• -·Le traitement d'enfants et de jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• +·Le traitement des patients pédiatriques et jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• -Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤1 000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est >1 000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• -LAL à cellules B: Le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤1000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est > 1000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• +LAL à cellules B: le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -LDGCB: Le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +LDGCB: le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains patients à risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• -Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à 2 heures de trajet) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
• +Les patients doivent être informés de leur obligation de rester à proximité (à 2 heures de trajet) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
• -Afin de minimiser d'éventuelles réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients de l'acétaminophène/paracétamol et de la diphénhydramine ou un autre antihistaminique H1 30 à 60 minutes avant la perfusion de Kymriah. Les corticostéroïdes ne doivent être utilisés à aucun moment, sauf en cas de situation mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin de minimiser d'éventuelles réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients de l'acétaminophène/du paracétamol et de la diphénhydramine ou un autre antihistaminique H1 30 à 60 minutes avant la perfusion de Kymriah. Les corticostéroïdes ne doivent être utilisés à aucun moment, sauf en cas de situation mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Pour les patients pesant plus de 50 kg: 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +·Pour les patients pesant plus de 50 kg: 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs/kg (indépendamment du poids corporel).
• -Populations particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des affections hépatiques ou rénales
• -Population pédiatrique
• +Pédiatrie
• -LAL à cellules B: aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans.
• -LDGCB: la sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +LAL à cellules B: aucune étude formelle n'a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans.
• +LDGCB: la sécurité et l'efficacité de Kymriah pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VIH, à une infection active au VHB ou au VHC. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients n'est pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Procédez à un dépistage du VHB, du VHC ou du VIH conformément aux lignes directrices cliniques avant de prélever des cellules pour la fabrication.
• +Il n'existe aucune expérience en matière de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VIH, à une infection active au VHB ou au VHC. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients n'est pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Procédez à un dépistage du VHB, du VHC ou du VIH conformément aux lignes directrices cliniques avant de prélever des cellules pour la fabrication.
• -L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• -Confirmation de l'identité du patient: Avant la perfusion de Kymriah, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux informations propres au patient figurant sur la poche de perfusion de Kymriah.
• -Vérification et décongélation de la poche de perfusion: La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»)).
• +Confirmation de l'identité du patient: avant la perfusion de Kymriah, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux informations propres au patient figurant sur la poche de perfusion de Kymriah.
• +Vérification et décongélation de la poche de perfusion: la décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»)).
• -Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative à l'administration de faibles doses de Kymriah (<20 ml).
• +Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative à l'administration de faibles doses de Kymriah (< 20 ml).
• -Kymriah est contre-indiqué aux patients présentant une hypersensibilité connue au tisagenlecleucel ou à l'un des excipients, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le dextran 40.
• +Kymriah est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tisagenlecleucel ou à l'un des excipients, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le dextran 40.
• -·aggravation clinique significative de la leucémie ou de la progression rapide du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +·aggravation clinique significative de la leucémie ou progression rapide du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Avant la perfusion, il conviendra d'informer le patient précisément et de lui conseiller de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit en outre être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines.
• -Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Avant la perfusion, il conviendra d'informer précisément le patient de la nécessité de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit, en outre, être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• -Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. Des défaillances d'organes, incluant une insuffisance cardiaque et une arythmie, une insuffisance rénale et des lésions du foie accompagnées d'une aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, d'une alanine aminotransférase (ALAT) augmentée ou d'une bilirubine augmentée, peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• -Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
• -Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié doit être administré contre les infections, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de la coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
• -Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah
• -Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles avant la perfusion sur le site de perfusion pour administration. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• -Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux procédures de soins d'urgence et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être considérées.
• -Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.
• +Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque et une arythmie, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, d'une alanine aminotransférase (ALAT) augmentée ou d'une bilirubine augmentée peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• +Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une charge tumorale élevée avant la perfusion, une charge tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
• +Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être administré, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de la coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
• +Traitement du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah
• +Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles avant la perfusion sur le site de perfusion pour l'administration. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• +Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux normes de soins intensifs et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.
• +Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.
• -Syndrome prodromique: Fièvre peu élevée, fatigue, anorexie Surveillance continue; exclure une infection; administrer des antibiotiques selon les recommandations locales en cas de neutropénie; fournir un traitement symptomatique.
• +Syndrome prodromique: Fièvre peu élevée, fatigue, anorexie Surveillance continue; exclure une infection; administrer des antibiotiques selon les lignes directrices nationales en cas de neutropénie; fournir un traitement symptomatique.
• -Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire, comprenant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxyg��ne à haut débit et/ou besoin d'une ventilation mécanique; Détérioration clinique rapide. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant ≥30 kg: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale 800 mg) Répéter le tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, envisager une troisième dose de tocilizumab ou poursuivre avec les mesures alternatives de traitement des syndromes de relargage des cytokines. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxyg��ne à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• +Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire incluant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxyg��nothérapie à haut débit et/ou utilisation d'une ventilation mécanique; Détérioration rapide de l'état clinique. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer du tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant 30 kg ou plus: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale de 800 mg) Répéter l'administration de tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, une troisième dose de tocilizumab ou une méthode alternative de traitement du syndrome de relargage des cytokines peut être envisagée. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxyg��nothérapie à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• -Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et 6 jours pour le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 13 jours pour le LDGCB.
• -Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un bilan diagnostic approfondi doit être mené et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux pratiques de soins locales.
• +Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et 6 jours pour le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 13 jours pour le LDGCB.
• +Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un diagnostic approfondi doit être établi et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux pratiques de soins locales.
• -Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas complètement résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie anti-infectieuse doit être administrée conformément aux recommandations locales, basée sur le degré d'immunosuppression antérieure.
• -Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des tests de surveillance avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant.
• +Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas complètement résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie anti-infectieuse doit être administrée conformément aux lignes directrices locales, sur la base du degré d'immunosuppression antérieure.
• +Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux recommandations. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• -Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie pour ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• +Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie en ce qui concerne ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• -Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux recommandations, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• +Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux lignes directrices, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• -Un syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant être sévère, a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques.
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant être sévère a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques.
• -Les patients avec des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque limitée ont été exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent donc une attention particulière.
• +Les patients ayant des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque limitée ont été exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent donc une attention particulière.
• -L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD-19-négative après un traitement anti-CD-19 antérieur.
• +L'expérience concernant l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD-19-négative après un traitement anti-CD-19 antérieur.
• -En raison d'une légère similitude entre des séquences génétiques courtes du vecteur lentiviral utilisé pour la fabrication de Kymriah et du VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux-positif.
• +En raison d'une légère similitude entre des séquences génétiques courtes du vecteur lentiviral utilisé pour la fabrication de Kymriah et du VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux positif.
• -Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B, qui peut représenter un risque pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus.
• +Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B qui peut représenter un risque pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus.
• -Ce médicament contient du potassium; toutefois, il contient moins de 1 mmol (39 mg) par unité de dosage, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans potassium».
• +Ce médicament contient du potassium; toutefois, il contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par unité de dosage, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans potassium».
• -Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Chacun de ces excipients est connu pour causer potentiellement des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Les patients n'ayant jamais été exposés au dextran ou au DMSO doivent être observés attentivement durant les premières minutes de la perfusion.
• +Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml.
• +Kymriah peut déclencher des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Tous les patients doivent être observés attentivement pendant toute la durée de la perfusion.
• -Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante d'agents connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été formellement étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre du traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante de médicaments connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre du traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante de médicaments connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
• +Grossesse, allaitement
• -Pour les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, voir l'information professionnelle de la chimiothérapie lymphodéplétive pour les informations concernant la nécessité d'une contraception efficace.
• +Pour les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, consulter l'information professionnelle de la chimiothérapie lymphodéplétive administrée pour obtenir des informations concernant la nécessité d'une contraception efficace.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie.
• -Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir un effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.
• +Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité.
• -Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• -En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises épileptiques, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de détérioration de la conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de n'entreprendre ni activités ni travaux dangereux, comme l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période.
• +En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de la conscience ou des convulsions, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de diminution de l'état de conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de n'entreprendre ni activités ni travaux dangereux, comme l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période.
• -L'évaluation de la sécurité a été basée sur 194 patients en tout (79 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et 115 patients adultes atteints de LDGCB) ayant reçu Kymriah dans le cadre de deux études cliniques pivots multicentriques.
• +L'évaluation de la sécurité a été basée sur 194 patients en tout (79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et 115 patients adultes atteints de LDGCB) ayant reçu Kymriah dans le cadre de deux études cliniques pivots multicentriques.
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été: syndrome de relargage des cytokines (77%), infections (72%), hypogammaglobulinémie (53%), fièvre (42%) et appétit diminué (38%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (77%), les infections (72%), la hypogammaglobulinémie (53%), de la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 115 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 115 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans le cadre d'une étude multicentrique globale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (82%), la diminution du taux de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (> 25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (82%), la diminution du taux de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 79 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections – pathogène non précisé (46%), infection virale (18%), infection bactérienne (16%), infection fongique (12%).
• +Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (18%), infection bactérienne (16%), infection fongique (12%).
• -Fréquents: Lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, pancytopénie, coagulopathie, lymphopénie, ferritine sérique augmentée, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, phosphatase alcaline sanguine augmentée, TP allongé.
• +Fréquents: lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, pancytopénie, coagulopathie, lymphopénie, ferritine sérique augmentée, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, phosphatase alcaline sanguine augmentée, TP allongé.
• -Fréquents: hypoalbuminémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperuricémie, surcharge liquidienne, hypercalcémie, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
• +Fréquents: hypoalbuminémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperuricémie, surcharge liquidienne, hypercalcémie, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie.
• -Fréquents: sensation vertigineuse8), neuropathie périphérique9), tremblement10), dysfonctionnement moteur11), convulsions12), troubles de la parole13), névralgie14), ataxie15)
• +Fréquents: sensation vertigineuse8), neuropathie périphérique9), tremblement10), dysfonctionnement moteur11), convulsion12), troubles de la parole13), névralgie14), ataxie15).
• -Fréquents: défauts visuels16).
• +Fréquents: dégradation de la vision16).
• -Fréquents: dorsalgie, myalgie, douleurs musculosquelettiques.
• +Fréquents: dorsalgies, myalgies, douleurs musculo-squelettiques.
• -1) Les infections et infestations présentées représentent des termes de groupe de haut niveau.
• -2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, les contusions, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématurie, l'hémoptysie, le méléna, la ménorragie, l'hémorragie buccale, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, le purpura, l'hémorragie rétinienne et le saignement vaginal.
• +1) Les infections et infestations mentionnées représentent des termes de groupe de haut niveau.
• +2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématurie, l'hémoptysie, le méléna, la ménorragie, l'hémorragie buccale, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, le purpura, l'hémorragie rétinienne et le saignement vaginal.
• -5) Les troubles du sommeil incluent les troubles du sommeil, l'insomnie et les cauchemars.
• -6) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
• -7) L'encéphalopathie inclut l'altération de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• +5) Le trouble du sommeil inclut le trouble du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
• +6) La céphalée inclut la céphalée et la migraine.
• +7) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• -12) Les convulsions incluent les convulsions, les crises convulsives généralisées tonicocloniques et l'état de mal épileptique.
• +12) La convulsion inclut la convulsion, les crises convulsives généralisées tonico-cloniques et l'état de mal épileptique.
• -14) La névralgie inclut la névralgie et l'ischialgie.
• +14) La névralgie inclut la névralgie et la sciatique.
• -16) Les défauts visuels incluent la vision trouble et les défauts visuels.
• +16) La dégradation de la vision inclut la vision trouble et la dégradation de la vision.
• -22) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée à l'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• +22) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• -26) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• -27) L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal tubulaire et la nécrose tubulaire rénale.
• +26) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculo-papuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• +27) L'insuffisance rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• -30) Les «douleurs» incluent les douleurs et les extrémités douloureuses.
• +30) Les «douleurs» incluent les douleurs et la douleur dans une extrémité.
• -Dans l'étude clinique en cours portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant souffert d'une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant souffert d'une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• -Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des thérapies par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit:
• +grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• -Des infections sévères (grade 3 et 4), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• -Des infections sévères (grade 3 et 4), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• -Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 17% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grade 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grade 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 17% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour le traitement de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• -Chez tous les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après l'infusion ont été rapportées quelque temps après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
• -94% des adultes atteints de LDGCB présentaient des cytopénies de grade 3 et 4 ont été rapportées quelque temps après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• +Chez tous les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après l'infusion ont été rapportées à un moment donné après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
• +94% des adultes atteints de LDGCB ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• -Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 10% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• +Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 10% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• -Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse d'enfants et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%).
• -Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été observés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• -Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ni chez les adultes atteints de LDGCB r/r.
• +Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%).
• +Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été détectés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• +Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ni chez les adultes atteints de LDGCB r/r.
• +Effets indésirables médicamenteux issus de déclarations spontanées et de rapports de la littérature (fréquence inconnue)
• +Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports de la littérature, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations facultatives issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion.
• +
• -Sans objet.
• +Non pertinent.
• -Non encore attribué
• +Non encore attribué.
• -Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de Kymriah. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T, la destruction des cellules cibles et la persistance du tisagenlecleucel.
• +Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de Kymriah. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T, la destruction des cellules cibles et la persistance de Kymriah.
• -Kymriah est produit à partir de cellules et ne devrait pas prolonger l'intervalle QT, c'est pourquoi aucune étude formelle de l'intervalle QT n'a été réalisée.
• +Kymriah est un produit à base de cellules et il ne devrait pas prolonger l'intervalle QT, c'est pourquoi aucune étude formelle de l'intervalle QT n'a été réalisée.
• -L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• +L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• -Maladie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou autres troubles de l'hématopoïèse; des patients atteints du syndrome de Down ont été inclus à l'étude. Les patients présentant un lymphome/une leucémie de Burkitt n'étaient pas autorisés (p. ex., patients avec LAL à cellules B différenciées, leucémie à cellules B [slg positifs ou positivité kappa ou lambda limitée] LAL, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC).
• +Maladie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou autres troubles de l'hématopoïèse; des patients atteints du syndrome de Down ont été inclus à l'étude. Les patients présentant un lymphome/une leucémie de Burkitt n'étaient pas autorisés (p.ex., patients avec LAL à cellules B différenciées, leucémie à cellules B [slg positifs ou positivité kappa ou lambda limitée] LAL, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC).
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une CR ou un CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) <0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une CR ou un CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) < 0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• -Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) 65 (67,0) 65 (82,3)
• -IC à 95% (56,7; 76,2) p <0,0001 (72,1; 90,0) p <0,0001
• +Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) IC à 95% 65 (67,0) (56,7; 76,2) p < 0,0001 65 (82,3) (72,1; 90,0) p < 0,0001
• -CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) 64 (66,0) 64 (81,0)
• -IC à 95% (55,7; 75,3) p <0,0001 (70,6; 89,0) p <0,0001
• +CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) IC à 95% 64 (66,0) (55,7; 75,3) p < 0,0001 64 (81,0) (70,6; 89,0) p < 0,0001
• -1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR ≤20% vs Ha: ORR >20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] >1 000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être <1%, aucun signe de maladie, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD <0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: >15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le temps entre le délai entre la date de perfusion. de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• +1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR ≤20% vs Ha: ORR > 20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes > 100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] > 1000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: < 5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être < 1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD < 0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: > 15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le délai entre la date de perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +L'expérience dans l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• -La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert (au total 106 patients avec LDGCB).
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert (au total 106 patients atteints de LDGCB).
• -L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus à l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie (n = 16; 10%), décision du patient (n = 4; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 4; 2%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• +L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus à l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie sous-jacente (n = 16; 10%), décision du patient (n = 4; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 4; 2%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde ayant reçu Kymriah fabriqué aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian de perfusion de Kymriah jusqu'à la fin de l'enregistrement des données a été de 26,0 mois (plage: 9,7 à 38,2).
• -Parmi ces 99 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 53,5% (53/99), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de 43,2%, 63,6%. 40 patients (40,4%) ont atteint une CR et 13 patients (13,1%) ont atteint une PR. Parmi les 40 patients ayant atteint une réponse complète (CR), 15 patients ont d'abord montré un taux de réponse globale sous la forme d'une réponse partielle (PR) qui s'est améliorée en une CR au cours du temps, la plupart des patients (13/15) ayant obtenu une conversion de PR à CR en l'espace de 6 mois après la perfusion du tisagenlecleucel. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 14 patients de moins de 40 ans, qui n'avaient qu'une CR et une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde ayant reçu Kymriah fabriqué aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de l'enregistrement des données a été de 26,0 mois (plage: 9,7 à 38,2).
• +Parmi ces 99 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 53,5% (53/99), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de 43,2%, 63,6%. 40 patients (40,4%) ont atteint une CR et 13 patients (13,1%) ont atteint une PR. Parmi les 40 patients ayant atteint une réponse complète (CR), 15 patients ont d'abord montré un taux de réponse globale sous la forme d'une réponse partielle (PR) qui s'est améliorée en une CR au cours du temps, la plupart des patients (13/15) ayant obtenu une conversion de PR à CR en l'espace de 6 mois après la perfusion du tisagenlecleucel. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 14 patients de moins de 40 ans, parmi lesquels un patient seulement a eu une CR et un patient seulement a eu une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients.
• -Tableau 3 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• +Tableau 3 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• -1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué à l'usine américaine de Novartis. 2 ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'une DLBCL. 4 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'un SCT. 5 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle que soit la cause (N=115) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• +1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué à l'usine américaine de Novartis. 2 ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'un LDGCB. 4 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'une GCS. 5 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle qu'en soit la cause (N=115) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• -Après l'administration de Kymriah à des enfants et à de jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• +Après l'administration de Kymriah à des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et à des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• -L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n=105) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n=12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non-répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• -Tableau 4: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N=105 Patients non-répondeurs N=12
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n = 105) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n = 12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non-répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• +Tableau 4: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N =105 Patients non-répondeurs N = 12
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N=43 Patients non-répondeurs (SD/PD/inconnu) N=72
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 43 Patients non-répondeurs (MS/MPY/inconnu) N = 72
• -Sans objet. Kymriah est une immunothérapie par lymphocytes T administrée par perfusion intraveineuse.
• +Non pertinent. Kymriah est une immunothérapie par lymphocytes T administrée par perfusion intraveineuse.
• -Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que le tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre respectivement de 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (��tude B2101J).
• -Chez les patients adultes atteints de LDGCB (��tude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et nonrépondeurs.
• +Chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que Kymriah est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, tandis qu'elle s'élevait respectivement à 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (��tude B2101J).
• +Chez les patients atteints de LDGCB (��tude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et nonrépondeurs.
• -Sans objet, Kymriah étant une thérapie par cellules immunitaires.
• +Non pertinent, Kymriah étant une thérapie par cellules immunitaires.
• -Le sexe n'influe pas significativement sur l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B et un LDGCB.
• +Le sexe n'est pas une caractéristique significative qui influence l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B et ceux présentant un LDGCB.
• -La majorité des patients traités par Kymriah sont caucasiens; les données sont donc limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL et chez les patients atteints de LDGCB. Dans l'étude B2202, 73,4% des patients étaient caucasiens, 12,7% étaient d'origine asiatique et 13,9% avaient une autre origine ethnique.
• +La majorité des patients traités par Kymriah sont caucasiens; les données permettant de déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL et chez ceux atteints de LDGCB sont donc limitées. Dans l'étude B2202, 73,4% des patients étaient caucasiens, 12,7% étaient d'origine asiatique et 13,9% avaient une autre origine ethnique.
• -Chez les patients atteints de LAL et de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL: de 14,4 à 137 kg; LDGCB: de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• +Chez les patients atteints de LAL et ceux atteints de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL: de 14,4 à 137 kg; LDGCB: de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• -Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion/la persistance du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ou les patients atteints de LDGCB.
• +Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion ou la persistance du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et les patients atteints de LDGCB.
• -Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée, car la distribution tissulaire de la cible est limitée (CD19 étant exprimé uniquement sur les lymphocytes B dans le sang et les tissus lymphatiques) et parce que, en vertu du principe pharmacologique (à savoir la cytotoxicité liée aux lymphocytes T spécifique de groupes cibles), de telles études ne sont pas justifiées.
• +Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée, car la distribution tissulaire de la cible est limitée (CD19 étant exprimé uniquement sur les lymphocytes B dans le sang et les tissus lymphatiques) et parce que, en vertu du principe pharmacologique (à savoir la cytotoxicité liée aux lymphocytes T spécifique de groupes cibles), de telles études de sécurité ne sont pas justifiées.
• -Les études de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptées pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés. Aucun autre modèle animal pertinent n'a été établi.
• -Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T CAR-positifs (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients (Kymriah) n'ont pas montré de signes de transformation et/ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion clonale des cellules jusqu'à 7 mois, ce qui correspond à la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée avec les produits Kymriah obtenus avec 14 donneurs (12 patients et 2 participants sains). Aucun élément de preuve d'une intégration préférentielle à proximité de gènes préoccupants ni d'une croissance préférentielle de cellules hébergeant des sites d'intégration préoccupants n'a été obtenu.
• +Les tests de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptées pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés. Aucun autre modèle animal pertinent n'a été établi.
• +Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T CAR-positifs (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients (Kymriah) n'ont pas montré de signes de transformation ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion clonale des cellules jusqu'à 7 mois, ce qui correspond à la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée avec les produits Kymriah obtenus avec 14 donneurs (12 patients et 2 participants sains). Aucun élément de preuve d'une intégration préférentielle à proximité de gènes préoccupants ni d'une croissance préférentielle de cellules hébergeant des sites d'intégration préoccupants n'a été obtenu.
• -Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Remarques concernant la manipulation (vérification et décongélation de la ou des poches de perfusion)
• +En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Remarques concernant la manipulation (vérification et décongélation de la poche ou des poches de perfusion)
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• -Déchets solides et liquides: Tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah doit être traité et éliminé comme déchet potentiellement infectieux conformément aux procédures locales à l'hôpital.
• +Déchets solides et liquides: tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah doit être traité et éliminé comme déchet potentiellement infectieux conformément aux procédures locales à l'hôpital.
• -Kymriah doit être conservé et transporté dans un système à température contrôlée ≤ -120 °C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
• -La date de péremption est indiquée sur l'étiquette. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• -Conserver Kymriah hors de la portée des enfants.
• +Kymriah doit être conservé et transporté dans un système à température contrôlée ≤ -120 °C, par exemple dans un récipient pour conservation cryogénique (Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
• +La date de péremption est indiquée sur l'étiquette du produit. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• +Conserver Kymriah hors de portée des enfants.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• -Mai 2020
• +Novembre 2021