12
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel est présenté dans le tableau 4.
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 50,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 114, sur la base du nombre de patients avec paramètres évaluables) comparativement aux patients non répondeurs (NR) (n = 10). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 114).
• +Tableau 4 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Paramètre Données statistiques Patients répondeurs N = 114 Patients non répondeurs N = 12
• -Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,85 [5,70; 54,8], 114 20,1 [12,6; 62,7], 10
• +Tmax (jour) Médiane [min; max], n 9,85 [5,70; 54,8], 114 20,1 [12,6; 62,7], 10
• -Tlast (jour) Médiane [min; max], n 190 [17,8; 1'860], 114 28,8 [13,9; 888], 11
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 190 [17,8; 1860], 114 28,8 [13,9; 888], 11
• -Tableau 6 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 44 Patients non répondeurs (MS/MP/inconnu) N = 71
• +Tableau 5 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• +Paramètre Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 44 Patients non répondeurs (MS/MP/inconnu) N = 71
• -Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,02 [5,78; 27,7], 44 8,84 [0,994; 26,7], 67
• +Tmax (jour) Médiane [min; max], n 9,02 [5,78; 27,7], 44 8,84 [0,994; 26,7], 67
• -Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LF selon BOR est présenté dans le tableau 7 ci-dessous.
• -La moyenne géométrique de l'ASC0-84j chez les répondeurs (CR et PR) était semblable à celle des non-répondeurs (MS et MP) sur base du BOR clinique. Toutefois, la moyenne géométrique de l'ASC0-28j était supérieure de 186% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs, alors que la moyenne géométrique de la Cmax était supérieure de 109% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs. En raison de la variabilité interindividuelle, du faible nombre de non-répondeurs et du chevauchement de la zone d'expansion entre répondeurs et non-répondeurs, la différence d'exposition doit toutefois être interprétée avec prudence.
• -Tableau 7 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez des patients atteints de LF en rechute/réfractaire
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LF selon la BOR est présenté dans le tableau 6 ci-dessous.
• +La moyenne géométrique de l'ASC0-84j chez les répondeurs (CR et PR) était semblable à celle des non-répondeurs (MS et MP) sur base de la BOR clinique. Toutefois, la moyenne géométrique de l'ASC0-28j était supérieure de 186% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs, alors que la moyenne géométrique de la Cmax était supérieure de 109% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs. En raison de la variabilité interindividuelle élevée, du faible nombre de non-répondeurs et du chevauchement de la zone d'expansion entre répondeurs et non-répondeurs, la différence d'exposition doit toutefois être interprétée avec prudence.
• +Tableau 6 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez des patients atteints de LF en rechute/réfractaire
• -Tmax (jour) Moyenne [min;max], n 9,92 [2,62, 28,0], 67 13,0 [7,73, 16,0], 8
• +Tmax (jour) Moyenne [min; max], n 9,92 [2,62, 28,0], 67 13,0 [7,73, 16,0], 8
• -Tlast (jour) Médiane [min;max], n 191 [19,9, 558], 73 107 [18,7, 366], 10
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 191 [19,9, 558], 73 107 [18,7, 366], 10
• -Chez les patients traités par le tocilizumab ou des corticostéroïdes en raison d'un syndrome de relargage des cytokines, le transgène du tisagenlecleucel continue son expansion et persiste après l'administration du tocilizumab et des stéroïdes.
• +Chez les patients traités par le tocilizumab ou des corticostéroïdes en raison d'un SLC, le transgène du tisagenlecleucel continue son expansion et persiste après l'administration du tocilizumab et des stéroïdes.
• -Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été démontré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse respectivement jusqu'à de 5 ans et 6 mois. La distribution de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 51% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre 67% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• +Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été démontré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse respectivement jusqu'à 5 ans et 6 mois. La distribution de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 51% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre 67% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (étude B2101J).
• -En l'absence de modèles non cliniques in vivo validés, le syndrome de relargage des cytokines et le syndrome de lyse tumorale (SLT) n'ont pas pu être étudiés lors d'essais sur des animaux.
• -Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas d'administration répétée
• +En l'absence de modèles non cliniques in vivo validés, le syndrome de libération des cytokines (SLC) et le syndrome de lyse tumorale (SLT) n'ont pas pu être étudiés lors d'essais sur des animaux.
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
• -Aucune étude de la toxicité en cas d'administration répétée n'a été menée.
• +Aucune étude de la toxicité en administration répétée n'a été menée.
• -Aucune étude non clinique de sécurité de la reproduction n'a été menée en l'absence d'un modèle animal adéquat.
• +Aucune étude non clinique de sécurité de la reproduction n'a été menée, faute d'un modèle animal adéquat.
• -Octobre 2024
• +Novembre 2024