• +·Le traitement d'adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la troisième ligne ou plus d'un traitement systémique.
• -Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤1000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• -Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est > 1000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• +Avant l'initiation de la déplétion lymphocytaire, la disponibilité de Kymriah doit être confirmée. Il est recommandé, pour les indications LAL à cellules B et LDGCB, de perfuser Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. Pour la LF, il est recommandé de perfuser Kymriah 2 à 6 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive peut ne pas être réalisée si le patient présente une cytopénie significative dans la semaine précédant la perfusion, à savoir si le nombre de globules blancs (GB) est inférieur à 1000 cellules/microlitre.Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est > 1000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• -LDGCB: le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +LDGCB et LF: le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +LF: la sécurité et l'efficacité de Kymriah pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas encore établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +
• -LDGCB: aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +LDGCB et LF: aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative à l'administration de faibles doses de Kymriah (< 20 ml).
• +Lors d'études cliniques, l'injection sous pression par voie intraveineuse a constitué une méthode alternative pour l'administration de faibles doses de Kymriah (< 20 ml).
• -·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) chronique active;
• +·syndrome du greffon contre l'hôte (GVH) actif;
• -Syndrome de relargage des cytokines
• -Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines a été de 8 jours.
• -Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque et une arythmie, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), d'une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'une augmentation de la bilirubine peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• +Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
• +Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LF. Le délai de résolution médian des symptômes du syndrome de relargage des cytokines a été de 8 jours pour le LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients LDGCB et de 4 jours chez les patients LF.
• +Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, une hypotension, une hypoxie, une dyspnée, une tachypnée, une tachycardie, une fatigue, des céphalées, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash et une anorexie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), d'une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'une augmentation de la bilirubine peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
• -Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles au centre de perfusion pour l'administration. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• +Le syndrome de relargage des cytokines doit uniquement être traité sur la base de la symptomatologie clinique du patient, conformément à l'algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés en cas de syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et, avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles au centre de perfusion pour l'administration. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• -Tableau 1: Algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines
• -Sévérité du syndrome de relargage des cytokines Traitement
• -Syndrome prodromique: Fièvre peu élevée, fatigue, anorexie Surveillance continue; exclure une infection; administrer des antibiotiques selon les lignes directrices nationales en cas de neutropénie; fournir un traitement symptomatique.
• -Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une légère intervention – un ou plusieurs des symptômes suivants: ·fièvre élevée; ·hypoxie; ·légère hypotension. Administrer des antipyrétiques, de l'oxygène, des solutés de remplissage et/ou des vasopresseurs à faible dose si nécessaire.
• -Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire incluant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxygénothérapie à haut débit et/ou utilisation d'une ventilation mécanique; Détérioration rapide de l'état clinique. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer du tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant 30 kg ou plus: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale de 800 mg) Répéter l'administration de tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, une troisième dose de tocilizumab ou une méthode alternative de traitement du syndrome de relargage des cytokines peut être envisagée. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygénothérapie à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• +Tableau 1 Algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines
• +Sévérité du syndrome de relargage des cytokines Traitement symptomatique Tocilizumab Corticostéroïdes
• +Symptômes légers, qui ne nécessitent qu'un traitement symptomatique, par exemple: ·fièvre peu élevée ·fatigue ·anorexie ·etc. Exclure d'autres causes (par exemple, infections) et traiter les symptômes spécifiques, par exemple avec un antipyrétique, un antiémétique, un analgésique, etc. En cas de neutropénie, administrer des antibiotiques selon les lignes directrices nationales. Sans objet Sans objet
• +Symptômes nécessitant une intervention modérée: ·fièvre élevée ·hypoxie ·légère hypotension Antipyrétique, oxygène, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à faible dose si nécessaire Si aucune amélioration après le traitement symptomatique, administrer du tocilizumab I.V. pendant 1 heure: ·8 mg/kg (max. 800 mg) pour un poids corporel ≥30 kg ·12 mg/kg pour un poids corporel <30 kg Si aucune amélioration, répéter toutes les 8 heures (4 doses au maximum)* Si aucune amélioration dans les 12 à 18 heures suivant l'administration du tocilizumab, administrer une dose quotidienne de 2 mg/kg i.v. de méthylprednisolone (ou équivalent), jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygénothérapie ne soient plus nécessaires, puis réduire la dose*
• +Symptômes nécessitant une intervention agressive: ·Hypoxie exigeant un apport d'oxygène à haute dose ou ·Hypotension nécessitant une dose élevée ou plusieurs vasopresseurs Oxygène à haut débit, apport de solutés par voie intraveineuse et/ou vasopresseurs à haute dose. Traitement des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• +Symptômes mettant le pronostic vital en jeu: ·Instabilité hémodynamique malgré un apport de soluté par voie intraveineuse et des vasopresseurs ·Détresse respiratoire croissante ·Rapide aggravation clinique Ventilation mécanique, apport de solutés par voie intraveineuse et administration de vasopresseurs à haute dose. Autre traitement de soutien des autres toxicités organiques selon les lignes directrices nationales.
• +*Si aucune amélioration après le traitement par le tocilizumab et les stéroïdes, envisager d'autres traitements anti-cytokine et anti-cellules T selon les directives institutionnelles et les lignes directrices publiées.
• +Des stratégies alternatives pour le traitement du SRC peuvent être appliquées en se basant sur les directives institutionnelles ou académiques appropriées.
• -Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et 6 jours pour le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 13 jours pour le LDGCB.
• +Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, a été de 7 jours pour la LAL à cellules B, 6 jours pour le LDGCB et 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
• -Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant.
• +Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
• -Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les six mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• -Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie en ce qui concerne ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• +Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie en ce qui concerne ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• -Réactivation du virus
• -Une réactivation du virus, comme p.ex. une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et pourrait conduire à une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique ou au décès.
• +Réactivation de virus
• +Une réactivation de virus, comme p.ex. une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et pourrait conduire à une hépatite fulminante, à une insuffisance hépatique ou au décès.
• -L'évaluation de la sécurité a été basée sur 194 patients en tout (79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et 115 patients adultes atteints de LDGCB) ayant reçu Kymriah dans le cadre de deux études cliniques pivots multicentriques.
• +L'évaluation de la sécurité a été basée sur 291 patients en tout (79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, 115 patients adultes atteints de LDGCB) et 97 patients adultes atteints de LF) ayant reçu Kymriah dans le cadre de trois études cliniques pivots multicentriques.
• -Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (SRC) (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (97%), la diminution des lymphocytes (96%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (48%).
• +Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (97%), la diminution des lymphocytes (96%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (48%).
• -Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des neutrophiles (82%), la diminution du nombre de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• +Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des neutrophiles (82%), la diminution du nombre de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
• +LF
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 97 patients ayant reçu Kymriah dans le cadre d'une étude multicentrique globale internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019E2202.
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> 25%) ont été le syndrome de relargage des cytokines (50%), les infections (50%), et les céphalées (26%).
• +Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution de l'hémoglobine (94%), la diminution des lymphocytes (92%), la diminution des globules blancs (91%), la diminution des neutrophiles (89%) et la diminution des plaquettes (89%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 76% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (16%).
• +Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (87%), la diminution du nombre de globules blancs (74%), la diminution des neutrophiles (71%), la diminution des plaquettes (26%) et la diminution de l'hémoglobine (25%).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (69%) que pendant la période après la 8e semaine (42%).
• +
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 115 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (18%), infection bactérienne (16%), infection fongique (12%).
• +Très fréquents: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%).
• -Très fréquents: anémie (41%), hémorragie2) (26%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie (18%), thrombopénie (12%).
• -Fréquents: lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, pancytopénie, coagulopathie, lymphopénie, ferritine sérique augmentée, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, phosphatase alcaline sanguine augmentée, TP allongé.
• +Très fréquents: anémie (36%), neutropénie (26%), neutropénie fébrile (20%), hémorragie2) (19%), thrombopénie (15%).
• +Fréquents: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé.
• -Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (65%), hypogammaglobulinémie3) (32%).
• -Fréquents: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte.
• +Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%).
• +Fréquents: réactions liées à la perfusion, syndrome du greffon contre l'hôte4).
• -Très fréquents: appétit diminué (24%), hypokaliémie (24%), hypophosphatémie (19%), hypomagnésémie (13%), hypocalcémie (11%).
• -Fréquents: hypoalbuminémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hyperuricémie, surcharge liquidienne, hypercalcémie, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie.
• +Très fréquents: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%).
• +Fréquents: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie.
• -Très fréquents: anxiété (13%), délire4) (11%), trouble du sommeil5).
• +Fréquents: anxiété, trouble du sommeil7), délire8).
• -Très fréquents: céphalée6) (27%), encéphalopathie7) (22%).
• -Fréquents: sensation vertigineuse8), neuropathie périphérique9), tremblement10), dysfonctionnement moteur11), convulsion12), troubles de la parole13), névralgie14), ataxie15).
• +Très fréquents: céphalée9) (27%), encéphalopathie10)(16%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblement13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de la parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18).
• -Fréquents: dégradation de la vision16).
• +Fréquents: dégradation de la vision19).
• -Très fréquents: arythmie17).
• -Fréquents: insuffisance cardiaque18), arrêt cardiaque.
• +Très fréquents: tachycardie20) (13%).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque.
• +Occasionnels: extrasystoles ventriculaires.
• +
• -Très fréquents: hypotension19) (27%), hypertension (10%).
• -Fréquents: thrombose20), syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• +Très fréquents: hypotension22) (21%).
• +Fréquents: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire.
• -Très fréquents: toux21) (21%), dyspnée22) (20%), hypoxie (15%).
• -Fréquents: douleurs oropharyngées23), œdème pulmonaire24), congestion nasale, épanchement pleural, tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Très fréquents: toux24) (20%), dyspnée25) (15%), hypoxie (10%).
• +Fréquents: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• -Très fréquents: diarrhée (30%), nausées (28%), vomissements (18%), constipation (17%), douleur abdominale25) (13%).
• +Très fréquents: diarrhée (28%), nausées 24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%).
• -Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (12%).
• -Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, hyperbilirubinémie.
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%).
• +Fréquents: hyperbilirubinémie.
• -Très fréquents: rash26) (14%).
• -Fréquents: prurit, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes.
• +Très fréquents: rash30) (13%).
• +Fréquents: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose.
• -Très fréquents: arthralgie (10%).
• -Fréquents: dorsalgies, myalgies, douleurs musculo-squelettiques.
• +Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (10%).
• +Fréquents: myalgies.
• -Très fréquents: insuffisance rénale aiguë 27) (19%).
• +Très fréquents: insuffisance rénale aiguë 32) (14%).
• -Très fréquents: fièvre (38%), fatigue28) (25%), œdèmes29) (21%), douleurs30) (19%), frissons (11%).
• -Fréquents: maladie pseudo-grippale, asthénie, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• +Très fréquents: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%).
• +Fréquents: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• -2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématurie, l'hémoptysie, le méléna, la ménorragie, l'hémorragie buccale, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, le purpura, l'hémorragie rétinienne et le saignement vaginal.
• +2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, la cloque de sang, le sang dans les urines, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'ulcère duodénal avec hémorragie, l'épistaxis, la contusion oculaire, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématochézie, l'hématome, l'hématurie, l'hémoptysie, les règles abondantes, l'hémorragie du gros intestin, le méléna, l'hémorragie buccale, l'hémorragie des muqueuses, la cloque de sang dans la bouche, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, une hémorragie après une intervention, une hémorragie pulmonaire, le purpura, l'hémorragie rétinienne, l'hématome sous-dural, l'hématome traumatique, l'hémorragie tumorale, l'hémorragie de la zone gastro-intestinale supérieure et le saignement vaginal.
• -4) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• -5) Le trouble du sommeil inclut le trouble du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
• -6) La céphalée inclut la céphalée et la migraine.
• -7) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• -8) La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse, la présyncope et la syncope.
• -9) Les neuropathies périphériques incluent la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
• -10) Le tremblement inclut la dyskinésie et le tremblement.
• -11) Le dysfonctionnement moteur inclut les spasmes musculaires, les soubresauts musculaires, la myoclonie et la myopathie.
• -12) La convulsion inclut la convulsion, les crises convulsives généralisées tonico-cloniques et l'état de mal épileptique.
• -13) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
• -14) La névralgie inclut la névralgie et la sciatique.
• -15) L'ataxie inclut l'ataxie et la dysmétrie.
• -16) La dégradation de la vision inclut la vision trouble et la dégradation de la vision.
• -17) L'arythmie inclut la fibrillation auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie et les extrasystoles ventriculaires.
• -18) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
• -19) L'hypotension inclut l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• -20) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la veine cave et la thrombose veineuse.
• -21) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• -22) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• -23) Les douleurs oropharyngées incluent les douleurs buccales et les douleurs oropharyngées.
• -24) L'œdème pulmonaire inclut l'œdème pulmonaire aigu et l'œdème pulmonaire.
• -25) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
• -26) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculo-papuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• -27) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• -28) La fatigue inclut la fatigue et le malaise.
• -29) L'œdème inclut l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème de la face et le gonflement périphérique.
• -30) Les «douleurs» incluent les douleurs et la douleur dans une extrémité.
• +4) Le syndrome de greffon contre l'Hôte (GVH) inclut: maladie GVH, maladie GVH dans le tractus GI, maladie GVH de la peau.
• +5) L'hypoalbuminémie inclut: réduction du taux d'albumine dans le sang et hypoalbuminémie.
• +6) L'hyperferritinémie inclut: l'hyperferritinémie et l'augmentation de la ferritine sérique.
• +7) Le trouble du sommeil inclut: le trouble du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
• +8) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• +9) La céphalée inclut la céphalée et la migraine.
• +10) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• +11) La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse, la présyncope et la syncope.
• +12) Les neuropathies périphériques incluent la dysesthésie, la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
• +13) Le tremblement inclut la dyskinésie et le tremblement.
• +14) Le dysfonctionnement moteur inclut les spasmes musculaires, les soubresauts musculaires, la myoclonie et la myopathie.
• +15) La convulsion inclut la convulsion, les crises convulsives généralisées tonico-cloniques et l'état de mal épileptique.
• +16) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
• +17) La névralgie inclut la névralgie et la sciatique.
• +18) L'ataxie inclut l'ataxie et la dysmétrie.
• +19) La dégradation de la vision inclut la vision trouble et la dégradation de la vision.
• +20) La tachycardie inclut la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.
• +21) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
• +22) L'hypotension inclut l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
• +23) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la veine cave et la thrombose veineuse.
• +24) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• +25) La dyspnée inclut l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• +26) Les douleurs oropharyngées incluent les douleurs buccales et les douleurs oropharyngées.
• +27) L'œdème pulmonaire inclut l'œdème pulmonaire aigu et l'œdème pulmonaire.
• +28) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
• +29) L'augmentation des enzymes hépatiques inclut l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, l'augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'augmentation des transaminases.
• +30) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculo-papuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• +31) Les douleurs musculo-squelettiques incluent les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs lombaires, les douleurs à la poitrine, qui concernent la musculature squelettique, les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non d'origine cardiaque.
• +32) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement du tubule rénal et la nécrose tubulaire rénale.
• +33) La fatigue inclut la fatigue et le malaise.
• +34) L'œdème inclut l'hyperhydratation, la rétention liquidienne, l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème de la face et le gonflement périphérique.
• +35) Les «douleurs» incluent les douleurs et la douleur dans une extrémité.
• -Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Dans l'étude clinique encore en cours avec patients LF (N = 97), un syndrome de relargage des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SRC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
• +Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Dans l'étude sur le LF, le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon les critères de Lee comme suit: grade 1: symptômes généraux légers nécessitant un traitement symptomatique; grade 2: symptômes nécessitant une intervention modérée, p.ex. oxygénothérapie à bas débit ou vasopresseurs à faible dose; grade 3: symptômes nécessitant une intervention agressive, par exemple oxygénothérapie à haut débit et vasopresseurs à forte dose; grade 4: symptômes potentiellement mortels nécessitant une intubation; grade 5: décès.
• +
• -Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• -Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 17% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour le traitement de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 37% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Des infections sévères (grades 3 et 4) sont survenues chez 16% des patients présentant un LF. L'incidence globale (tous grades) était de 50% (non précisées 36%, virales 17%, bactériennes 6% et fongiques 2%) (voir «Mises en garde et précautions»). 19% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, chez 17% des patients atteints de LDGCB et chez 12% des patients atteints de LF. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour le traitement de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• -Chez tous les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après l'infusion ont été rapportées à un moment donné après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
• -94% des adultes atteints de LDGCB ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• +Chez tous les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après la perfusion ont été rapportées à un moment donné après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
• +Tous les adultes atteints de LDGCB ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• +99% des patients adultes atteints de LF ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 après la perfusion de Kymriah incluaient une lymphopénie (23%), une thrombopénie (17%), une neutropénie (16%), une leucopénie (13%) et une anémie (réduction du taux d'hémoglobine) (3%).
• +
• -Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 10% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• +Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 13% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 20% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 11% des cas).
• +Chez les patients atteints de LF, celles-ci ont été rapportées chez 9% des patients (1% de grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• +
• -Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 53% des patients atteints de LAL r/r et chez 17% des patients atteints de LDGCB r/r traités par Kymriah.
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 53% des patients atteints de LAL r/r, chez 17% des patients atteints de LDGCB r/r et chez 17% des patients atteints de LF traités par Kymriah.
• -Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%).
• -Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été détectés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• -Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ni chez les adultes atteints de LDGCB r/r.
• +Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%), de patients adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%) ou de patients adultes atteints de LF (E2202, 66,0%).
• +Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été détectés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB et chez 28,7% des patients adultes atteints de LF. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• +Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, les patients adultes atteints de LDGCB r/r, ni chez les patients adultes atteints de LF.
• -Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion.
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion, neurotoxicité.
• -non encore attribué
• +L01XX71
• -Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 24 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 8% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 61% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. La majorité des patients (69/79, 87%) ont reçu un traitement de transition en attendant de recevoir Kymriah. Au total, 76 des 79 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion dans l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• +Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 24 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pour cent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 8% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 61% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. La majorité des patients (69/79, 87%) a reçu un traitement de transition en attendant de recevoir Kymriah. Au total, 76 des 79 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion dans l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• -Tableau 2: Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• +Tableau 2 Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• -L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les patients âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus dans l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah; Kymriah n'a pas pu être préparé pour 13 patients (8%). Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 13 (8%) des 167 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de préparation. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie sous-jacente (n = 16; 10%), décision du patient (n = 2; 1%), événements indésirables (n = 4; 2%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 1; 1%) survenus pendant l'attente de la préparation de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• +L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les patients âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 167 patients inclus dans l'étude, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah. Environ 31% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 13 (8%) des patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de préparation. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie sous-jacente (n = 16; 10%), décision du patient (n = 2; 1%), événements indésirables (n = 4; 2%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 1; 1%) survenus pendant l'attente de la préparation de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• -Tableau 3: Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• +Tableau 3 Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• -Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été réalisée chez 34 patients (enfants et jeunes adultes) atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire. Parmi les 33 patients qui ont reçu la perfusion de Kymriah, 28 patients (24 patients de 3 à 17 ans et 4 patients de 20 à 22 ans) présentaient une atteinte mesurable avant la perfusion et ont été inclus dans l'ensemble d'analyse de l'efficacité (efficacy analysis set, EAS). L'ensemble d'analyse de l'efficacité incluait le lymphome de Burkitt (n = 15), le lymphome diffus à grandes cellules B (n = 8), le lymphome médiastinal primitif à cellules B (n = 3), le lymphome de la zone grise (n = 1) et le lymphome hautement malin avec réarrangements de MYC et BLC2 (n = 1). L'âge médian de ces patients était de 14,0 ans (plage: de 3 à 22 ans), 9 étaient de sexe féminin (32,1%), 19 étaient de sexe masculin (67,9%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (plage: 1-3); 17,9% des patients avaient reçu précédemment une (1) greffe de cellules souches hématopoïétiques. 96,4% des patients ayant rteçu la perfusion avaient reçu une chimiothérapie de transition dans l'attente du traitement par Kymriah. Les patients ont reçu la dose autorisée de tisagenlecleucel dans l'indication de LAL.
• +Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été réalisée chez 34 patients (enfants et jeunes adultes) atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire. Parmi les 33 patients qui ont reçu la perfusion de Kymriah, 28 patients (24 patients de 3 à 17 ans et 4 patients de 20 à 22 ans) présentaient une atteinte mesurable avant la perfusion et ont été inclus dans l'ensemble d'analyse de l'efficacité (efficacy analysis set, EAS). L'ensemble d'analyse de l'efficacité incluait le lymphome de Burkitt (n = 15), le lymphome diffus à grandes cellules B (n = 8), le lymphome médiastinal primitif à cellules B (n = 3), le lymphome de la zone grise (n = 1) et le lymphome hautement malin avec réarrangements de MYC et BLC2 (n = 1). L'âge médian de ces patients était de 14,0 ans (plage: de 3 à 22 ans), 9 étaient de sexe féminin (32,1%), 19 étaient de sexe masculin (67,9%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (plage: 1-3); 17,9% des patients avaient reçu précédemment une (1) greffe de cellules souches hématopoïétiques. 96,4% des patients ayant reçu la perfusion avaient reçu une chimiothérapie de transition dans l'attente du traitement par Kymriah. Les patients ont reçu la dose autorisée de tisagenlecleucel dans l'indication de LAL.
• +Lymphome folliculaire (LF)
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude à un seul bras menée en ouvert, multicentrique, de phase II.
• +CCTL019E2202
• +L'étude pivot E2202 (étude ELARA) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras en ouvert conduite chez des patients adultes atteints d'un LF r/r. L'étude a été menée avec des patients qui avaient été réfractaires à un deuxième traitement systémique ou plus (notamment, anticorps anti-CD20 et agent alkylant), qui ont rechuté dans les six mois suivant l'arrêt d'un traitement d'entretien par anticorps anti-CD20, après au moins deux lignes de traitement, ou qui ont rechuté après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients participants avaient reçu en moyenne 4 lignes de traitement antérieures (plage de 2 à 13). 75,5% (74) des patients avaient reçu ≥3 lignes de traitement antérieures. Les patients souffrant d'infection active ou grave, de lymphome transformé ou d'autre lymphome agressif, ayant eu une GCSH allogène ou souffrant de maladies avec atteinte active du SNC ont été exclus de l'étude.
• +Parmi les 98 patients qui ont participé à l'étude et qui ont subi la leucaphérèse, 97 patients ont reçu une perfusion de Kymriah. Un patient a atteint une réponse complète avant la perfusion, laquelle a été attribuée à sa ligne de traitement précédente, et a été retiré de l'étude sur décision médicale avant la perfusion. Parmi les 97 patients ayant reçu la perfusion de Kymriah, 94 présentaient une maladie mesurable au début de l'étude et ont été intégrés dans l'analyse de l'efficacité (Efficacy Analysis Set [EAS]). Kymriah a été administré à tous les patients recrutés.
• +Les caractéristiques cliniques importantes suivantes étaient présentées par les 94 patients de la population d'efficacité: l'âge moyen était de 57 ans (plage de 29 à 73 ans), 86% des patients avaient une maladie de stade III-IV au début de l'étude, 61% avaient un score FLIPI élevé, 65% présentaient une maladie étendue au début de l'étude, 79% étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement, 69% étaient doublement réfractaires, 37% avaient antérieurement reçu une greffe de celles souches autologues et chez 65%, la maladie avait avancé au cours des 24 mois (POD24) après le début du premier traitement combiné avec anti-CD20. 44 patients (47%) ont reçu un traitement de transition entre la leucaphérèse et l'administration de Kymriah, et tous les patients ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Chez tous les patients qui ont reçu une perfusion, Kymriah a été administré sous forme d'une perfusion intraveineuse unique sous hospitalisation ou en ambulatoire (18%).
• +L'efficacité a été évaluée au moyen du critère d'évaluation principal de taux de réponse complète (CRR), qui est déterminé par un IRC sur base de la classification de Lugano (Cheson et al., 2014), ainsi qu'à l'aide des critères d'évaluation secondaires de taux de réponse globale (ORR), de durée de la réponse (DOR) et de survie sans progression (SSP) selon l'IRC, ainsi que la survie globale (OS). La première évaluation de la maladie devrait être réalisée au mois 3 après la perfusion.
• +Parmi les 94 patients ayant une maladie mesurable avant la perfusion, qui ont été intégrés à l'analyse de l'efficacité et une durée médiane de suivi de 29 mois, une CR a été observée chez 64 patients (68%, IC à 95%: 57,7, 77,3); 17 (18%) ont atteint une RP. L'ORR après l'évaluation IRC, se situait à 86% (81 patients) (IC à 95%: 77,5, 92,4). Tous les répondeurs avaient atteint la réponse (CR ou RP) lors de la première évaluation après la perfusion. Parmi les 65 patients, qui avaient obtenu une RC, 14 patients ont d'abord présenté une RP. Au cours des 6 mois suivant la perfusion, une CR a pu être établie chez la plupart des patients. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a dû être greffé pendant sa réponse au traitement (CR ou RP).
• +La probabilité qu'un patient présente une réponse durable (DOR) de ≥9 mois, se situe à 77% (IC à 95%: 65,4, 84,6), alors que la probabilité qu'un patient qui a atteint une RC, présente une durée de réponse ≥9 mois, se situe à 89% (IC à 95%: 77,6, 94,4). La probabilité d'une survie sans progression (SSP) après 12 mois se situe à 67% (IC à 95%: 56,3, 75,9), alors que la probabilité de survie globale (OS) après 12 mois se situe à 95% (IC à 95%: 88,1, 98,2).
• +Tableau 4 Étude E2202: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de LF en rechute ou réfractaire
• + Population d'efficacité N = 94
• +Taux de réponse complète (CRR), n (%) IC à 95% 64 (68,1) (57,7; 77,3)
• +Taux de réponse globale (ORR), n (%) IC à 95% 81 (86,2) (77,5; 92,4)
• +Durée de la réponse (DOR), mois
• +Médiane (IC à 95%) % probabilité d'absence de récidive après 9 mois, (IC à 95%) Non atteint (15,6, NE*) 76,6 (65,4; 84,6)
• +DR chez les patients qui ont atteint une BOR de RC, mois
• +Médiane (IC à 95%) % probabilité d'absence de récidive après 9 mois, (IC à 95%) Non atteint (NE, NE) 88,6 (77,6; 94,4)
• +Survie sans progression (SSP), mois
• +Médiane (IC à 95%) SSP après 12 mois, % (IC à 95%) Non atteint (18,2; NE) 67,2 (56,3; 75,9)
• +Survie globale (OS), mois
• +Médiane (IC à 95%) OS après 12 mois, % (IC à 95%) Non atteint 95,3 (88,1; 98,2)
• +*NE: non estimable
• +
• +Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la durée de réponse (DOR) selon l'évaluation IRC (Efficacy Analysis Set [EAS])
• +(image)
• +- Le temps est calculé par rapport au début de la réponse, 1 mois = 30,4375 jours.
• +Figure 2 Courbe de Kaplan-Meierde la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation IRC (EAS)
• +(image)
• +- Le temps est calculé par rapport à la perfusion de tisagenlecleucel, 1 mois = 30,4375 jours.
• +
• -Après l'administration de Kymriah à des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et à des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• +Après l'administration de Kymriah à des patients pédiatriques et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, à des patients atteints de LDGCB r/r et à des patients atteints de LF r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente. Pour toutes les indications, la variabilité interindividuelle élevée était liée aux paramètres d'exposition in vivo (ASC0-28j et Cmax).
• -Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 4.
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 5.
• -Tableau 4: Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Tableau 5 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• -T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
• -Tlast Médiane [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
• +T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 25,2 (307,8), 71 3,8 (182,4), 4
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 166 [20,9; 916], 103 28,8 [26,7; 742], 9
• -Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 5 ci-dessous.
• -Tableau 5: Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 6 ci-dessous.
• +Tableau 6 Paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r
• -T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 129 (199,2), 33 14,7 (147,1), 44
• -Tlast Médiane [min; max], n 551 [17,1; 1030], 43 61,4 [19,8; 685], 56
• +T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 129 (199,2), 33 14,7 (147,1), 44
• +Tlast (jour) Médiane [min; max], n 551 [17,1; 1030], 43 61,4 [19,8; 685], 56
• +
• +Cinétique cellulaire chez les patients présentant un LF
• +Un résumé des paramètres de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LF selon BOR est présenté dans le tableau 8 ci-dessous.
• +La moyenne géométrique de l'ASC0-84j chez les répondeurs (CR et PR) était semblable à celle des non-répondeurs (MS et MP) sur base du BOR clinique. Toutefois, la moyenne géométrique de l'ASC0-28j était supérieure de 186% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs, alors que la moyenne géométrique de la Cmax était supérieure de 109% chez les répondeurs par comparaison aux non-répondeurs. En raison de la variabilité interindividuelle, du faible nombre de non-répondeurs et du chevauchement de la zone d'expansion entre répondeurs et non-répondeurs, la différence d'exposition doit toutefois être interprétée avec prudence.
• +Tableau 7 Paramètre de la cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez des patients atteints de LF en rechute/réfractaire
• +Paramètre Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N = 81 Patients non répondeurs (MS/MP) N = 12
• +Cmax (copies/ μg) Moyenne géométrique (CV%), n 6280 (331), 67 3000 (1190), 8
• +Tmax (jour) Moyenne [min;max], n 9,92 [2,62, 28,0], 67 13,0 [7,73, 16,0], 8
• +ASC0-28j (copies/μg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 57 500 (261), 66 20 100 (18 100), 7
• +T½ (jour) Moyenne géométrique (CV%), n 43,8 (287), 43 24,4 (180), 6
• +Tlast (jour) Médiane [min;max], n 191 [19,9, 558], 73 107 [18,7, 366], 10
• +Chez les patients atteints de LF (étude E2202) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté jusqu'à 18 mois dans le sang périphérique et jusqu'au mois 3 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition dans la moelle osseuse se situait à 54% de la quantité présente dans le sang au mois 3 chez les patients répondeurs et non répondeurs.
• +
• -Le profil d'élimination de Kymriah inclut une décroissance bi-exponentielle dans le sang périphérique et la moelle osseuse.
• +Le profil d'élimination de Kymriah inclut une décroissance biexponentielle dans le sang périphérique et la moelle osseuse.
• -Les diagrammes de dispersion des paramètres de la cinétique cellulaire en fonction de l'âge (22 à 76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres de la cinétique cellulaire (ASC0–28j et Cmax) et l'âge.
• +Les diagrammes de dispersion des paramètres de la cinétique cellulaire en fonction de l'âge (22 à 76 ans chez les patients LDGCB et 29 à 73 ans chez les patients LF) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres de la cinétique cellulaire (ASC0–28j et Cmax) et l'âge.
• -Le sexe n'est pas une caractéristique significative qui influence l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B et ceux présentant un LDGCB.
• +Le sexe n'est pas une caractéristique significative qui influence l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B, ceux présentant un LDGCB et ceux présentant un LF.
• -La majorité des patients traités par Kymriah sont caucasiens; les données permettant de déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL et chez ceux atteints de LDGCB sont donc limitées. Dans l'étude B2202, 73,4% des patients étaient caucasiens, 12,7% étaient d'origine asiatique et 13,9% avaient une autre origine ethnique.
• +La majorité des patients traités par Kymriah sont caucasiens; les données permettant de déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL, chez ceux atteints de LDGCB et chez ceux atteints de LF sont donc limitées. Dans l'étude B2202, 73,4% des patients étaient caucasiens, 12,7% étaient d'origine asiatique et 13,9% avaient une autre origine ethnique.
• +Dans l'étude E2202, 76% des patients étaient caucasiens, 13% étaient d'origine asiatique, 1% étaient noirs ou d'origine afro-américaine et 10% des patients d'origine ethnique inconnue.
• +
• -Chez les patients atteints de LAL et ceux atteints de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL: de 14,4 à 137 kg; LDGCB: de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• +Chez les patients atteints de LAL, ceux atteints de LDGCB et de LF, sur l'ensemble des catégories de poids (LAL: de 14,4 à 137 kg; LDGCB: de 38,4 à 186,7 kg; LF: 44,3 à 127,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• -Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion ou la persistance du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et les patients atteints de LDGCB.
• +Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion ou la persistance du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, les adultes atteints de LDGCB et les patients atteints de LF.
• -Novembre 2022
• +Mars 2023