• -Principe actif: Tisagenlecleucel: lymphocytes T autologues génétiquement modifiés ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19.
• -Excipients:
• -·Solution d'électrolytes multiples pour injection, type 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (chlorure de sodium (1,97 mg/ml), chlorure de potassium (0,13 mg/ml), chlorure de magnésium (0,10 mg/ml), acétate de sodium (1,27 mg/ml), gluconate de sodium (1,73 mg/ml)).
• -·Dextrose et chlorure de sodium pour injection, 31,25% (v/v) (dextrose (16,4 mg/ml), chlorure de sodium (1,48 mg/ml), 5'-hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·Dextran 40 (LMD) 10% dans 5% de dextrose pour injection, 10% (v/v) (dextran 40 (11,0 mg/ml), dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·Albumine humaine 25%, 20% (v/v) (albumine (52,4 mg/ml), sodium (0,676 mg/ml), potassium (0,016 mg/ml), N-Acétyltryptophanate (1,08 mg/ml), caprylate (0,630 mg/ml), aluminium (0,04 μg/ml)).
• -·Diméthylsulfoxyde, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), diméthylsulfone (0,03 mg/ml)).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Suspension cellulaire pour perfusion intraveineuse dans une à trois poches pour perfusion (1,2 × 106 à 6,0 × 108 lymphocytes T viables CAR-positifs dans 10 à 50 ml). La composition cellulaire et le nombre final de cellules varient entre les lots de chaque patient. En plus des lymphocytes T, des lymphocytes NK peuvent être présents. Les informations quantitatives relatives aux lymphocytes T viables CAR-positifs/ml et au nombre total de cellules dans le produit figurent dans la documentation spécifique à chaque lot accompagnant Kymriah.
• -Aspect: suspension de cellules incolore à jaune pâle.
• +Principes actifs
• +Tisagenlecleucel: lymphocytes T autologues génétiquement modifiés ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19.
• +Excipients
• +·Solution d'électrolytes multiples pour injection, type 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (chlorure de sodium (1,97 mg/ml), chlorure de potassium (0,13 mg/ml), chlorure de magnésium (0,10 mg/ml), acétate de sodium (1,27 mg/ml), gluconate de sodium (1,73 mg/ml))
• +·Dextrose et chlorure de sodium pour injection, 31,25% (v/v) (dextrose (16,4 mg/ml), chlorure de sodium (1,48 mg/ml), 5'hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·Dextran 40 (LMD) 10% dans 5% de dextrose pour injection, 10% (v/v) (dextran 40 (11,0 mg/ml), dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml))
• +·Albumine humaine 25%, 20% (v/v) (albumine (52,4 mg/ml), sodium (0,676 mg/ml), potassium (0,016 mg/ml), N-Acétyltryptophanate (1,08 mg/ml), caprylate (0,630 mg/ml), aluminium (0,04 μg/ml))
• +·Diméthylsulfoxyde, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), diméthylsulfone (0,03 mg/ml))
• +
• -·Le traitement d'enfants et de jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• +·Le traitement d'enfants et de jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• -Kymriah doit être administré dans un centre de traitement qualifié. Le traitement doit être initié et mené sous la direction et la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par Kymriah, y compris la maîtrise d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines.
• -Avant la perfusion, un minimum de quatre doses de tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence et des possibilités adaptées de surveillance médicale intensive doivent être disponibles en prévision d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines.
• +Kymriah doit être administré dans un centre de traitement qualifié par le titulaire de l'autorisation. Le traitement doit être initié et mené sous la direction et la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par Kymriah, y compris la maîtrise d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines.
• +Avant la perfusion, un minimum de deux doses de tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence par patient et des possibilités adaptées de surveillance médicale intensive doivent être disponibles en prévision d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement (dans un délai de 8 heures) à des doses supplémentaires de tocilizumab.
• -La fabrication et la libération de Kymriah nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par Kymriah. (Pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).
• +La fabrication et la libération de Kymriah nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par Kymriah (pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).
• -Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤ 1 000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤1 000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
• +Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à 2 heures de trajet) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
• -·Pour les patients pesant jusqu'à 50 kg: 0,2 à 5× 106 lymphocytes T viables CAR-positifs/kg de poids corporel.
• -·Pour les patients pesant plus de 50 kg: 0,1 à 2,5× 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +·Pour les patients pesant jusqu'à 50 kg: 0,2 à 5 x 106 lymphocytes T viables CAR-positifs/kg de poids corporel.
• +·Pour les patients pesant plus de 50 kg: 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• -·0,6 à 6× 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +·0,6 à 6 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• -Patients atteints de maladies hépatiques ou rénales
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• -Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VHB, au VHC ou au VIH. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients ne sera pas accepté pour la fabrication de Kymriah.
• +Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VIH, à une infection active au VHB ou au VHC. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients n'est pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Procédez à un dépistage du VHB, du VHC ou du VIH conformément aux lignes directrices cliniques avant de prélever des cellules pour la fabrication.
• -Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent donc prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses (voir «Remarques particulières»).
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent donc, comme pour tout matériel provenant de l'être humain, prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes de protection) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses (voir «Remarques particulières»).
• -Vérification et décongélation de la poche de perfusion: La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C-25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Vérification et décongélation de la poche de perfusion: La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C–25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»)).
• +Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative à l'administration de faibles doses de Kymriah (<20 ml).
• -En raison des risques associés au traitement par Kymriah, la perfusion doit être retardée si un patient présente les conditions suivantes (voir «Mises en garde et précautions»):
• +En raison des risques associés au traitement par Kymriah, la perfusion doit être retardée si un patient présente les conditions suivantes:
• -·aggravation clinique significative de la leucémie ou du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +·aggravation clinique significative de la leucémie ou de la progression rapide du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.
• +Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus, de sperme, d'ovocytes ou de cellules.
• -Avant la perfusion, il conviendra d'informer le patient précisément et de lui conseiller de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit en outre être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Avant la perfusion, il conviendra d'informer le patient précisément et de lui conseiller de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit en outre être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines.
• +Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• -Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines a été de 7 jours.
• -Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une encéphalopathie, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. D'autres effets indésirables du syndrome de relargage des cytokines, incluant une insuffisance cardiaque transitoire et une arythmie, une insuffisance rénale, une aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, une alanine aminotransférase (ALAT) augmentée et une bilirubine augmentée, ont été observés. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) ont été décrits dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, compris la fièvre, chez les patients.
• -Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Les facteurs de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB ne sont pas encore connus.
• +Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines a été de 8 jours.
• +Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. Des défaillances d'organes, incluant une insuffisance cardiaque et une arythmie, une insuffisance rénale et des lésions du foie accompagnées d'une aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, d'une alanine aminotransférase (ALAT) augmentée ou d'une bilirubine augmentée, peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• +Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
• -Le syndrome de relargage des cytokines est traité uniquement sur la base de la symptomatologie clinique, conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le Tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de quatre doses de tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion sur le site de perfusion pour administration. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• +Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles avant la perfusion sur le site de perfusion pour administration. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• -Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire, comprenant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxygène à haut débit et/ou besoin d'une ventilation mécanique; détérioration clinique rapide. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant ≥30 kg: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale 800 mg) Répéter le tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, envisager une troisième dose de tocilizumab ou poursuivre avec les mesures alternatives de traitement des syndromes de relargage des cytokines. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygène à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• +Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire, comprenant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxygène à haut débit et/ou besoin d'une ventilation mécanique; Détérioration clinique rapide. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant ≥30 kg: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale 800 mg) Répéter le tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, envisager une troisième dose de tocilizumab ou poursuivre avec les mesures alternatives de traitement des syndromes de relargage des cytokines. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygène à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• -Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 12 jours pour le LDGCB.
• +Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et 6 jours pour le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 13 jours pour le LDGCB.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux recommandations. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux recommandations. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• -Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients ayant atteint une rémission complète après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux recommandations, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• +Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux recommandations, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• -Antécédent de greffe de moelle osseuse
• +Antécédent de greffe de cellules souches
• -Une réactivation du VHB, dans certains cas entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B. Il n'existe actuellement aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), pour le virus de l'hépatite C (VHC) et pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doit être réalisé conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
• +Réactivation du virus
• +Une réactivation du virus, comme p.ex. une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et pourrait conduire à une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou au décès.
• -Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B, qui peut représenter un risque pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse/Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus.
• +Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B, qui peut représenter un risque pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus.
• +Teneur en sodium et potassium
• +Ce médicament contient 24,3 à 121,5 mg de sodium par unité de dosage, ce qui correspond à 1 à 6% de la quantité journalière maximale de 2 g de sodium apportée par l'alimentation recommandée par l'OMS pour un adulte.
• +Ce médicament contient du potassium; toutefois, il contient moins de 1 mmol (39 mg) par unité de dosage, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans potassium».
• +
• -Ce médicament contient 10 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Chacun de ces excipients est connu pour causer potentiellement des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Les patients n'ayant jamais été exposés au dextran ou au DMSO doivent être observés attentivement durant les premières minutes de la perfusion.
• +Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Chacun de ces excipients est connu pour causer potentiellement des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Les patients n'ayant jamais été exposés au dextran ou au DMSO doivent être observés attentivement durant les premières minutes de la perfusion.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir effet nocif sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fœtus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie.
• +Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• -Infertilité
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité.
• +Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• +L'évaluation de la sécurité a été basée sur 194 patients en tout (79 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et 115 patients adultes atteints de LDGCB) ayant reçu Kymriah dans le cadre de deux études cliniques pivots multicentriques.
• +
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été: syndrome de relargage des cytokines (77%), infections (65%), hypogammaglobulinémie (47%), fièvre (40%) et appétit diminué (39%).
• -Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été le syndrome de relargage des cytokines (47%).
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (99%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (53%).
• -Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (83% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (46% des patients).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients auxquels Kymriah a été administré par perfusion lors de l'étude clinique pivot multicentrique CCTL019B2202.
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été: syndrome de relargage des cytokines (77%), infections (72%), hypogammaglobulinémie (53%), fièvre (42%) et appétit diminué (38%).
• +Les effets hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des globules blancs (100%), la diminution de l'hémoglobine (100%), la diminution des neutrophiles (100%), la diminution des lymphocytes (100%) et la diminution des plaquettes (97%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été le syndrome de relargage des cytokines (48%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (97%), la diminution des lymphocytes (96%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (48%).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (82% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (51% des patients).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 111 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (58%), les infections (54%), la fièvre (35%), les diarrhées (32%), les nausées (29%), l'hypotension (26%) et la fatigue (26%).
• -Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (32%) et le syndrome de relargage des cytokines (22%).
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (81%), la diminution du taux de globules blancs (77%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (55%).
• -Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (85% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (49% des patients).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 115 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (57%), les infections (58%), la fièvre (35%), les diarrhées (31%), les nausées (29%), l'hypotension (25%) et la fatigue (27%).
• +Les effets hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des lymphocytes (100%), la diminution des globules blancs (99%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (97%) et la diminution des plaquettes (95%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (34%) et le syndrome de relargage des cytokines (23%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (82%), la diminution du taux de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (82% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (48% des patients).
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 75 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 111 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• -Infections et infestationsa)
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 79 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Infections et infestations1)
• -Très fréquents: anémie (41%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie(15%), thrombocytopénie (11%).
• -Fréquents: coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie, histiocytose hématophagique, leucopénie, pancytopénie, lymphopénie, INR augmenté, temps de céphaline activée allongé, fibrinogène sanguin diminué, ferritine sérique augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, D-dimère de fibrine augmenté, TP allongé
• +Très fréquents: anémie (41%), hémorragie2) (26%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie (18%), thrombocytopénie (12%).
• +Fréquents: Lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, pancytopénie, coagulopathie, lymphopénie, ferritine sérique augmentée, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, phosphatase alcaline sanguine augmentée, TP allongé.
• +Occasionnels: aplasie des lymphocytes B.
• -Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (66%), hypogammaglobulinémieb) (28%).
• -Fréquents: maladie du greffon contre l'hôte.
• +Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (65%), hypogammaglobulinémie3) (32%).
• +Fréquents: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte.
• -Très fréquents: hypokaliémie (24%), appétit diminué (23%), hypophosphatémie (20%), hypomagnésémie (13%), hypocalcémie (12%).
• -Fréquents: hypoalbuminémie, hyperuricémie, hyperglycémie, surcharge liquidienne, hypermagnésémie, hyponatrémie, hyperphosphatémie, syndrome de lyse tumorale.
• +Très fréquents: appétit diminué (24%), hypokaliémie (24%), hypophosphatémie (19%), hypomagnésémie (13%), hypocalcémie (11%).
• +Fréquents: hypoalbuminémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperuricémie, surcharge liquidienne, hypercalcémie, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
• -Très fréquents: anxiété (13%), délire c) (11%).
• -Fréquents: troubles du sommeild).
• +Très fréquents: anxiété (13%), délire4) (11%), trouble du sommeil5).
• -Très fréquents: céphaléese) (28%), encéphalopathief) (22%).
• -Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement, neuropathie périphériqueg), troubles de la paroleh), convulsionsi), hémorragie cérébrale-*, névralgie, infarctus cérébral ischémique.
• +Très fréquents: céphalée6) (27%), encéphalopathie7) (22%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse8), neuropathie périphérique9), tremblement10), dysfonctionnement moteur11), convulsions12), troubles de la parole13), névralgie14), ataxie15)
• +Occasionnels: infarctus cérébral ischémique.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: défauts visuels16).
• +
• -Très fréquents: tachycardie (18%)j).
• -Fréquents: insuffisance cardiaquek), arythmiel), arrêt cardiaquel).
• +Très fréquents: arythmie17).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque18), arrêt cardiaque.
• -Très fréquents: hypotension (27%).
• -Fréquents: hypertension, syndrome d'hyperperméabilité capillaire, bouffée congestive.
• +Très fréquents: hypotension19) (27%), hypertension (10%).
• +Fréquents: thrombose20), syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• +Occasionnels: bouffée congestive.
• -Très fréquents: touxm) (20%), dyspnéen) (19%), hypoxie (15%).
• -Fréquents: œdème pulmonaire, épanchement pleural, tachypnée, épistaxis, infiltration pulmonaire.
• +Très fréquents: toux21) (21%), dyspnée22) (20%), hypoxie (15%).
• +Fréquents: douleurs oropharyngées23), œdème pulmonaire24), congestion nasale, épanchement pleural, tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Occasionnels: infiltration pulmonaire.
• -Très fréquents: diarrhée (28%), nausées (27%), vomissements (17%), constipation (17%), douleurs abdominaleso) (12%).
• -Fréquents: bouche sèche, hémorragie buccale, stomatite, distension abdominale, ascite, syndrome du compartiment abdominal.
• +Très fréquents: diarrhée (30%), nausées (28%), vomissements (18%), constipation (17%), douleur abdominale25) (13%).
• +Fréquents: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite.
• -Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (13%), alanine aminotransférase augmentée (10%).
• -Fréquents: hyperbilirubinémie.
• +Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (12%).
• +Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, hyperbilirubinémie.
• -Très fréquents: rashp) (11%).
• -Fréquents: prurit, érythème, sueurs nocturnes, pétéchies, hyperhidrose.
• +Très fréquents: rash26) (14%).
• +Fréquents: prurit, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes.
• -Fréquents: dorsalgie, myalgie.
• +Fréquents: dorsalgie, myalgie, douleurs musculosquelettiques.
• -Très fréquents: insuffisance rénale aiguë q) (19%).
• +Très fréquents: insuffisance rénale aiguë 27) (19%).
• -Très fréquents: fièvre (37%), fatigue (25%), œdèmesr) (21%), douleurss) (16%), frissons (11%).
• -Fréquents: asthénie, maladie grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• -a) Les infections et infestations présentées représentent des termes de groupe de haut niveau.
• -b) L'hypogammaglobulinémie inclut: immunoglobulines diminuées, immunoglobulines A dans le sang diminuées, immunoglobulines G dans le sang diminuées, immunoglobulines M dans le sang diminuées, déficit immunitaire commun variable, hypogammaglobulinémie.
• -c) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• -d) Les troubles du sommeil incluent les troubles du sommeil, l'insomnie et les cauchemars.
• -e) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
• -f) L'encéphalopathie inclut l'altération de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• -g) Les neuropathies périphériques incluent la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
• -h) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
• -i) Les convulsions incluent les convulsions, les crises convulsives généralisées tonicocloniques et l'état de mal épileptique.
• -j) La tachycardie inclut la tachycardie sinusale et la tachycardie.
• -k) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
• -l) L'arythmie inclut la fibrillation auriculaire et la tachycardie supraventriculaire.
• -m) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• -n) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée à l'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• -o) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
• -p) Le rash inclut le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• -q) L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal tubulaire et la nécrose tubulaire rénale.
• -r) L'œdème inclut l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé et l'œdème de la face.
• -s) La «douleur» inclut la douleur et les extrémités douloureuses.
• -* Avec des séquelles tardives de l'œdème cérébral secondaire.
• -Description des effets indésirables sélectionnés
• +Très fréquents: fièvre (38%), fatigue28) (25%), œdèmes29) (21%), douleurs30) (19%), frissons (11%).
• +Fréquents: maladie grippale, asthénie, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• +1) Les infections et infestations présentées représentent des termes de groupe de haut niveau.
• +2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, les contusions, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématurie, l'hémoptysie, le méléna, la ménorragie, l'hémorragie buccale, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, le purpura, l'hémorragie rétinienne et le saignement vaginal.
• +3) L'hypogammaglobulinémie inclut: immunoglobulines diminuées, immunoglobulines A dans le sang diminuées, déficit immunitaire, immunoglobulines G dans le sang diminuées, immunoglobulines M dans le sang diminuées, déficit immunitaire commun variable, hypogammaglobulinémie.
• +4) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• +5) Les troubles du sommeil incluent les troubles du sommeil, l'insomnie et les cauchemars.
• +6) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
• +7) L'encéphalopathie inclut l'altération de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• +8) La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse, la présyncope et la syncope.
• +9) Les neuropathies périphériques incluent la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
• +10) Le tremblement inclut la dyskinésie et le tremblement.
• +11) Le dysfonctionnement moteur inclut les spasmes musculaires, les soubresauts musculaires, la myoclonie et la myopathie.
• +12) Les convulsions incluent les convulsions, les crises convulsives généralisées tonicocloniques et l'état de mal épileptique.
• +13) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
• +14) La névralgie inclut la névralgie et l'ischialgie.
• +15) L'ataxie inclut l'ataxie et la dysmétrie.
• +16) Les défauts visuels incluent la vision trouble et les défauts visuels.
• +17) L'arythmie inclut la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie et les extrasystoles ventriculaires.
• +18) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
• +19) L'hypotension inclut l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +20) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la cave veine et la thrombose veineuse.
• +21) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• +22) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée à l'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• +23) Les douleurs oropharyngées incluent les douleurs buccales et les douleurs oropharyngées.
• +24) L'œdème pulmonaire inclut l'œdème pulmonaire aigu et l'œdème pulmonaire.
• +25) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
• +26) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• +27) L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal tubulaire et la nécrose tubulaire rénale.
• +28) La fatigue inclut la fatigue et le malaise.
• +29) L'œdème inclut l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème de la face et le gonflement périphérique.
• +30) Les «douleurs» incluent les douleurs et les extrémités douloureuses.
• +Description de certains effets indésirables
• -Dans les études cliniques en cours portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 75), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (47% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah: un patient est décédé d'un syndrome de relargage des cytokines et d'une progression de la leucémie et le second patient présentait un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison, avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale, au moment de la survenue du décès dû à une hémorragie intracrânienne.
• -Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 111), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 58% des patients, (22% de grade 3 ou 4).
• -Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères, par exemple des réactions nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées, par exemple des réactions nécessitant des thérapies par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères, par exemple des réactions nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles, par exemple celles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de relargage des cytokines et un patient ayant souffert d'une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 115), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 57% des patients, (23% de grade 3 ou 4).
• +Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des thérapies par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• -Neutropénie fébrile et infections
• -Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 36% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 15% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• -Des infections sévères (grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 44% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 65% (non précisées 49%, virales 32%, bactériennes 24% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• -Des infections sévères (grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 32% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 54% (non précisées 44%, bactériennes 10%, fongiques 10% et virales 8%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Des infections sévères (grade 3 et 4), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grade 3 et 4), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 17% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• +
• -Les cytopénies sont très fréquentes pendant le traitement par Kymriah.
• -Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 ont été rapportées d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (55%), une neutropénie (53%), une lymphopénie (43%), une thrombopénie (41%) et une anémie (12%).
• -Chez les adultes atteints de LDGCB, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 ont été rapportées d'après les analyses biologiques; elles incluaient une thrombopénie (41%), une lymphopénie (28%), une neutropénie (24%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• +Les cytopénies sont très fréquentes pendant des chimiothérapies antérieures et le traitement par Kymriah.
• +Chez tous les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après l'infusion ont été rapportées quelque temps après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
• +94% des adultes atteints de LDGCB présentaient des cytopénies de grade 3 et 4 ont été rapportées quelque temps après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• -La majorité des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et ont été transitoires.
• -Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 40% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 13% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• +La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et ont été transitoires.
• +Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 10% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• -Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 47% des patients atteints de LAL r/r et chez 14% des patients atteints de LDGCB r/r traités par Kymriah.
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 53% des patients atteints de LAL r/r et chez 17% des patients atteints de LDGCB r/r traités par Kymriah.
• -Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse d'enfants et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202 et B2205J, 84,6%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 91,4%).
• -Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été observés chez 34,6% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 5% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• +Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse d'enfants et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%).
• +Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été observés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: non encore attribué
• +Code ATC
• +Non encore attribué
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
• -La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans trois études à un seul bras menées en ouvert (160 patients au total). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
• -CCTL019B2202 (étude 1)
• -L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• +Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans trois études à un seul bras menées en ouvert (160 patients perfusés au total). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
• +CCTL019B2202
• +L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• -Sur les 92 patients inclus, 75 ont reçu Kymriah; 17 patients ont quitté l'étude avant la perfusion de Kymriah (7 patients sont décédés, 7 patients n'ont pas pu recevoir la perfusion en raison de problèmes lors de la fabrication de Kymriah, et 3 patients ont eu des événements indésirables). Environ 18% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah.
• -Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 23 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pourcent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 9% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 55% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. Au total 72 des 75 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion à l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• -76% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 19 jours; 88% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 24% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 78% ont été hospitalisés ultérieurement.
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate) dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une rémission complète (CR, complete remission) ou une rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet (CRi) avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) <0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). L'ORR incluait la rémission complète (CR) et la rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet (CRi). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 13,11 mois (plage de 2,1 à 23,5). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• -L'ORR a été constante dans tous les sous-ensembles. Sept patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission
• -Tableau 2: Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• -Critère d'évaluation principal Patients inclus N = 92 Patients perfusés N = 75
• -Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) IC à 95% 61 (66,3) (55,7; 75,8) p<0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p<0,0001
• -CR3, n (%) 45 (48,9) 45 (60,0)
• -CRi4, n (%) 16 (17,4) 16 (21,3)
• -Critère d'évaluation secondaire le plus important N = 92 N = 75
• -CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) IC à 95% 61 (66,3) (55,7; 75,8) p<0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p<0,0001
• -Durée de la rémission (DOR)7 N = 61 N = 61
• -% de probabilité d'absence d'événement à 6 mois (IC à 95%) 79,5 (65,1;88,5) 79,5 (65,1;88,5)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (8,6; NE9) Non atteint (8,6; NE)
• -Autres critères d'évaluation secondaires N = 92 N = 75
• -Survie sans événement (EFS)8
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA11 50,5 (35,2; 63,9)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) NA11 Non atteinte (8,9; NE10)
• -Survie globale (overall survival, OS)9
• -% de probabilité de survie à 6 mois (IC à 95%) 77,4 (67,2; 84,8) 90,3 (80,7; 95,3)
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 70,3 (59,0; 78,9) 76,4 (62,7; 85,5)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) 19,4 (14,8; NE) 19,1 (15,2; NE.)
• -1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR≤20% vs Ha: ORR>20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100'000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être <1%, aucun signe de maladie, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD <0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: >15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 61). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le temps entre le délai entre la date de perfusion. de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• +Sur les 97 patients inclus, 79 ont reçu Kymriah; 18 patients (19%) ont quitté l'étude avant la perfusion de Kymriah (7 patients sont décédés, 8 patients n'ont pas pu recevoir la perfusion en raison de problèmes lors de la fabrication de Kymriah, et 3 patients ont eu des événements indésirables).
• +Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 24 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 8% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 61% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. La majorité des patients (69/79, 87%) ont reçu un traitement de transition en attendant de recevoir Kymriah. Au total, 76 des 79 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion à l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• +77% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 21 jours; 68% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 23% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 83% ont été hospitalisés ultérieurement.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate), qui a inclus le meilleur taux de réponse globale en tant que rémission complète (complete remission, CR) ou rémission complète avec un rétablissement hématologique incomplet (CRi), dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une CR ou un CRi avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) <0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 24,2 mois (plage de 4,5 à 35,1). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'ORR a été constante dans tous les sous-ensembles. Huit patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission
• +Tableau 2 Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• +Critère d'évaluation principal Patients inclus N = 97 Patients perfusés N = 79
• +Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) 65 (67,0) 65 (82,3)
• +IC à 95% (56,7; 76,2) p <0,0001 (72,1; 90,0) p <0,0001
• +CR3, n (%) 49 (50,5) 49 (62,0)
• +CRi4, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3)
• +Critère d'évaluation secondaire le plus important N = 97 N = 79
• +CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) 64 (66,0) 64 (81,0)
• +IC à 95% (55,7; 75,3) p <0,0001 (70,6; 89,0) p <0,0001
• +Durée de la rémission (DOR)7 N = 65 N = 65
• +% de probabilité d'absence d'événement à 12 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• +% de probabilité d'être sans événement après 18 mois (IC à 95%) 66,3 (51,8; 77,4) 66,3 (51,8; 77,4)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (20;0; NE9) Non atteint (20;0; NE)
• +Autres critères d'évaluation secondaires N = 97 N = 79
• +Survie sans événement (EFS)8
• +% de probabilité de survie à 18 mois (IC à 95%) NA11 55,9 (43,0; 67,0)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA11 Non atteinte (9,2; NE10)
• +Survie globale (overall survival, OS)9
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 69,8 (59,3; 78,0) 76,4 (65,2; 84,5)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 56,9 (45,7; 66,7) 66,3 (53,6; 76,2)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (19,4; NE) Non atteint (28,2; NE.)
• +1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR ≤20% vs Ha: ORR >20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100 000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] >1 000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être <1%, aucun signe de maladie, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD <0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: >15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 65). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le temps entre le délai entre la date de perfusion. de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -Populations particulières
• +Groupes de patients particuliers
• -L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 165 patients inclus à l'étude, 111 patients ont reçu une perfusion de Kymriah (4 des perfusions étaient en attente au moment de l'analyse); Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 12 patients (7%). Environ 30% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie (n = 16; 10%), décision du patient (n = 3; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 1, <1%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• -L'âge médian des patients ayant reçu la perfusion était de 56 ans (plage: 22 à 76 ans), 76% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 51% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus contre le LDGCB. 49% des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. 55% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 59 ans (plage de 22 à 76 ans). 78% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 52% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus. 44% des patients avaient reçu auparavant une GCS. 58% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement.
• -Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients ayant reçu une perfusion (101/111, 91%) ont reçu un traitement de transition dans l'attente de Kymriah, et 103 des 111 patients ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs) par perfusion intraveineuse.
• -87% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 14 jours; 66% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 13% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 50% ont été hospitalisés ultérieurement.
• -L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 93 patients traités dans le monde ayant reçu Kymriah fabriqué aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah.
• -Parmi ces 93 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 51,6% (48/93), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de (41,0%, 62,1%). 37 patients (39,8%) ont atteint une CR et 13 patients (14,1%) ont atteint une PR. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 16 patients de moins de 40 ans, qui n'avaient qu'une CR et une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients. Aucun des patients ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a reçu de greffe après avoir atteint la CR ou la PR.
• -Tableau 3: Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• - Patients inclus Patients perfusés
• -Critère d'évaluation principal N = 165 EAS6 N = 938
• -Taux de réponse globale (ORR) (CR+PR)1, n (%) IC à 95% 56 (33,9) (26,8; 41,7) 48 (51,6) (41,0; 62,1)
• -CR, n (%) 40 (24,2) 37 (39,8)
• -PR, n (%) 16 (9,7) 11 (11,8)
• -Réponse au mois 3 N = 165 N = 93
• -ORR (%) 39 (23,6) 35 (37,6)
• -CR (%) 33 (20,0) 30 (32,3)
• -Réponse au mois 6 N=165 N=92
• -ORR (%) 34 (20,6) 30 (32,6)
• -CR (%) 30 (18,2) 27 (29,3)
• -Durée de réponse (DOR)2 N = 56 N = 48
• -Médiane (mois) (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE5) Non atteinte (10,0; NE5)
• -% de probabilité d'absence de rechute à 6 mois (IC à 95%) 66,7 (51,9; 77,9) 68,2 (52,2; 79,8)
• -% de probabilité d'absence de rechute à 12 mois (IC à 95%) 63,7 (48,3; 75,6) 65,1 (48,7; 77,5)
• -Autres critères d'évaluation secondaires N = 165 FAS7 N = 111
• -Survie sans événement (EFS) 3
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA9 28,5% (20,2; 37,4)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) NA 9 2,6 (2,1; 3,0)
• -Survie globale (OS)4
• -% de probabilité de survie à 6 mois (IC à 95%) 56,2 (47,4; 64,0) 62,1 (51,9; 70,7)
• -% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 40,2 (31,6;48,6) 49,0 (38,5;58,7)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) 8,2 (5,8; 11,7) 11,7 (6,6; NE)
• -1ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse global (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 2 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'une DLBCL. 3 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'un SCT. 4 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour l'ensemble de la population d'analyse (full analysis set) (N=111) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 5 Non évaluable. 6 La population d'analyse (efficacy analysis set, EAS) comprend les patients perfusés par Kymriah au moins 3 mois avant la date de fin d'évaluation. 7 Le critère principal d'efficacité a été évalué chez tous les patients pour lesquels Kymriah a été fabriqué dans les infrastructures américaines de Novartis. 8 L'analyse de l'ensemble de la population (FAS) inclut tous les patients perfusés par Kymriah. 9 Non applicable
• +L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus à l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie (n = 16; 10%), décision du patient (n = 4; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 4; 2%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• +L'âge médian des patients ayant reçu la perfusion était de 56 ans (plage: 22 à 76 ans), 77% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 51% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus contre le LDGCB. 49% des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. 55% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 58 ans (tranche d'âge: 22 à 76 ans). 78% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 53% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus. 44% des patients avaient reçu auparavant une GCS. 59% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement.
• +Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients ayant reçu une perfusion (103/115, 90%) ont reçu un traitement de transition dans l'attente de Kymriah, et 107 des 115 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs) par perfusion intraveineuse, à l'hôpital ou en consultation externe, dans un centre de traitement par Kymriah qualifié.
• +88% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 15 jours; 60% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 12% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 50% ont été hospitalisés ultérieurement.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 99 patients traités dans le monde ayant reçu Kymriah fabriqué aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah. Le délai médian de perfusion de Kymriah jusqu'à la fin de l'enregistrement des données a été de 26,0 mois (plage: 9,7 à 38,2).
• +Parmi ces 99 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 53,5% (53/99), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de 43,2%, 63,6%. 40 patients (40,4%) ont atteint une CR et 13 patients (13,1%) ont atteint une PR. Parmi les 40 patients ayant atteint une réponse complète (CR), 15 patients ont d'abord montré un taux de réponse globale sous la forme d'une réponse partielle (PR) qui s'est améliorée en une CR au cours du temps, la plupart des patients (13/15) ayant obtenu une conversion de PR à CR en l'espace de 6 mois après la perfusion du tisagenlecleucel. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 14 patients de moins de 40 ans, qui n'avaient qu'une CR et une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients.
• +Aucun des patients ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a reçu de greffe après avoir atteint la CR ou la PR.
• +Tableau 3 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• + Patients inclus N = 167 Patients perfusés N = 115
• +Critère d'évaluation principal1 N = 147 N = 99
• +Taux de réponse globale (ORR) (CR+PR)2, n (%) IC à 95% 53 (36,1) (28,3; 44,4) 53 (53,5) (43,2; 63,6)
• +CR, n (%) 40 (27,2) 40 (40,4)
• +PR, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1)
• +Réponse au mois 3 N = 147 N = 99
• +ORR (%) 39 (26,5) 39 (39,4)
• +CR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
• +Réponse au mois 6 N=147 N=99
• +ORR (%) 34 (23,1) 34 (34,3)
• +CR (%) 31 (21,1) 31 (31,3)
• +Durée de réponse (DOR)3 N = 53 N = 53
• +Médiane (mois (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE6) Non atteinte (10,0; NE6)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 12 mois (IC à 95%) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 18 mois (IC à 95%) 63,2 (48,0; 75,1) 63,2 (48,0; 75,1)
• +Autres critères d'évaluation secondaires N = 167 N = 115
• +Survie sans événement (EFS) 4
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA7 29,1% (21,0; 37,6)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA7 2,8 (2,2; 3,3)
• +Survie globale (OS)5
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 40,9 (32,8; 48,8) 47,9 (38,3; 56,9)
• +% de probabilité de survie à 24 mois (IC à 95%) 32,5 (24,8; 40,5) 39,1 (29,7; 48,4)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 8,2 (5,8; 11,7) 10,3 (6,6; 21,1)
• +1Le critère d'évaluation principal a été analysé chez tous les patients dont Kymriah a été fabriqué à l'usine américaine de Novartis. 2 ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse globale (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 3 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'une DLBCL. 4 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'un SCT. 5 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle que soit la cause (N=115) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 6 Non évaluable. 7 Non applicable
• -Cinétique cellulaire (pharmacocinétique)
• -Après l'administration de Kymriah à des enfants et à des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• +Après l'administration de Kymriah à des enfants et à de jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• -Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 3.
• -L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ deux fois supérieure chez les patients CR/CRi (n=79) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n=10).
• -Tableau 3: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N=80 Patients non-répondeurs N=11
• -Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 32'700 (163,4), 79 19'500 (123,7), 10
• -Tmax‡ (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [0,0111;27,8], 79 20,0 [0,0278;62,7], 10
• -ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 300'000 (193,4), 78 210'000 (111,7), 8
• -T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 21,7 (196,8), 65 2,70 (154,4), 3
• -Tlast Médiane [min; max], n 170 [17,8; 617], 80 28,8 [13,9; 376], 11
• -‡Un total de 5 patients présentaient une Tmax précoce (<1 jour); la Tmax la plus basse suivante était à 5,7 jours. La Tmax précoce peut ne pas être représentative de l'expansion maximale réelle, mais plutôt représenter la quantité de transgène présente dans le cathéter à l'aide duquel l'échantillon a été recueilli.
• +Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 4.
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ 61,2% supérieure chez les patients CR/CRi (n=105) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n=12). Une expansion retardée et plus faible a été observée chez les patients non-répondeurs (NR) (N = 12) par rapport aux patients répondeurs (N = 105).
• +Tableau 4: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N=105 Patients non-répondeurs N=12
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 35 300 (154,0), 103 21 900 (80,7), 10
• +Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [5,7; 27,8], 103 20,1 [12,6; 62,7], 10
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 309 000 (178,1), 103 232 000 (104,5), 8
• +T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
• +Tlast Médiane [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
• -Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 4 ci-dessous.
• -Tableau 4: Paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r en fonction de la réponse clinique à 3 mois.
• -Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N=35 Patients non-répondeurs (SD/PD/inconnu) N=58
• -Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 6 210 (226,1), 35 5 100 (372,6), 51
• -Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [5,78;16,8], 35 8,86 [3,04;27,7], 51
• -ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 64 300 (156,1), 33 64 800 (301,1), 42
• -T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 91,3 (200,7), 22 15,4 (156,0), 34
• -Tlast Médiane [min; max], n 289 [18,0; 693], 35 57,0 [16,0; 374], 48
• +Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 5 ci-dessous.
• +Tableau 5: Paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N=43 Patients non-répondeurs (SD/PD/inconnu) N=72
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 5 840 (254,3), 43 5 460 (326,888), 65
• +Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,00 [5,78;19,8], 35 8,84 [3,04; 27,7], 65
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 61 200 (177,7), 40 67 000 (275,2), 56
• +T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 129 (199,2), 33 14,7 (147,1), 44
• +Tlast Médiane [min; max], n 551 [17,1; 1030], 43 61,4 [19,8; 685], 56
• -Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que le tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans (étude B2101J). La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre respectivement de 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (Étude B2101J).
• -Chez les patients adultes atteints de LDGCB (Étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à 2 ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et non-répondeurs.
• +Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que le tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans. La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre respectivement de 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (Étude B2101J).
• +Chez les patients adultes atteints de LDGCB (Étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à trois ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et nonrépondeurs.
• -Populations particulières
• -Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22-76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
• +Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22–76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
• -La majorité des patients traités par Kymriah sont blancs; les données sont donc limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL et chez les patients atteints de LDGCB. Dans les études B2202 et B2205J, 79,8% des patients étaient blancs, 7,7% étaient d'origine asiatique et 12,5% avaient une autre origine ethnique.
• -Dans l'étude C2201, 88% des patients étaient blancs, 5% étaient d'origine asiatique, 4% étaient noirs ou d'origine afro-américaine et 3 patients (3%) d'origine ethnique inconnue.
• +La majorité des patients traités par Kymriah sont caucasiens; les données sont donc limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL et chez les patients atteints de LDGCB. Dans l'étude B2202, 73,4% des patients étaient caucasiens, 12,7% étaient d'origine asiatique et 13,9% avaient une autre origine ethnique.
• +Dans l'étude C2201, 85% des patients étaient caucasiens, 9% étaient d'origine asiatique, 4% étaient noirs ou d'origine afro-américaine et 3 patients (3%) d'origine ethnique inconnue.
• -Chez les patients atteints de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• +Chez les patients atteints de LAL et de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL: de 14,4 à 137 kg; LDGCB: de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• -Potentiel carcinogène et mutagène
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• -Reprotoxicité
• +Toxicité sur la reproduction
• -Mesures de précaution particulières pour la conservation
• -Kymriah doit être conservé et transporté dans un système à température contrôlée ≤ -120 °C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
• -La date de péremption est indiquée sur l'étiquette. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• -Tenir Kymriah hors de la portée des enfants.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac fuirait. Kymriah doit être décongelé au bain-marie ou à sec à 37 °C, jusqu'à ce que la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Après la décongélation, la poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à la perfusion (pendant 30 minutes au maximum, perfusion incluse; voir «Posologie/mode d'emploi», rubrique «Mode d'administration»). Lorsque plusieurs poches de perfusion ont été obtenues pour une dose de traitement, la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
• +La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac fuirait. Kymriah doit être décongelé au bain-marie ou à sec à 37 °C, jusqu'à ce que la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Après la décongélation, la poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à la perfusion (pendant 30 minutes au maximum, perfusion incluse; voir «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Mode d'administration»). Lorsque plusieurs poches de perfusion ont été obtenues pour une dose de traitement (le nombre de poches qui constituent une dose est indiqué dans le certificat de lot [batch certificate]), la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
• -La/les poches de perfusion doivent être examinées avant décongélation pour vérifier qu'elles ne sont pas endommagées ou déchirées. Si une poche de perfusion est endommagée ou n'est pas étanche, le contenu ne peut pas être perfusé, et la poche doit être éliminée conformément aux procédures nationales de sécurité biologique en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» ).
• +La/les poches de perfusion doivent être examinées avant décongélation pour vérifier qu'elles ne sont pas endommagées ou déchirées. Si une poche de perfusion est endommagée ou n'est pas étanche, le contenu ne peut pas être perfusé, et la poche doit être éliminée conformément aux procédures nationales de sécurité biologique en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Kymriah doit être conservé et transporté dans un système à température contrôlée ≤ -120 °C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
• +La date de péremption est indiquée sur l'étiquette. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• +Conserver Kymriah hors de la portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -66778 (Swissmedic).
• +66778 (Swissmedic)
• -1 – 3 poches de perfusion contenant une dose totale de 1,2 × 106 – 6,0 × 108 lymphocytes T viables CAR-positifs. [A]
• +1 ou plusieurs poches de perfusion contenant une dose totale de 1,2 x 106 – 6,0 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs. [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Octobre 2018.
• +Mai 2020