• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tisagenlecleucel: Autologe T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor, der einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor kodiert, ex vivo gentechnisch modifiziert wurden.
• -Hilfsstoffe:
• -·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml)).
• -·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25% (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·10% Dextran 40 (LMD) in 5% Dextrose zur Injektion, 10% (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• -·25% Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml)).
• -·Dimethylsulfoxid, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml)).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Zellsuspension zur Infusion in bis zu drei Beuteln zur intravenösen Anwendung (1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen in 10 bis 50 mL). Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl variieren zwischen den einzelnen patientenspezifischen Chargen. Zusätzlich zu den T-Zellen können NK-Zellen vorhanden sein. Informationen zur Anzahl der CARpositiven lebensfähigen T-Zellen/mL und der Gesamtzellzahl im Arzneimittel sind in den chargenspezifischen Begleitdokumenten für Kymriah enthalten.
• -Aussehen: farblose bis leicht gelbe Zellsuspension
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kymriah ist eine gegen CD19 gerichtete autologe Immunzell-Therapie für folgende Indikationen:
• -·Die Behandlung von pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis zu 25 Jahren mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL), die refraktär ist, nach einer Transplantation rezidiviert ist oder nach zwei Therapielinien oder später rezidiviert ist.
• -·Die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Kymriah muss an einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht eines Arztes begonnen und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und für die Anwendung und das Management von Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, einschliesslich der Bewältigung eines möglichen Cytokine Release Syndrome (CRS) geschult ist.
• -Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung beim Auftreten eines CRS sowie eine Notfallausrüstung und geeignete intensiv-medizinische Ãœberwachungsmöglichkeiten verfügbar sein.
• -Nur für die autologe Anwendung.
• -Die Herstellung und Freigabe von Kymriah dauert üblicherweise etwa 3-4 Wochen. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit Kymriah behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Nur zur intravenösen Anwendung. Keinen leukozytendepletierenden Filter verwenden.
• -Zur einmaligen Behandlung.
• -Vorbehandlung (lymphodepletierende Chemotherapie)
• -Vor der Kymriah-Infusion wird eine lymphodepletierende Chemotherapie verabreicht, es sei denn, die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) beträgt innerhalb einer Woche vor der Kymriah-Infusion ≤1'000 Zellen/Mikroliter. Es wird empfohlen, Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie zu infundieren. Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein.
• -Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion mehr als 4 Wochen liegen und die WBC-Zahl >1'000 Zellen/Mikroliter beträgt, muss der Patient vor der Kymriah-Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.
• -B-Zell-ALL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
• -·Fludarabin (30 mg/m2 i.v. täglich 4 Tage lang) und Cyclophosphamid (500 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang ab der ersten Fludarabin-Verabreichung).
• -Ist beim Patienten zuvor unter Cyclophosphamid-Behandlung eine hämorrhagische Zystitis vom Grad 4 aufgetreten oder war er bei einer Therapie, die Cyclophosphamid beinhaltete und kurz vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht wurde, chemorefraktär, dann sollte folgendes Behandlungsschema verwendet werden:
• -·Cytarabin (500 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang) und Etoposid (150 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang ab der ersten Cytarabin-Verabreichung).
• -DLBCL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
• -·Fludarabin (25 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang) und Cyclophosphamid (250 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang ab der ersten Fludarabin-Verabreichung).
• -Ist beim Patienten zuvor bei Cyclophosphamid eine hämorrhagische Zystitis vom Grad 4 aufgetreten oder war er bei einer Therapie, die Cyclophosphamid beinhaltete und vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht wurde, chemorefraktär, dann sollte folgendes Behandlungsschema verwendet werden:
• -·Bendamustin (90 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang).
• -Klinische Beurteilung vor der Infusion
• -Die Behandlung mit Kymriah sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberwachung nach der Infusion
• -Die Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines möglichen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Während der ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei den ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder von neurologischen Ereignissen sollten Ärzte eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.
• -Im Anschluss an die ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.
• -Während die meisten Fälle von CRS und Neurotoxizität von Kymriah innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, könnten solche Fälle auch später auftreten und eine Behandlung erfordern.
• -Behandlungsschema
• -Kymriah ist für die Anwendung als einmalige Behandlung vorgesehen.
• -Prämedikation:
• -Zur Minimierung potenzieller akuter Infusionsreaktionen, wird empfohlen, Patienten 30 bis 60 Minuten vor der Kymriah-Infusion Acetaminophen/Paracetamol und Diphenhydramin oder ein anderes H1-Antihistaminikum zu geben. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, ausser bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL
• -·Für Patienten bis 50 kg: 0,2 bis 5× 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht.
• -·Für Patienten über 50 kg: 0,1 bis 2,5× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• -Dosierung bei DLBCL-Patienten:
• -·0,6 bis 6× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen
• -Als zellbasierte Therapie erfolgt bei Kymriah keine Ausscheidung über die Niere oder den Leberstoffwechsel. Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leber- oder Nierenkrankheiten durchgeführt.
• -Pädiatrie
• -Siehe allgemeine Zielpopulation.
• -B-Zell-ALL: Bei Kindern unter 3 Jahren wurden keine formalen Studien durchgeführt.
• -DLBCL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
• -B-Zell-ALL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah in dieser Patientengruppe wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -DLBCL: Bei älteren Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind
• -Es gibt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf aktive HBV, HCV oder HIV. Daher wird Leukapheresat von diesen Patienten nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert.
• -Aktive Leukämie oder Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS)
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Kymriah bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom. Daher wurden in dieser Population Risiko und Nutzen von Kymriah nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Kymriah darf nur intravenös angewendet werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor der Handhabung und Verabreichung von Kymriah
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Kymriah umgeht, sollte daher angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Ãœbertragung von infektiösen Krankheiten zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Vorbereitung auf die Infusion
• -Bestätigung der Patientenidentität: Vor der Kymriah-Infusion muss die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Kymriah-Infusionsbeuteln abgeglichen werden.
• -Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C -25 °C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Verabreichung
• -Tocilizumab und eine Notfallausrüstung müssen vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.
• -Kymriah muss als i.v.-Infusion durch latexfreie i.v.-Schläuche ohne leukozytendepletierenden Filter verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt ungefähr bei 10 bis 20 ml pro Minute durch Schwerkraftfluss und muss entsprechend für kleinere Kinder und kleinere Volumina angepasst werden. Es muss der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert werden. Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion muss verwendet werden, um den Schlauch für die Infusion vorzubereiten und nach der Infusion zu spülen. Nach der Infusion des vollständigen Volumens von Kymriah sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion nachgespült (back priming) werden, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden.
• -Kontraindikationen
• -Kymriah ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Tisagenlecleucel oder einem der Hilfsstoffe, einschliesslich Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40.
• -Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zu beachten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Gründe für eine Verschiebung der Behandlung
• -Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Kymriah sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• -·Noch andauernde, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener Chemotherapien.
• -·Aktive unkontrollierte Infektion.
• -·Aktive chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).
• -·Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
• -Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
• -Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für die Transplantation spenden.
• -Patienteninformation
• -Vor der Infusion muss der Patient genau informiert und darauf hingewiesen werden, seinen Arzt sofort zu informieren, wenn nach der Infusion mit Kymriah Symptome eines Cytokine Release Syndromes (CRS) oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ausserdem darüber informiert werden, dass er sich für mindestens 4 Wochen nicht weiter als 2 Stunden von dem Ort entfernen sollte, an dem er seine Kymriah-Behandlung erhalten hat.
• -Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, solche und andere Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• -Cytokine Release Syndrome (CRS)
• -CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In fast allen Fällen trat CRS zwischen 1 bis 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion auf. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS betrug 7 Tage.
• -Symptome von CRS können hohes Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypotonie, Enzephalopathie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie einschliessen. Zusätzliche Nebenwirkungen des CRS können Organsysteme betreffen einschliesslich vorübergehender Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz, erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhtem Bilirubin. In einigen Fällen wurden disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) im Zusammenhang mit CRS beschrieben. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
• -Risikofaktoren für ein schweres CRS (Zytokinsturm) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion sowie früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Die Risikofaktoren für die Entstehung eines schweren CRS bei erwachsenen DLBCL-Patienten sind noch nicht bekannt.
• -Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehenden Infektionen sichergestellt werden. Auch im Rahmen des CRS können Infektionen auftreten und das Risiko für einen tödlichen Verlauf erhöhen. Koagulationsparameter sollten häufig und in Ãœbereinstimmung mit lokalen Standards überwacht und entsprechend behandelt werden, einschliesslich der Behandlung mit Kryopräzipitaten oder Fibrinogenkonzentraten.
• -Behandlung des mit Kymriah assoziierten CRS
• -CRS wird ausschliesslich auf der Grundlage der klinischen Präsentation und nach dem in Tabelle 1 angegebenen CRS-Behandlungsalgorithmus behandelt. Anti-IL-6-basierte Therapien, wie Tocilizumab, wurden bei mittelschwerem oder schwerem mit Kymriah assoziiertem CRS verabreicht und vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen verabreicht werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
• -Patienten mit einer klinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizinischen Standards betreut und Massnahmen wie eine Echokardiographie in Betracht gezogen werden.
• -Tumornekrosefaktor-Antagonisten (TNF-Antagonisten) werden für die Behandlung von Kymriah-assoziiertem CRS nicht empfohlen.
• -Tabelle 1: CRS-Behandlungsalgorithmus
• -Schweregrad des CRS Behandlung
• -Prodromalsyndrom: Leichtes Fieber, Fatigue, Anorexie Beobachtung; Ausschluss einer Infektion; Gabe von Antibiotika gemäss nationaler Leitlinien bei Neutropenie; symptomatische Unterstützung.
• -CRS, das eine geringgradige Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome: ·Hohes Fieber ·Hypoxie ·Leichte Hypotonie Gabe von Antipyretika, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrig dosierte Vasopressoren, wie erforderlich.
• -CRS, das eine moderate bis aggressive Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome: ·Hämodynamische Instabilität trotz intravenös gegebener Flüssigkeiten und Unterstützung durch Vasopressoren ·Zunehmende Atemnot einschliesslich pulmonaler Infiltration, erhöhtem Bedarf an Sauerstoff einschliesslich High-Flow-Sauerstofftherapie und/oder Einsatz mechanischer Beatmung Rasche Verschlechterung des klinischen Zustands ·Gabe von hochdosierten oder multiplen Vasopressoren, Sauerstoff, mechanische Beatmung und/oder weitere unterstützende Behandlung, wie erforderlich. ·Gabe von Tocilizumab. ·Patientengewicht unter 30 kg: 12 mg/kg intravenös über 1 Stunde ·Patientengewicht ab 30 kg: 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (Höchstdosis 800 mg) Falls keine klinische Verbesserung auftritt, Wiederholung der Gabe von Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden, wie erforderlich. Wenn auf die zweite Dosis von Tocilizumab kein Ansprechen beobachtet wird, kann eine dritte Dosis Tocilizumab oder eine alternative Methode zur Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms in Betracht gezogen werden. Maximal können 4 Dosen Tocilizumab gegeben werden. Bei ausbleibender klinischer Verbesserung innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der ersten Dosis Tocilizumab oder bei einer Verschlechterung zu jedem Zeitpunkt: Gabe von 2 mg/kg Methylprednisolon als Initialdosis, danach 2 mg/kg pro Tag, solange bis keine Vasopressoren und keine High-Flow-Sauerstofftherapie mehr benötigt werden, danach Reduktion.
• +Composition
• +Principe actif: Tisagenlecleucel: lymphocytes T autologues génétiquement modifiés ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19.
• +Excipients:
• +·Solution d'électrolytes multiples pour injection, type 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (chlorure de sodium (1,97 mg/ml), chlorure de potassium (0,13 mg/ml), chlorure de magnésium (0,10 mg/ml), acétate de sodium (1,27 mg/ml), gluconate de sodium (1,73 mg/ml)).
• +·Dextrose et chlorure de sodium pour injection, 31,25% (v/v) (dextrose (16,4 mg/ml), chlorure de sodium (1,48 mg/ml), 5'-hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• +·Dextran 40 (LMD) 10% dans 5% de dextrose pour injection, 10% (v/v) (dextran 40 (11,0 mg/ml), dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-hydroxyméthylfurfural (0,00048 mg/ml)).
• +·Albumine humaine 25%, 20% (v/v) (albumine (52,4 mg/ml), sodium (0,676 mg/ml), potassium (0,016 mg/ml), N-Acétyltryptophanate (1,08 mg/ml), caprylate (0,630 mg/ml), aluminium (0,04 μg/ml)).
• +·Diméthylsulfoxyde, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), diméthylsulfone (0,03 mg/ml)).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Suspension cellulaire pour perfusion intraveineuse dans une à trois poches pour perfusion (1,2 × 106 à 6,0 × 108 lymphocytes T viables CAR-positifs dans 10 à 50 ml). La composition cellulaire et le nombre final de cellules varient entre les lots de chaque patient. En plus des lymphocytes T, des lymphocytes NK peuvent être présents. Les informations quantitatives relatives aux lymphocytes T viables CAR-positifs/ml et au nombre total de cellules dans le produit figurent dans la documentation spécifique à chaque lot accompagnant Kymriah.
• +Aspect: suspension de cellules incolore à jaune pâle.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kymriah est une thérapie immunocellulaire autologue dirigée contre CD19 pour les indications suivantes:
• +·Le traitement d'enfants et de jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après deux lignes de traitement ou plus.
• +·Le traitement d'adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Kymriah doit être administré dans un centre de traitement qualifié. Le traitement doit être initié et mené sous la direction et la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par Kymriah, y compris la maîtrise d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines.
• +Avant la perfusion, un minimum de quatre doses de tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence et des possibilités adaptées de surveillance médicale intensive doivent être disponibles en prévision d'un éventuel syndrome de relargage des cytokines.
• +Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement.
• +La fabrication et la libération de Kymriah nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par Kymriah. (Pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).
• +Pour administration intraveineuse uniquement. Ne pas utiliser de filtre à déleucocytation.
• +À usage unique.
• +Traitement préalable (chimiothérapie lymphodéplétive)
• +Une chimiothérapie lymphodéplétive est administrée avant la perfusion de Kymriah, à moins que le nombre de globules blancs (GB) soit ≤ 1 000 cellules/microlitre dans la semaine qui précède la perfusion de Kymriah. Il est recommandé de procéder à la perfusion de Kymriah 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Lorsque plus de 4 semaines séparent la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et si le nombre de GB est >1 000 cellules/microlitre, le patient doit recevoir une nouvelle chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah.
• +LAL à cellules B: Le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +·Fludarabine (30 mg/m2/jour en IV pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m2/jour en IV pendant 2 jours à partir de la première administration de fludarabine).
• +Si le patient a présenté auparavant une cystite hémorragique de grade 4 pendant un traitement par le cyclophosphamide, ou s'il s'est avéré réfractaire à un traitement contenant du cyclophosphamide administré peu avant la chimiothérapie lymphodéplétive, le schéma posologique suivant doit être appliqué:
• +·Cytarabine (500 mg/m2/jour en IV pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m2/jour en IV pendant 3 jours à partir de la première administration de cytarabine).
• +LDGCB: Le schéma posologique suivant est recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +·Fludarabine (25 mg/m2/jour en IV pendant 3 jours) et cyclophosphamide (250 mg/m2/jour en IV pendant 3 jours à partir de la première administration de fludarabine).
• +Si le patient a présenté auparavant une cystite hémorragique de grade 4 pendant un traitement par le cyclophosphamide, ou s'il s'est avéré réfractaire à un traitement contenant du cyclophosphamide administré avant la chimiothérapie lymphodéplétive, le schéma posologique suivant doit être appliqué:
• +·Bendamustine (90 mg/m2/jour en IV pendant 2 jours).
• +Évaluation clinique avant la perfusion
• +Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Surveillance après la perfusion
• +Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'événements neurologiques.
• +Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance du patient doit être réalisée à la discrétion du médecin.
• +Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
• +Si la plupart des cas de syndrome de relargage des cytokines et de neurotoxicité de Kymriah surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels cas pourraient également survenir ultérieurement et nécessiter un traitement.
• +Schéma thérapeutique
• +Kymriah est prévu pour une administration unique.
• +Prémédication:
• +Afin de minimiser d'éventuelles réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients de l'acétaminophène/paracétamol et de la diphénhydramine ou un autre antihistaminique H1 30 à 60 minutes avant la perfusion de Kymriah. Les corticostéroïdes ne doivent être utilisés à aucun moment, sauf en cas de situation mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
• +·Pour les patients pesant jusqu'à 50 kg: 0,2 à 5× 106 lymphocytes T viables CAR-positifs/kg de poids corporel.
• +·Pour les patients pesant plus de 50 kg: 0,1 à 2,5× 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +Posologie chez les patients atteints de LDGCB:
• +·0,6 à 6× 108 lymphocytes T viables CAR-positifs (indépendamment du poids corporel).
• +Populations particulières
• +Patients atteints de maladies hépatiques ou rénales
• +Kymriah étant un traitement à base de cellules, il n'est pas excrété par les reins ni par le métabolisme hépatique. Aucune étude n'a été réalisée avec des patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales.
• +Population pédiatrique
• +Voir population cible générale.
• +LAL à cellules B: aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans.
• +LDGCB: la sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +LAL à cellules B: la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies.
• +LDGCB: aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• +Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VHB, au VHC ou au VIH. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients ne sera pas accepté pour la fabrication de Kymriah.
• +Leucémie ou lymphome avec atteinte active du système nerveux central (SNC)
• +L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +Mode d'administration
• +Kymriah est réservé à l'usage par voie intraveineuse exclusivement.
• +Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer Kymriah
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent donc prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses (voir «Remarques particulières»).
• +Préparation pour la perfusion
• +Confirmation de l'identité du patient: Avant la perfusion de Kymriah, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux informations propres au patient figurant sur la poche de perfusion de Kymriah.
• +Vérification et décongélation de la poche de perfusion: La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20 °C-25 °C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption éventuelle au cours de la perfusion (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Administration
• +Du tocilizumab ainsi qu'un équipement d'urgence doivent être disponibles avant la perfusion et pendant la phase de récupération.
• +Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 ml par minute, par écoulement par gravité; le rythme doit être adapté aux enfants et aux volumes plus petits. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être perfusée. Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche pour perfusion doit être rincée avec 10 à 30 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection par amorçage retour (back priming) pour s'assurer que le plus de cellules possible sont perfusées au patient.
• +Contre-indications
• +Kymriah est contre-indiqué aux patients présentant une hypersensibilité connue au tisagenlecleucel ou à l'un des excipients, notamment le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le dextran 40.
• +Les contre-indications aux chimiothérapies lymphodéplétives doivent être prises en compte.
• +Mises en garde et précautions
• +Motifs entraînant le report du traitement
• +En raison des risques associés au traitement par Kymriah, la perfusion doit être retardée si un patient présente les conditions suivantes (voir «Mises en garde et précautions»):
• +·effets indésirables graves non résolus (en particulier atteintes pulmonaires, cardiaques ou hypotension artérielle) dus aux précédentes chimiothérapies;
• +·infection active non contrôlée;
• +·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) chronique active;
• +·aggravation clinique significative de la leucémie ou du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules
• +Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.
• +Information des patients
• +Avant la perfusion, il conviendra d'informer le patient précisément et de lui conseiller de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit en outre être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des syndromes de relargage des cytokines et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
• +Syndrome de relargage des cytokines
• +Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah. Le délai de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines a été de 7 jours.
• +Les symptômes du syndrome de relargage des cytokines peuvent inclure une fièvre élevée, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une hyperhidrose, un rash, une anorexie, une fatigue, des céphalées, une hypotension artérielle, une encéphalopathie, une dyspnée, une tachypnée et une hypoxie. D'autres effets indésirables du syndrome de relargage des cytokines, incluant une insuffisance cardiaque transitoire et une arythmie, une insuffisance rénale, une aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée, une alanine aminotransférase (ALAT) augmentée et une bilirubine augmentée, ont été observés. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome de fuite capillaire (SFC), et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) ont été décrits dans le contexte d'un syndrome de relargage des cytokines. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, compris la fièvre, chez les patients.
• +Les facteurs de risque du syndrome de relargage des cytokines sévère chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une masse tumorale élevée avant la perfusion, une masse tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de la fièvre ou du syndrome de relargage des cytokines après la perfusion de Kymriah. Les facteurs de risque de développement d'un syndrome de relargage des cytokines sévère chez les adultes atteints de LDGCB ne sont pas encore connus.
• +Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié doit être administré contre les infections, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un syndrome de relargage des cytokines et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de la coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
• +Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah
• +Le syndrome de relargage des cytokines est traité uniquement sur la base de la symptomatologie clinique, conformément à l'algorithme de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines décrit dans le Tableau 1. Des traitements anti-IL-6, comme le tocilizumab, ont été administrés pour le syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère associé à Kymriah et un minimum de quatre doses de tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion sur le site de perfusion pour administration. Des corticoïdes peuvent être administrés en cas d'urgence vitale. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes.
• +Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux procédures de soins d'urgence et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être considérées.
• +Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Kymriah.
• +Tableau 1: Algorithme de traitement du syndrome de relargage des cytokines
• +Sévérité du syndrome de relargage des cytokines Traitement
• +Syndrome prodromique: Fièvre peu élevée, fatigue, anorexie Surveillance continue; exclure une infection; administrer des antibiotiques selon les recommandations locales en cas de neutropénie; fournir un traitement symptomatique.
• +Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une légère intervention – un ou plusieurs des symptômes suivants: ·fièvre élevée; ·hypoxie; ·légère hypotension. Administrer des antipyrétiques, de l'oxygène, des solutés de remplissage et/ou des vasopresseurs à faible dose si nécessaire.
• +Syndrome de relargage des cytokines nécessitant une intervention modérée à agressive– un ou plusieurs des symptômes suivants: ·instabilité hémodynamique malgré les solutés de remplissage intraveineux et le traitement vasopresseur; ·aggravation de la détresse respiratoire, comprenant des infiltrats pulmonaires, augmentation des besoins en oxygène y compris oxygène à haut débit et/ou besoin d'une ventilation mécanique; détérioration clinique rapide. ·Administrer un traitement vasopresseur à forte dose ou plusieurs traitements vasopresseurs, de l'oxygène, une ventilation mécanique et/ou d'autres soins de support si nécessaire. ·Administrer tocilizumab. ·Patient pesant moins de 30 kg: 12 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure ·Patient pesant ≥30 kg: 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant une heure (dose maximale 800 mg) Répéter le tocilizumab selon les besoins avec un intervalle minimum de 8 heures s'il n'y a pas d'amélioration clinique. En l'absence de réponse à la deuxième dose de tocilizumab, envisager une troisième dose de tocilizumab ou poursuivre avec les mesures alternatives de traitement des syndromes de relargage des cytokines. Se limiter à 4 doses de tocilizumab maximum. En l'absence d'amélioration clinique dans les 12 à 18 heures suivant la première dose de tocilizumab, ou en cas d'aggravation à tout moment: administrer 2 mg/kg de méthylprednisolone comme dose initiale, puis 2 mg/kg par jour jusqu'à ce que les traitements vasopresseurs et l'oxygène à haut débit ne soient plus nécessaires, puis diminuer.
• -Neurologische Ereignisse
• -Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten neurologischer Ereignisse 7 Tage bei B-Zell-ALL und DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 12 Tage bei DLBCL.
• -Neurologische Ereignisse können während des CRS, nach dessen Abklingen oder ohne CRS erfolgen. Die Patienten sollten auf neurologische Ereignisse überwacht werden. Beim Auftreten von neurologischen Ereignissen sollte eine sorgfältige Diagnosestellung erfolgen und es sollte eine Behandlung abhängig von der zugrunde liegenden Pathophysiologie und entsprechend dem lokalen Versorgungsstandard durchgeführt werden.
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion dürfen erst dann mit der Kymriah-Behandlung beginnen, wenn die Infektion vollständig zurückgegangen ist. Vor der Kymriah-Infusion muss die Infektionsprophylaxe nach Leitlinien auf Basis der vorangegangenen Immunsuppression erfolgen.
• -Schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohliche und tödliche Infektionen, traten bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls müssen prophylaktisch Antibiotika verabreicht und Untersuchungen zur Krankheitsüberwachung vor und während der Behandlung mit Kymriah durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und das Management von gleichzeitig auftretendem CRS erschweren.
• -Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig beobachtet und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei einer febrilen Neutropenie muss die Infektion beurteilt und mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Therapien wie medizinisch indiziert entsprechend behandelt werden.
• -Bei Patienten, die nach der Kymriah-Infusion eine vollständige Remission erzielen, kann ein niedriger Immunglobulinspiegel das Infektionsrisiko erhöhen. Es muss auf Anzeichen und Symptome von Infektionen geachtet werden und dabei müssen das Alter des Patienten und die Leitlinien berücksichtigt werden.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Patienten können nach der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am 28. Tag nach der Kymriah-Behandlung eine Zytopenie hatten, ging diese innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
• -Sekundäre Malignome
• -Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. Sie sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Hypogammaglobulinämie (IgG) und Agammaglobulinämie (IgG) können bei Patienten mit einer vollständigen Remission nach Kymriah-Infusion auftreten. Der Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit Kymriah überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln müssen je nach Alter des Patienten und Leitlinien Massnahmen wie Infektions- und Antibiotikaprophylaxe sowie Immunglobulinersatz getroffen werden.
• -Lebendimpfstoffe
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden Impfstoffen während oder nach der Kymriah-Behandlung wurde nicht untersucht. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Kymriah-Behandlung und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Kymriah nicht empfohlen.
• -Tumorlysesyndrom
• -Das Auftreten eines zum Teil schwerwiegenden Tumorlysesyndroms (TLS) wurde gelegentlich beobachtet. Als TLS-Risikominderung müssen Patienten mit erhöhter Harnsäure oder hoher Tumorlast vor der Kymriah-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS müssen überwacht und Ereignisse nach einheitlichen Behandlungsleitlinien behandelt werden.
• -Begleiterkrankungen
• -Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktion von Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten reagieren wahrscheinlich empfindlicher auf die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher eine besondere Ãœberwachung.
• -Frühere Knochenmarktransplantation
• -Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Kymriah innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.
• -Die Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind. Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und Humanes Immundefizienz- Virus (HIV). Führen Sie ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durch, bevor Sie Zellen für die Herstellung entnehmen.
• -Vorbehandlung mit einer Anti-CD19-Therapie
• -Die Erfahrung mit Kymriah ist begrenzt bei Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. Kymriah wird nicht empfohlen bei Patienten, die nach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Leukämie entwickelten.
• -Interferenz mit serologischen Tests
• -Wegen geringfügiger Ãœbereinstimmung kurzer genetischer Sequenzen zwischen dem lentiviralen Vektor für die Herstellung von Kymriah und HIV können einige handelsübliche Nukleinsäure-Amplifikations-Tests (NAT) zum Nachweis von HIV ein falsch-positives Ergebnis anzeigen.
• -Risiko für den Fötus
• -Tisagenlecleucel hat das Potenzial, eine maternale B-Zell-Lymphozytopenie zu verursachen, die ein Risiko für den Fötus darstellen könnte. Daher wird Kymriah nicht für schwangere Frauen empfohlen und die Planung einer möglichen Schwangerschaft nach der Kymriah-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Gehalt an Dextran 40 und Dimethylsulfoxid (DSMO)
• -Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Tisagenlecleucel durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen hemmen, wurde nicht untersucht. Die Gabe niedrig dosierter Steroide im Rahmen der Behandlung eines CRS beeinflusst nicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die Auswirkungen sind nicht bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Behandlungsbeginn mit Kymriah zu klären, ob sie schwanger sind.
• -Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung bei Patienten, die eine lymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Fachinformationen der verwendeten lymphozytendepletierenden Chemotherapeutika.
• -Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Kymriah abzugeben.
• -Sexuell aktive, gebärfähige Frauen müssen während der vorbereitenden Chemotherapie und bis 6 Monate nach der Verabreichung von Kymriah eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen). Wenn eine Schwangerschaft geplant oder gewünscht wird, muss dies mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine verfügbaren Daten über die Verwendung von Kymriah bei schwangeren Frauen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Kymriah durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fötus führen kann. Es ist nicht bekannt, ob Kymriah das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus könnten die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter eine B-Zell-Lymphozytopenie. Schwangere Frauen müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Daher wird Kymriah nicht für schwangere Frauen empfohlen. Eine Schwangerschaft nach der Kymriah-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Bei schwangeren Frauen, die Kymriah erhalten haben, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten. Untersuchen Sie den Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt wurden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Kymriah-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.
• -Nach der Verabreichung von Kymriah sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, ob das Stillen infrage kommt.
• -Infertilität
• -Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Kymriah vor.
• -Die Auswirkungen von Kymriah auf die männliche und die weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Kymriah hat grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten in den 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Den Patienten wird empfohlen, während dieser Anfangszeit nicht am Straßenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -B-Zell-ALL
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (65%), Hypogammaglobulinämie (47%), Fieber (40%) und verminderter Appetit (39%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (47%).
• -Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (99%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (53%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (83%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (46%).
• -DLBCL
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 111 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (58%), Infektionen (54%), Fieber (35%), Diarrhö (32%), Ãœbelkeit (29%), Hypotonie (26%) und Müdigkeit (26%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (32%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (22%).
• -Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (81%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (77%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (55%).
• -In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (85%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (49%).
• -Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen aus klinischen Studien
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 75 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 111 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen internationalen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungena)
• -Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46%), Virusinfektion (18%), bakterielle Infektion (16%), Pilzinfektion (12%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (41%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%).
• -Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Koagulopathie, Histiozytose hämatophag, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphopenie, International normalized Ratio erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Ferritin im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (66%), Hypogammaglobulinämieb) (28%).
• -Häufig: Graft-versus-Host-Erkrankung.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (24%), verminderter Appetit (23%), Hypophosphatämie (20%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (12%).
• -Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Ãœberwässerung, Hypermagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperphosphatämie, Tumorlysesyndrom.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Angst (13%), Deliriumc) (11%).
• -Häufig: Schlafstörungd).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerze) (28%), Enzephalopathief) (22%).
• -Häufig: Schwindelgefühl, Tremor, periphere Neuropathieg), Sprechstörungenh), Krampfanfalli), Hirnblutung-*, Neuralgie, ischämischer Zerebralinfarkt.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Tachykardie (18%)j).
• -Häufig: Herzinsuffizienzk), Arrhythmiel), Herzstillstandl).
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonie (27%).
• -Häufig: Hypertonie, Capillary Leak Syndrome, Hitzegefühl.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Hustenm) (20%), Dyspnoen) (19%), Hypoxie (15%).
• -Häufig: Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Epistaxis, Lungeninfiltration.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (28%), Ãœbelkeit (27%), Erbrechen (17%), Obstipation (17%), Abdominalschmerzo) (12%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Mundblutung, Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Aszites, abdominelles Kompartmentsyndrom.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (13%), Alaninaminotransferase erhöht (10%).
• -Häufig: Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag p) (11%).
• -Häufig: Pruritus, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche, Petechien, Hyperhidrose.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (10%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Akute Nierenschädigungq) (19%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber (37%), Ermüdung (25%), Ödeme r) (21%), Schmerzens) (16%), Schüttelfrost (11%).
• -Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
• -a) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln Gruppenbezeichnungen einer hohen Ebene wieder.
• -b) Hypogammaglobulinämie umfasst die Einträge Immunglobuline erniedrigt, Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Immunmangel allgemein variabel, Hypogammaglobulinämie.
• -c) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe
• -d) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
• -e) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
• -f) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
• -g) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
• -h) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
• -i) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
• -j) Tachykardie umfasst die Einträge Sinustachykardie und Tachykardie.
• -k) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
• -l) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardie.
• -m) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• -n) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
• -o) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
• -p) Ausschlag umfasst die Einträge Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
• -q) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
• -r) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem und Ödem des Gesichts.
• -s) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
• -* Mit Spätkomplikationen eines sekundären Zerebralödems.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom
• -In den noch laufenden klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 75) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (47% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle: Ein Patient verstarb mit Zytokinfreisetzungssyndrom und progredienter Leukämie und der zweite Patient wies ein abklingendes Zytokinfreisetzungssyndrom mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auf, als es zum Tod durch eine intrakraniale Blutung kam.
• -In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 111) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 58% der Patienten (22% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
• -Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die z.B. eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die z.B. eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die z.B. die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die z.B. hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
• -Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1.
• -Febrile Neutropenie und Infektionen
• -Bei 36% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 15% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
• -Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 44% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 65% (nicht näher spezifiziert 49%, viral 32%, bakteriell 24% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• -Bei DLBCL-Patienten traten bei 32% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 54% (nicht näher spezifiziert 44%, bakteriell 10%, mykotisch 10% und viral 8%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Zytopenien treten unter der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Leukopenie (55%), Neutropenie (53%), Lymphopenie (43%), Thrombozytopenie (41%) und Anämie (12%).
• -Bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Thrombozytopenie (41%), Lymphopenie (28%), Neutropenie (24%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
• -Neurologische Nebenwirkungen
• -Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 40% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 13%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
• -Hypogammaglobulinämie
• -Hypogammaglobulinämie wurde bei 47% der Patienten mit r/r ALL und bei 14% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
• -Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die Immunglobulinspiegel gemessen werden.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 und B2205J; 84,6%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 91,4%).
• -Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 34,6% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 5% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
• -Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nicht beobachtet.
• -Ãœberdosierung
• -Nicht zutreffend.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: noch nicht verfügbar
• -Wirkmechanismus
• -Tisagenlecleucel ist eine autologe, Immunzell-Krebstherapie, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, umprogrammiert werden, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu zerstören. Der CAR besteht aus einem murinen Single-Chain-Antikörperfragment, das CD19 erkennt und mit intrazellulären Signaldomänen von 4-1BB (CD137) und CD3-Zeta fusioniert ist. Die CD3-Zeta-Komponente ist entscheidend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und der Antitumor-Aktivität, während 4-1BB die Expansion und Persistenz von Kymriah verstärkt. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen überträgt der CAR ein Signal, um die Expansion der T-Zellen, die Zerstörung der Zielzellen und die Persistenz von Kymriah zu fördern.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Kymriah ist ein Produkt auf Zellbasis und es wird nicht erwartet, dass es das QT-Intervall verlängert; daher wurde keine formale QT-Studie durchgeführt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter und refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden in drei offenen, einarmigen Studien (total 160 Patienten) untersucht. Bei allen Patienten wurden Leukaphereseprodukte vor oder während dem Studieneintritt entnommen und kryokonserviert.
• -CCTL019B2202 (Studie 1)
• -Bei der zulassungsrelevanten Studie (B2202) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell akuter lymphatischer Leukämie, die chemorefraktär, nach allogener SCT oder nach zwei oder mehr Therapielinien im Knochenmark rezidiviert ist oder für die allogene SCT keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
• -Patienten mit den folgenden genetischen Syndromen mit angeborenen Störungen der Blutbildung (bone-marrow failure) wurden aus der Studie ausgeschlossen:
• -Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder andere Blutbildungsstörungen; Patienten mit Down Syndrom wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit Burkitt's Lymphoma/Leukämie waren nicht zulässig (z.B. Patienten mit differenziertr B-Zell ALL, Leukämie mit B-Zell [sIg positiv und Kappa oder Lambda begrenzter Positivität] ALL, mit FAB L3 Morphologie und/oder einer MYC Translokation).
• -92 Patienten wurden aufgenommen, 75 davon erhielten Kymriah, 17 Patienten beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 7 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Ca. 18% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab.
• -Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 23 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 9% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 55% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Insgesamt 72 von 75 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
• -76% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 19; von diesen verblieben 88% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 24% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 78% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR) innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (complete remission, CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die ORR umfasste komplette Remission (CR) und eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 13,11 Monate (Bereich: 2,1 bis 23,5). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Die ORR war über alle Untergruppen hinweg konsistent. Sieben Patienten, denen eine Kymriah-Infusion verabreicht wurde, erhielten eine Transplantation, während sie sich in Remission befanden.
• -Tabelle 2: Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)
• -Primärer Endpunkt Eingeschlossene Patienten N = 92 Infundierte Patienten N = 75
• -Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%) 95%-KI 61 (66,3) (55,7; 75,8) p <0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p <0,0001
• +Événements neurologiques
• +Des événements neurologiques, en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des événements neurologiques a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et le LDGCB. La durée médiane de résolution a été de 7 jours pour la LAL à cellules B et de 12 jours pour le LDGCB.
• +Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le syndrome de relargage des cytokines, apparaître après la résolution du syndrome de relargage des cytokines ou en l'absence de syndrome de relargage des cytokines. L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. En cas d'apparition d'événements neurologiques, un bilan diagnostic approfondi doit être mené et les patients doivent recevoir un traitement adapté à la physiopathologie sous-jacente et conforme aux pratiques de soins locales.
• +Infections et neutropénie fébrile
• +Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas complètement résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie anti-infectieuse doit être administrée conformément aux recommandations locales, basée sur le degré d'immunosuppression antérieure.
• +Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des tests de surveillance avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du syndrome de relargage des cytokines concomitant.
• +Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le syndrome de relargage des cytokines a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.
• +Chez les patients obtenant une rémission complète après Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge du patient et des recommandations.
• +Cytopénies prolongées
• +Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux recommandations. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement. Une neutropénie plus longue est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies granulo-macrophagiques (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de relargage des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du syndrome de relargage des cytokines.
• +Cancers secondaires
• +Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Les patients doivent être surveillés toute leur vie pour ces cancers secondaires. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients ayant atteint une rémission complète après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux recommandations, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises chez les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
• +Vaccins vivants
• +La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants pendant ou après le traitement par Kymriah n'a pas été évaluée. La vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Kymriah, et jusqu'à récupération immunitaire après le traitement par Kymriah.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant être sévère, a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques.
• +Pathologies concomitantes
• +Les patients avec des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque limitée ont été exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent donc une attention particulière.
• +Antécédent de greffe de moelle osseuse
• +L'administration de Kymriah n'est pas recommandée dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel d'aggravation d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVH). La leucaphérèse pour la fabrication de Kymriah devra être réalisée au moins 12 semaines après une GCS allogénique.
• +Une réactivation du VHB, dans certains cas entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B. Il n'existe actuellement aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), pour le virus de l'hépatite C (VHC) et pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doit être réalisé conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
• +Traitement antérieur par une thérapie anti-CD19
• +L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD-19-négative après un traitement anti-CD-19 antérieur.
• +Interférence avec les tests sérologiques
• +En raison d'une légère similitude entre des séquences génétiques courtes du vecteur lentiviral utilisé pour la fabrication de Kymriah et du VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux-positif.
• +Risque pour le fÅ“tus
• +Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B, qui peut représenter un risque pour le fÅ“tus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse/Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fÅ“tus.
• +Teneur en dextran 40 et diméthylsulfoxyde (DMSO)
• +Ce médicament contient 10 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Chacun de ces excipients est connu pour causer potentiellement des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Les patients n'ayant jamais été exposés au dextran ou au DMSO doivent être observés attentivement durant les premières minutes de la perfusion.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec le tisagenlecleucel n'a été réalisée. L'administration concomitante d'agents connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas été formellement étudiée. L'administration de faibles doses de corticostéroïdes dans le cadre du traitement du syndrome de relargage des cytokines n'impacte pas l'expansion et la persistance des cellules CAR-T. L'administration concomitante de médicaments connus pour stimuler les fonctions des lymphocytes T n'a pas été étudiée et les effets ne sont pas connus.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kymriah.
• +Pour les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive, voir l'information professionnelle de la chimiothérapie lymphodéplétive pour les informations concernant la nécessité d'une contraception efficace.
• +Les données d'exposition sont insuffisantes pour permettre une recommandation sur la durée de contraception après un traitement par Kymriah.
• +Les femmes en âge de procréer et actives sexuellement doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant la chimiothérapie préparatoire et jusqu'à 6 mois après l'administration de Kymriah (méthodes de contraception entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%). Lorsqu'une grossesse est planifiée ou souhaitée, cela doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Kymriah chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer si Kymriah peut avoir effet nocif sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si Kymriah peut être transmis au fÅ“tus. Compte tenu du mécanisme d'action, les cellules transduites pourraient induire une toxicité fÅ“tale, notamment une lymphopénie des lymphocytes B, si elles traversaient la barrière placentaire. Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fÅ“tus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte. Une grossesse après un traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant. Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Une évaluation des taux d'immunoglobulines est indiquée chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Kymriah.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si les cellules de Kymriah sont excrétées dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité. Les femmes qui allaitent doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant allaité.
• +Après l'administration de Kymriah, l'allaitement doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant.
• +Infertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Kymriah sur la fertilité. Les effets de Kymriah sur la fertilité de l'homme et de la femme n'ont pas été évalués lors des études animales.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Kymriah a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises épileptiques, les patients recevant Kymriah présentent un risque d'altération ou de détérioration de la conscience ou de la coordination dans les 8 semaines suivant la perfusion. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de n'entreprendre ni activités ni travaux dangereux, comme l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +LAL à cellules B
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été: syndrome de relargage des cytokines (77%), infections (65%), hypogammaglobulinémie (47%), fièvre (40%) et appétit diminué (39%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été le syndrome de relargage des cytokines (47%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (99%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (53%).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (83% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (46% des patients).
• +LDGCB
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 111 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans une étude multicentrique internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
• +Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de relargage des cytokines (58%), les infections (54%), la fièvre (35%), les diarrhées (32%), les nausées (29%), l'hypotension (26%) et la fatigue (26%).
• +Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (32%) et le syndrome de relargage des cytokines (22%).
• +Les anomalies biologiques hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes (>25%) ont été la diminution du taux de lymphocytes (95%), la diminution du taux de neutrophiles (81%), la diminution du taux de globules blancs (77%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (55%).
• +Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (85% des patients) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (49% des patients).
• +Tableau des effets indésirables observés pendant les études cliniques
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez 75 enfants et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r et 111 adultes atteints de LDGCB r/r ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202 et CCTL019C2201). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Infections et infestationsa)
• +Très fréquents: infections – pathogène non précisé (46%), infection virale (18%), infection bactérienne (16%), infection fongique (12%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (41%), neutropénie fébrile (24%), neutropénie(15%), thrombocytopénie (11%).
• +Fréquents: coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie, histiocytose hématophagique, leucopénie, pancytopénie, lymphopénie, INR augmenté, temps de céphaline activée allongé, fibrinogène sanguin diminué, ferritine sérique augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, D-dimère de fibrine augmenté, TP allongé
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: syndrome de relargage des cytokines (66%), hypogammaglobulinémieb) (28%).
• +Fréquents: maladie du greffon contre l'hôte.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypokaliémie (24%), appétit diminué (23%), hypophosphatémie (20%), hypomagnésémie (13%), hypocalcémie (12%).
• +Fréquents: hypoalbuminémie, hyperuricémie, hyperglycémie, surcharge liquidienne, hypermagnésémie, hyponatrémie, hyperphosphatémie, syndrome de lyse tumorale.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: anxiété (13%), délire c) (11%).
• +Fréquents: troubles du sommeild).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphaléese) (28%), encéphalopathief) (22%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement, neuropathie périphériqueg), troubles de la paroleh), convulsionsi), hémorragie cérébrale-*, névralgie, infarctus cérébral ischémique.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: tachycardie (18%)j).
• +Fréquents: insuffisance cardiaquek), arythmiel), arrêt cardiaquel).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension (27%).
• +Fréquents: hypertension, syndrome d'hyperperméabilité capillaire, bouffée congestive.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: touxm) (20%), dyspnéen) (19%), hypoxie (15%).
• +Fréquents: Å“dème pulmonaire, épanchement pleural, tachypnée, épistaxis, infiltration pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (28%), nausées (27%), vomissements (17%), constipation (17%), douleurs abdominaleso) (12%).
• +Fréquents: bouche sèche, hémorragie buccale, stomatite, distension abdominale, ascite, syndrome du compartiment abdominal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (13%), alanine aminotransférase augmentée (10%).
• +Fréquents: hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rashp) (11%).
• +Fréquents: prurit, érythème, sueurs nocturnes, pétéchies, hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (10%).
• +Fréquents: dorsalgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: insuffisance rénale aiguë q) (19%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (37%), fatigue (25%), Å“dèmesr) (21%), douleurss) (16%), frissons (11%).
• +Fréquents: asthénie, maladie grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué.
• +a) Les infections et infestations présentées représentent des termes de groupe de haut niveau.
• +b) L'hypogammaglobulinémie inclut: immunoglobulines diminuées, immunoglobulines A dans le sang diminuées, immunoglobulines G dans le sang diminuées, immunoglobulines M dans le sang diminuées, déficit immunitaire commun variable, hypogammaglobulinémie.
• +c) Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
• +d) Les troubles du sommeil incluent les troubles du sommeil, l'insomnie et les cauchemars.
• +e) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
• +f) L'encéphalopathie inclut l'altération de l'état de conscience, les modifications de l'état d'âme, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
• +g) Les neuropathies périphériques incluent la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
• +h) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
• +i) Les convulsions incluent les convulsions, les crises convulsives généralisées tonicocloniques et l'état de mal épileptique.
• +j) La tachycardie inclut la tachycardie sinusale et la tachycardie.
• +k) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
• +l) L'arythmie inclut la fibrillation auriculaire et la tachycardie supraventriculaire.
• +m) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
• +n) La dyspnée inclut la dyspnée, la dyspnée à l'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
• +o) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
• +p) Le rash inclut le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
• +q) L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal tubulaire et la nécrose tubulaire rénale.
• +r) L'Å“dème inclut l'Å“dème périphérique, l'Å“dème généralisé, l'Å“dème localisé et l'Å“dème de la face.
• +s) La «douleur» inclut la douleur et les extrémités douloureuses.
• +* Avec des séquelles tardives de l'Å“dème cérébral secondaire.
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +Syndrome de relargage des cytokines
• +Dans les études cliniques en cours portant sur les enfants et les jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 75), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (47% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah: un patient est décédé d'un syndrome de relargage des cytokines et d'une progression de la leucémie et le second patient présentait un syndrome de relargage des cytokines en voie de guérison, avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale, au moment de la survenue du décès dû à une hémorragie intracrânienne.
• +Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 111), des syndromes de relargage des cytokines ont été rapportés chez 58% des patients, (22% de grade 3 ou 4).
• +Le syndrome de relargage des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères, par exemple des réactions nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées, par exemple des réactions nécessitant des thérapies par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères, par exemple des réactions nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles, par exemple celles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
• +Pour la prise en charge clinique du syndrome de relargage des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions», et au tableau 1.
• +Neutropénie fébrile et infections
• +Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 36% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et chez 15% des patients atteints de LDGCB. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 44% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 65% (non précisées 49%, virales 32%, bactériennes 24% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
• +Des infections sévères (grade 3 et supérieur), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, sont survenues chez 32% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 54% (non précisées 44%, bactériennes 10%, fongiques 10% et virales 8%) (voir «Mises en garde et précautions»). 34% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
• +Cytopénies prolongées
• +Les cytopénies sont très fréquentes pendant le traitement par Kymriah.
• +Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 ont été rapportées d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (55%), une neutropénie (53%), une lymphopénie (43%), une thrombopénie (41%) et une anémie (12%).
• +Chez les adultes atteints de LDGCB, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 ont été rapportées d'après les analyses biologiques; elles incluaient une thrombopénie (41%), une lymphopénie (28%), une neutropénie (24%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
• +Effets indésirables neurologiques
• +La majorité des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et ont été transitoires.
• +Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 40% des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 13% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 21% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 12% des cas).
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 47% des patients atteints de LAL r/r et chez 14% des patients atteints de LDGCB r/r traités par Kymriah.
• +Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Le taux d'immunoglobulines doit être évalué chez les nouveau-nés des mères traitées par Kymriah.
• +Immunogénicité
• +Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps anti-CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse d'enfants et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202 et B2205J, 84,6%) ou d'adultes atteints de LDGCB (C2201, 91,4%).
• +Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été observés chez 34,6% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, et chez 5% des patients adultes atteints de LDGCB. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
• +Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ni chez les adultes atteints de LDGCB r/r.
• +Surdosage
• +Sans objet.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: non encore attribué
• +Mécanisme d'action
• +Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de Kymriah. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T, la destruction des cellules cibles et la persistance du tisagenlecleucel.
• +Pharmacodynamie
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Kymriah est produit à partir de cellules et ne devrait pas prolonger l'intervalle QT, c'est pourquoi aucune étude formelle de l'intervalle QT n'a été réalisée.
• +Efficacité clinique
• +Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées dans trois études à un seul bras menées en ouvert (160 patients au total). Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
• +CCTL019B2202 (étude 1)
• +L'étude pivot (B2202) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B r/r, réfractaire à la chimiothérapie, en récidive médullaire après une GCS allogénique ou après deux lignes de traitement ou plus ou pour laquelle la GCS allogénique n'était pas possible.
• +Les patients souffrant des syndromes génétiques suivants avec troubles congénitaux de l'hématopoïèse (défaillance médullaire) étaient exclus de l'étude:
• +Maladie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou autres troubles de l'hématopoïèse; des patients atteints du syndrome de Down ont été inclus à l'étude. Les patients présentant un lymphome/une leucémie de Burkitt n'étaient pas autorisés (p. ex., patients avec LAL à cellules B différenciées, leucémie à cellules B [slg positifs ou positivité kappa ou lambda limitée] LAL, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC).
• +Sur les 92 patients inclus, 75 ont reçu Kymriah; 17 patients ont quitté l'étude avant la perfusion de Kymriah (7 patients sont décédés, 7 patients n'ont pas pu recevoir la perfusion en raison de problèmes lors de la fabrication de Kymriah, et 3 patients ont eu des événements indésirables). Environ 18% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah.
• +Les patients ayant reçu la perfusion avaient entre 3 et 23 ans, avec un âge médian de 11 ans, et 8% présentaient une pathologie réfractaire primaire. 61 pourcent des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 11 ans, avec une plage de 3 à 27 ans; 9% souffraient d'une pathologie réfractaire primaire. 55% des patients inclus avaient reçu auparavant une GCS. Au total 72 des 75 patients ayant reçu Kymriah en perfusion ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion à l'étude et avant la perfusion de Kymriah.
• +76% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 19 jours; 88% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 24% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 78% ont été hospitalisés ultérieurement.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal, le taux de rémission global (ORR, overall remission rate) dans les 3 mois suivant la perfusion par un comité d'évaluation indépendant. L'efficacité a aussi été évaluée sur la base de la durée de rémission (DOR, duration of remission) et du pourcentage de patients ayant atteint une rémission complète (CR, complete remission) ou une rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet (CRi) avec maladie résiduelle minimale (MRD, minimal residual disease) <0,01% (évaluation par cytométrie de flux (MRD négative)). L'ORR incluait la rémission complète (CR) et la rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet (CRi). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la fin de la collecte des données était de 13,11 mois (plage de 2,1 à 23,5). Les résultats relatifs à l'efficacité issus de cette étude sont représentés dans le tableau 2.
• +L'ORR a été constante dans tous les sous-ensembles. Sept patients ayant reçu une perfusion de Kymriah ont reçu une greffe alors qu'ils étaient en rémission
• +Tableau 2: Étude B2202: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire
• +Critère d'évaluation principal Patients inclus N = 92 Patients perfusés N = 75
• +Taux de rémission total (ORR)1,2, n (%) IC à 95% 61 (66,3) (55,7; 75,8) p<0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p<0,0001
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt N = 92 N = 75
• -CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%) 95%-KI 61 (66,3) (55,7; 75,8) p <0.0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p <0,0001
• -Dauer der Remission (DOR)7 N = 61 N = 61
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI) 79,5 (65,1;88,5) 79,5 (65,1;88,5)
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (8,6; n.b.9) Nicht erreicht (8,6; n.b.)
• -Weitere sekundärere Endpunkte N = 92 N = 75
• -Ereignisfreies Ãœberleben (EFS)8
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.11 50,5 (35,2; 63,9)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.11 Nicht erreicht (8,9; n.b.10)
• -Gesamtüberleben (overall survival, OS)9
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI) 77,4 (67,2; 84,8) 90,3 (80,7; 95,3)
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 70,3 (59,0; 78,9) 76,4 (62,7; 85,5)
• -Median (Monate) (95%-KI) 19,4 (14,8; n.b.) 19,1 (15,2; n.b.)
• -1Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv. 2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% 3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion. 4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion. 5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt). 6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%. 7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 61). 8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung. 9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten. 10 Nicht bestimmbar 11 Nicht anwendbar
• +Critère d'évaluation secondaire le plus important N = 92 N = 75
• +CR ou CRi avec moelle osseuse MRD négative5,6, n (%) IC à 95% 61 (66,3) (55,7; 75,8) p<0,0001 61 (81,3) (70,7; 89,4) p<0,0001
• +Durée de la rémission (DOR)7 N = 61 N = 61
• +% de probabilité d'absence d'événement à 6 mois (IC à 95%) 79,5 (65,1;88,5) 79,5 (65,1;88,5)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) Non atteint (8,6; NE9) Non atteint (8,6; NE)
• +Autres critères d'évaluation secondaires N = 92 N = 75
• +Survie sans événement (EFS)8
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA11 50,5 (35,2; 63,9)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA11 Non atteinte (8,9; NE10)
• +Survie globale (overall survival, OS)9
• +% de probabilité de survie à 6 mois (IC à 95%) 77,4 (67,2; 84,8) 90,3 (80,7; 95,3)
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 70,3 (59,0; 78,9) 76,4 (62,7; 85,5)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 19,4 (14,8; NE) 19,1 (15,2; NE.)
• +1Le statut de rémission doit être maintenu pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: ORR≤20% vs Ha: ORR>20% 3 La CR (rémission complète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100'000/µl et taux absolu de neutrophiles [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) sans transfusion sanguine. 4 La CRi (rémission complète avec récupération hématologique sanguine incomplète) était définie comme: <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang devant être <1%, aucun signe de maladie, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une MRD (minimal residual disease [maladie résiduelle minimale]) négative était définie comme une MRD <0,01% (mesurée par cytométrie de flux). 6 Valeur nominale unilatérale exacte de p sur la base de H0: taux de rémission avec négativité de MRD ≤15% vs Ha: >15%. 7 La DOR était définie comme le délai entre l'apparition d'une CR ou d'une CRi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N = 61). 8 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la survenue la plus précoce de l'un des événements suivants: décès quelle qu'en soit la cause pour les patients perfusés après atteinte d'une rémission, perte de rémission ou absence de réponse au traitement. 9 L'OS était définie comme le temps entre le délai entre la date de perfusion. de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés, et entre l'inclusion dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus. 10 Non évaluable 11 Non applicable
• -Besondere Patientengruppen
• -Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen beobachtet.
• -Leukämiepatienten mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Kymriah bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom. Daher wurden in dieser Population Risiko und Nutzen von Kymriah nicht untersucht.
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden in einer offenen, einarmigen zulassungsrelevanten Studie (gesamthaft 106 DLBCL-Patienten) untersucht.
• +Populations particulières
• +Aucune différence d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les différents sous-groupes d'âge.
• +Patients souffrant d'une leucémie avec atteinte active du système nerveux central (SNC)
• +L'expérience de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie ou un lymphome avec atteinte active du SNC est limitée. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah n'a pas été établi dans ces populations.
• +Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude pivot à un seul bras menée en ouvert (au total 106 patients avec LDGCB).
• -Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 165 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 111 eine Infusion mit Kymriah (4 Infusionen waren zum Zeitpunkt der Analyse noch zu verabreichen); für 12 Patienten (7%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 30% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=3; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, <1%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
• -Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 76% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 59 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 52% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 58% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
• -Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (101 von 111, 91%) erhielt eine Ãœberbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 103 von 111 Patienten erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6× 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) verabreicht.
• -87% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 14; von diesen verblieben 66% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 13% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
• -Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 93 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten.
• -Unter den 93 Patienten , die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 51,6% (48/93) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (41,0%, 62,1%). 37 Patienten (39,8%) erzielten ein CR und 13 (14,1%) ein PR. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 16 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
• -Keiner der Patienten, die eine Kymriah-Infusion erhalten hatten, erhielt nach Erreichen des CR oder PR eine Transplantation.
• -Tabelle 3: Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
• - Eingeschlossene Patienten Infundierte Patienten
• -Primärer Endpunkt N = 165 EAS6 N = 938
• -Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)1, n (%) 95%-KI 56 (33,9) (26,8; 41,7) 48 (51,6) (41,0; 62,1)
• +L'étude pivot (C2201) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des patients adultes atteints d'un LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues. Les patients atteints de lymphome avec atteinte active du SNC, de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt ont été exclus de l'étude C2201. Parmi les 165 patients inclus à l'étude, 111 patients ont reçu une perfusion de Kymriah (4 des perfusions étaient en attente au moment de l'analyse); Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 12 patients (7%). Environ 30% des patients ont arrêté l'étude avant l'administration de Kymriah. 11 des 160 patients n'ont pas reçu Kymriah en raison de problèmes de fabrication. Autres raisons d'interruption avant la perfusion de Kymriah: décès (n = 16; 10%), décision du médecin/progression de la maladie (n = 16; 10%), décision du patient (n = 3; 2%), événements indésirables (n = 2; 1%) et déviation par rapport au plan d'étude (n = 1, <1%) survenus pendant l'attente de la fabrication de Kymriah dans le cadre des études cliniques.
• +L'âge médian des patients ayant reçu la perfusion était de 56 ans (plage: 22 à 76 ans), 76% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 51% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus contre le LDGCB. 49% des patients avaient reçu auparavant une greffe de cellules souches. 55% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement. L'âge médian de tous les patients inclus à l'étude était de 59 ans (plage de 22 à 76 ans). 78% des patients avaient une maladie de stade III-IV, 52% avaient déjà reçu 3 lignes de traitement ou plus. 44% des patients avaient reçu auparavant une GCS. 58% des patients avaient été réfractaires à la dernière ligne de traitement.
• +Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients ayant reçu une perfusion (101/111, 91%) ont reçu un traitement de transition dans l'attente de Kymriah, et 103 des 111 patients ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6 x 108 lymphocytes T viables CAR-positifs) par perfusion intraveineuse.
• +87% des patients ont été hospitalisés pour la perfusion et le moment médian de sortie de l'hôpital était après 14 jours; 66% de ces patients sont restés à l'hôpital au moins 10 jours après la perfusion. Sur les 13% de patients à l'origine non hospitalisés pour la perfusion, 50% ont été hospitalisés ultérieurement.
• +L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal, à savoir le meilleur taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la réponse complète (CR, complete response) et la réponse partielle (PR, partial response) selon l'évaluation de l'IRC s'appuyant sur la classification de Lugano (Cheson et al. 2014), ainsi que selon les critères d'évaluation secondaires, incluant la durée de la réponse (DOR, duration of response) (tableau 3). Le critère d'évaluation principal a été évalué pour 93 patients traités dans le monde ayant reçu Kymriah fabriqué aux États-Unis dans l'usine de Novartis et qui ont été suivis pendant au moins trois mois ou qui ont arrêté l'étude plus tôt après l'administration de Kymriah.
• +Parmi ces 93 patients inclus à l'analyse du critère d'évaluation principal, le meilleur ORR a été de 51,6% (48/93), avec un intervalle de confiance (IC) à 95% de (41,0%, 62,1%). 37 patients (39,8%) ont atteint une CR et 13 patients (14,1%) ont atteint une PR. L'ORR a été globalement constant dans les différents sous-groupes démographiques et pronostiques, sauf chez les 16 patients de moins de 40 ans, qui n'avaient qu'une CR et une PR. Comme le nombre de patients de moins de 40 ans était faible, on ne peut tirer que des conclusions limitées concernant l'efficacité dans ce groupe de patients. Aucun des patients ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a reçu de greffe après avoir atteint la CR ou la PR.
• +Tableau 3: Étude C2201: Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique
• + Patients inclus Patients perfusés
• +Critère d'évaluation principal N = 165 EAS6 N = 938
• +Taux de réponse globale (ORR) (CR+PR)1, n (%) IC à 95% 56 (33,9) (26,8; 41,7) 48 (51,6) (41,0; 62,1)
• -Ansprechen in Monat 3 N = 165 N = 93
• +Réponse au mois 3 N = 165 N = 93
• -Ansprechen in Monat 6 N = 165 N = 92
• +Réponse au mois 6 N=165 N=92
• -Ansprechdauer (DOR)2 N = 56 N = 48
• -Median (Monate) (95%-KI) Nicht erreicht (10,0; n.b.5) Nicht erreicht (10,0; n.b.5)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 66,7 (51,9; 77,9) 68,2 (52,2; 79,8)
• -% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI) 63,7 (48,3; 75,6) 65,1 (48,7; 77,5)
• -Weitere sekundäre Endpunkte N = 165 FAS7 N = 111
• -Ereignisfreies Ãœberleben (EFS) 3
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) n.a.9 28.5% (20,2; 37.4)
• -Median (Monate) (95%-KI) n.a.9 2,6 (2,1;3,0)
• -Gesamtüberleben (OS)4
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI) 56,2 (47,4; 64,0) 62,1 (51,9; 70,7)
• -% Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI) 40,2 (31,6;48,6) 49,0 (38,5;58,7)
• -Median (Monate) (95%-KI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,7 (6,6; n.b.)
• -1ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet. 2 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL. 3 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust einses Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT. 4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache für FAS (full analysis set) (N = 111) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165). 5 Nicht bestimmbar. 6 Die Population für die Wirksamkeitsanalyse (efficacy analysis set, EAS) beinhaltet Patienten, denen Kymriah mindestens 3 Monate vor dem Bewertungsstichtag infundiert wurde. 7 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde. 8 Die Gesamtpopulation für die Analyse (FAS) beinhaltet alle Patienten, denen Kymriah infundiert wurde. 9 Nicht anwendbar
• +Durée de réponse (DOR)2 N = 56 N = 48
• +Médiane (mois) (IC 95%) Non atteinte (10,0; NE5) Non atteinte (10,0; NE5)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 6 mois (IC à 95%) 66,7 (51,9; 77,9) 68,2 (52,2; 79,8)
• +% de probabilité d'absence de rechute à 12 mois (IC à 95%) 63,7 (48,3; 75,6) 65,1 (48,7; 77,5)
• +Autres critères d'évaluation secondaires N = 165 FAS7 N = 111
• +Survie sans événement (EFS) 3
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) NA9 28,5% (20,2; 37,4)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) NA 9 2,6 (2,1; 3,0)
• +Survie globale (OS)4
• +% de probabilité de survie à 6 mois (IC à 95%) 56,2 (47,4; 64,0) 62,1 (51,9; 70,7)
• +% de probabilité de survie à 12 mois (IC à 95%) 40,2 (31,6;48,6) 49,0 (38,5;58,7)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 8,2 (5,8; 11,7) 11,7 (6,6; NE)
• +1ORR est la proportion de patients ayant atteint la meilleure réponse global (best overall response, BOR) de CR ou PR sur la base de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les patients non perfusés ont été assignés à une BOR= inconnue (c.-à-d. non répondeurs). 2 La DOR était définie comme le délai entre la survenue d'une CR ou d'une PR, selon la première éventualité, jusqu'à la rechute ou le décès en raison d'une DLBCL. 3 L'EFS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et l'événement le plus précoce parmi les suivants: décès quelle que soit la cause pour les patients perfusés après obtention d'une réponse, perte d'une réponse ou progression de la maladie ou nouveau traitement de la maladie à l'exception d'un SCT. 4 L'OS était définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et le décès quelle que soit la cause pour l'ensemble de la population d'analyse (full analysis set) (N=111) et comme le délai entre l'entrée dans l'étude et le décès quelle que soit la cause pour les patients inclus (N = 165). 5 Non évaluable. 6 La population d'analyse (efficacy analysis set, EAS) comprend les patients perfusés par Kymriah au moins 3 mois avant la date de fin d'évaluation. 7 Le critère principal d'efficacité a été évalué chez tous les patients pour lesquels Kymriah a été fabriqué dans les infrastructures américaines de Novartis. 8 L'analyse de l'ensemble de la population (FAS) inclut tous les patients perfusés par Kymriah. 9 Non applicable
• -Pharmakokinetik
• -Zelluläre Kinetik (Pharmakokinetik)
• -Nach der Verabreichung von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten und r/r DLBCL-Patienten zeigte Kymriah typischerweise anfänglich eine schnelle Expansion, gefolgt von einem langsameren bi-exponentiellen Rückgang.
• -Zelluläre Kinetik bei pädiatrischen B-Zell-ALL-Patienten
• -Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=79) etwa doppelt so hoch wie bei Non-Respondern (NR) (n=10), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR).
• -Tabelle 3: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)
• -Parameter Zusammenfassende Statistik Responder N=80 Non-Responder N=11
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 32'700 (163,4), 79 19'500 (123,7), 10
• -Tmax‡ (Tag) Medianwert [min;max], n 9,83 [0,0111;27,8], 79 20,0 [0,0278;62,7], 10
• -AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 300'000 (193,4), 78 210'000 (111,7), 8
• -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 21,7 (196,8), 65 2,70 (154,4), 3
• -Tlast Median [min; max], n 170 [17,8; 617], 80 28,8 [13,9; 376], 11
• -‡Gesamthaft 5 Patienten hatten eine frühzeitige Tmax (<1 Tag), die nächst niedrigere Tmax liegt bei 5,7 Tagen. Frühe Tmax ist möglicherweise nicht repräsentativ für die tatsächliche maximale Expansion, sondern für die Menge des Transgens, die im Katheter vorhanden ist, aus dem die Probe entnommen wurde.
• +Pharmacocinétique
• +Cinétique cellulaire (pharmacocinétique)
• +Après l'administration de Kymriah à des enfants et à des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et des patients atteints de LDGCB r/r, Kymriah a présenté généralement une expansion initiale rapide, suivie d'une décroissance bi-exponentielle plus lente.
• +Cinétique cellulaire chez les patients pédiatriques atteints d'une LAL à cellules B
• +Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques est présenté dans le tableau 3.
• +L'expansion maximale (Cmax), mesurée par PCR quantitative en temps réel (PCRq), était environ deux fois supérieure chez les patients CR/CRi (n=79) comparativement aux patients non-répondeurs (NR) (n=10).
• +Tableau 3: Paramètres de cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (B2202, B2205J)
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs N=80 Patients non-répondeurs N=11
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 32'700 (163,4), 79 19'500 (123,7), 10
• +Tmax‡ (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [0,0111;27,8], 79 20,0 [0,0278;62,7], 10
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 300'000 (193,4), 78 210'000 (111,7), 8
• +T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 21,7 (196,8), 65 2,70 (154,4), 3
• +Tlast Médiane [min; max], n 170 [17,8; 617], 80 28,8 [13,9; 376], 11
• +‡Un total de 5 patients présentaient une Tmax précoce (<1 jour); la Tmax la plus basse suivante était à 5,7 jours. La Tmax précoce peut ne pas être représentative de l'expansion maximale réelle, mais plutôt représenter la quantité de transgène présente dans le cathéter à l'aide duquel l'échantillon a été recueilli.
• -Zelluläre Kinetik bei DLBCL-Patienten
• -Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 4 unten.
• -Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten nach klinischem Ansprechen in Monat 3.
• -Parameter Zusammenfassende Statistik Responder (CR und PR) N=35 Non-Responder (SD/PD/Unbekannt) N=58
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 6'210 (226,1), 35 5'100 (372,6), 51
• -Tmax (Tag) Medianwert [min;max], n 9,83 [5,78;16,8], 35 8,86 [3,04;27,7], 51
• -AUC0–28d (Kopien/μg*Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 64'300 (156,1), 33 64'800 (301,1), 42
• -T½(Tag) Geometrischer Mittelwert (CV%), n 91,3 (200,7), 22 15,4 (156,0), 34
• -Tlast Median [min; max], n 289 [18,0; 693], 35 57,0 [16,0; 374], 48
• +Cinétique cellulaire chez les patients présentant un LDGCB
• +Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB est présenté dans le tableau 4 ci-dessous.
• +Tableau 4: Paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel chez les patients atteints de LDGCB r/r en fonction de la réponse clinique à 3 mois.
• +Paramètres Données statistiques Patients répondeurs (CR et PR) N=35 Patients non-répondeurs (SD/PD/inconnu) N=58
• +Cmax (copies/μg) Moyenne géométrique (CV%), n 6 210 (226,1), 35 5 100 (372,6), 51
• +Tmax (jour) Médiane [min;max], n 9,83 [5,78;16,8], 35 8,86 [3,04;27,7], 51
• +ASC0–28j (copies/µg*jour) Moyenne géométrique (CV%), n 64 300 (156,1), 33 64 800 (301,1), 42
• +T½(jour) Moyenne géométrique (CV%), n 91,3 (200,7), 22 15,4 (156,0), 34
• +Tlast Médiane [min; max], n 289 [18,0; 693], 35 57,0 [16,0; 374], 48
• -Begleitende Therapie mit Tocilizumab und Kortikosteroiden
• -Bei Patienten, die mit Tocilizumab oder Kortikosteroiden zur Behandlung von CRS behandelt wurden, expandiert das Tisagenlecleucel-Transgen weiter und persistiert nach Verabreichung von Tocilizumab und Steroiden.
• +Traitement concomitant par tocilizumab et corticostéroïdes
• +Chez les patients traités par tocilizumab ou corticostéroïdes en raison d'un syndrome de relargage des cytokines, le transgène du tisagenlecleucel continue son expansion et persiste après l'administration du tocilizumab et des stéroïdes.
• -Nicht zutreffend. Kymriah ist eine T-Zell-Immuntherapie und wird über eine intravenöse Infusion verabreicht.
• +Sans objet. Kymriah est une immunothérapie par lymphocytes T administrée par perfusion intraveineuse.
• -Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden (Studie B2101J). Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2% der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3% bzw. 69% liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
• -Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu zwei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70% der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend, Kymriah ist eine Immunzell-Therapie.
• -Elimination
• -Das Eliminationsprofil von Kymriah beinhaltet einen bi-exponentiellen Rückgang im peripheren Blut und Knochenmark.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Dosis und zelluläre kinetische Parameter sind unabhängig voneinander, sodass es keinen offensichtlichen Zusammenhang von AUC0–28d und Cmax mit der Dosis gibt.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
• -Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax) und dem Alter.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht ist kein signifikantes Merkmal, das die Tisagenlecleucel-Expansion bei B-Zell-ALL- und DLBCL-Patienten beeinflusst.
• -Ethnische Gruppen
• -Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In den Studien B2202 und B2205J waren 79,8% der Patienten Kaukasier, 7,7% asiatischer Abstammung und 12,5% Patienten anderer ethnischer Herkunft.
• -In Studie C2201 waren 88% der Patienten Kaukasier, 5% asiatischer Abstammung, 4% schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3%) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
• -Körpergewicht
• -Bei DLBCL-Patienten in den Gewichtsbereichen (38,4 bis 186,7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
• -Niereninsuffizienz
• -Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt, und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Niereninsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Vorherige Transplantation
• -Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL Patienten und erwachsenen DLBCL-Patienten.
• -Leberinsuffizienz
• -Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Leberinsuffizienz durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Die nichtklinische Sicherheitsbewertung von Kymriah befasste sich mit den Sicherheitsbedenken hinsichtlich des potenziellen unkontrollierten Zellwachstums von transduzierten T-Zellen in vitro und in vivo sowie mit dosisbedingter Toxizität, Biodistribution und Persistenz. Auf der Grundlage dieser Studien wurden keine derartigen Risiken festgestellt.
• -Mangels validierter nicht-klinischer In-vivo-Modelle konnten das Cytokine Release Syndrome (CRS) und Tumorlysesyndrom (TLS) in Tierversuchen nicht untersucht werden.
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden nicht durchgeführt, da die Gewebeverteilung des Targets begrenzt ist (d.h., CD19 wird ausschliesslich auf B-Zellen in Blut und lymphatischen Geweben exprimiert), und weil aufgrund des pharmakologischen Prinzips (d.h., die zielgruppenspezifische T-Zell-vermittelte Zytotoxizität) solche Sicherheitsstudien nicht gerechtfertigt sind.
• -Es wurden keine Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt.
• -Karzinogenität und Mutagenität
• -Genotoxizitätstests und Kanzerogenitätsstudien an Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmutagenese für gentechnisch veränderte Zelltherapieprodukte abzuschätzen. Adäquate alternative Tiermodelle wurden nicht etabliert.
• -In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Kymriah) von gesunden Spendern und Patienten (Kymriah) zeigten keine Hinweise auf eine Transformation oder Immortalisierung von T-Zellen. In-vivo-Studien mit immungeschwächten Mäusen zeigten bis zu 7 Monate lang keine Anzeichen für abnormales Zellwachstum oder Anzeichen einer klonalen Zellausdehnung, was den längsten aussagekräftigen Beobachtungszeitraum für immunsupprimierte Mausmodelle darstellt. Eine genomische Insertionsstellenanalyse des lentiviralen Vektors wurde mit Kymriah-Produkten von 14 Einzelspendern (12 Patienten und 2 gesunde Teilnehmer) durchgeführt. Es gab keine Belege für eine bevorzugte Integration in der Nähe von besorgniserregenden Genen oder präferenziellem Wachstum von Zellen, die besorgniserregende Integrationsstellen beherbergen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur reproduktiven Sicherheit durchgeführt, da kein adäquates Tiermodell zur Verfügung steht.
• -Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren
• -Studien zur Toxizität bei Jungtieren wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Lagerung
• -Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120 °C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
• -Das Verfallsdatum ist auf dem Produktetikett angegeben. Erst auftauen, wenn das Produkt anzuwenden ist.
• -Kymriah ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Bedingungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach dem Auftauen, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Hinweise für die Handhabung (Ãœberprüfung und Auftauen des/der Infusionsbeutel(s))
• -Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten, sterilen Beutel gelegt werden, um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für den unwahrscheinlichen Fall zu verhindern, dass der Infusionsbeutel undicht ist. Kymriah sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zur Infusion aufbewahrt werden (nicht länger als 30 Minuten einschliesslich Infusion, siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Art der Anwendung»). Wenn mehr als 1 Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis erhalten wurde, sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt des vorherigen Beutels infundiert wurde.
• -Kymriah darf nicht bearbeitet werden. Kymriah darf z.B. vor der Infusion nicht gewaschen (zentrifugiert und in einem neuen Medium suspendiert) werden.
• -Der/die Infusionsbeutel muss/müssen vor dem Auftauen auf Beschädigungen oder Risse untersucht werden. Wenn der Infusionsbeutel eine Beschädigung aufweist oder undicht ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden, sondern muss in Ãœbereinstimmung mit den national geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit entsorgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen beim Transport und bei der Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Die lokalen Biosicherheitsrichtlinien für die Handhabung und Entsorgung von Produkten, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten, sind zu beachten.
• -Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• -Feste und flüssige Abfälle: Alle Materialien, die mit Kymriah in Berührung gekommen sind, müssen als potenziell infektiöser Abfall gemäss den örtlichen Verfahren im Spital behandelt und entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, il a été montré que le tisagenlecleucel est présent dans le sang et la moelle osseuse au-delà de 2 ans (étude B2101J). La répartition de Kymriah du sang vers la moelle osseuse s'élevait à 47,2% de la quantité présente dans le sang au jour 28, contre respectivement de 68,3% et 69% aux mois 3 et 6. De plus, Kymriah est actif pendant jusqu'à un an dans le liquide céphalorachidien des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL à cellules B (Étude B2101J).
• +Chez les patients adultes atteints de LDGCB (Étude C2201) ayant obtenu une réponse complète, Kymriah a été détecté pendant jusqu'à 2 ans dans le sang périphérique et jusqu'au mois 9 dans la moelle osseuse. Le taux de répartition de Kymriah dans la moelle osseuse était proche de 70% de la quantité présente dans le sang au jour 28 et de 50% au mois 3 chez les patients répondeurs et non-répondeurs.
• +Métabolisme
• +Sans objet, Kymriah étant une thérapie par cellules immunitaires.
• +Élimination
• +Le profil d'élimination de Kymriah inclut une décroissance bi-exponentielle dans le sang périphérique et la moelle osseuse.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La dose et les paramètres cinétiques cellulaires sont indépendants, de sorte qu'il n'y a pas de relation apparente entre l'ASC0–28j ou la Cmax et la dose.
• +Populations particulières
• +Patients âgés (65 ans ou plus)
• +Les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires en fonction de l'âge (22-76 ans) n'ont révélé aucune relation significative entre les paramètres cinétiques cellulaires (ASC0-28j et Cmax) et l'âge.
• +Sexe
• +Le sexe n'influe pas significativement sur l'expansion du tisagenlecleucel chez les patients présentant une LAL à cellules B et un LDGCB.
• +Groupes ethniques
• +La majorité des patients traités par Kymriah sont blancs; les données sont donc limitées pour déterminer l'impact des particularités ethniques sur l'expansion de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL et chez les patients atteints de LDGCB. Dans les études B2202 et B2205J, 79,8% des patients étaient blancs, 7,7% étaient d'origine asiatique et 12,5% avaient une autre origine ethnique.
• +Dans l'étude C2201, 88% des patients étaient blancs, 5% étaient d'origine asiatique, 4% étaient noirs ou d'origine afro-américaine et 3 patients (3%) d'origine ethnique inconnue.
• +Poids corporel
• +Chez les patients atteints de LDGCB, sur l'ensemble des catégories de poids (de 38,4 à 186,7 kg), les diagrammes de dispersion des paramètres cinétiques cellulaires PCRq en fonction du poids n'ont révélé aucune relation apparente entre les paramètres cinétiques cellulaires et le poids.
• +Insuffisance rénale
• +Kymriah est un produit à base de cellules et, compte tenu de son mécanisme d'action, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'influence sur l'expansion du tisagenlecleucel ni sur la cinétique cellulaire. En conséquence, aucune étude formelle n'a été menée concernant l'insuffisance rénale.
• +Greffe antérieure
• +Une greffe antérieure n'a eu aucun impact sur l'expansion/la persistance du tisagenlecleucel chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B ou les patients atteints de LDGCB.
• +Insuffisance hépatique
• +Kymriah est un produit à base de cellules et, compte tenu de son mécanisme d'action, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence sur l'expansion du tisagenlecleucel ni sur la cinétique cellulaire. En conséquence, aucune étude formelle n'a été menée concernant l'insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +L'évaluation de la sécurité non clinique de Kymriah a essentiellement consisté en l'analyse du risque de croissance cellulaire non contrôlée des lymphocytes T transduits in vitro et in vivo, ainsi que du risque de toxicité liée à la dose, de la biodistribution et de la persistance. Aucun risque de ce type n'a été identifié sur la base de ces études.
• +En l'absence de modèles non cliniques in vivo validés, le syndrome de relargage des cytokines et le syndrome de lyse tumorale (SLT) n'ont pas pu être étudiés lors d'essais sur des animaux.
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas d'administration répétée
• +Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée, car la distribution tissulaire de la cible est limitée (CD19 étant exprimé uniquement sur les lymphocytes B dans le sang et les tissus lymphatiques) et parce que, en vertu du principe pharmacologique (à savoir la cytotoxicité liée aux lymphocytes T spécifique de groupes cibles), de telles études ne sont pas justifiées.
• +Aucune étude de la toxicité en cas d'administration répétée n'a été menée.
• +Potentiel carcinogène et mutagène
• +Les études de génotoxicité et les études de cancérogénicité chez les rongeurs ne sont pas adaptées pour évaluer le risque de mutagenèse par insertion des produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés. Aucun autre modèle animal pertinent n'a été établi.
• +Les études d'expansion in vitro avec des lymphocytes T CAR-positifs (Kymriah) provenant de donneurs sains et de patients (Kymriah) n'ont pas montré de signes de transformation et/ou d'immortalisation des lymphocytes T. Les études in vivo chez les souris immunodéprimées n'ont pas montré de signes d'anomalie de la croissance cellulaire ni de signes d'expansion clonale des cellules jusqu'à 7 mois, ce qui correspond à la période d'observation significative la plus longue pour des modèles de souris immunodéprimées. Une analyse du site d'insertion génomique du vecteur lentiviral a été réalisée avec les produits Kymriah obtenus avec 14 donneurs (12 patients et 2 participants sains). Aucun élément de preuve d'une intégration préférentielle à proximité de gènes préoccupants ni d'une croissance préférentielle de cellules hébergeant des sites d'intégration préoccupants n'a été obtenu.
• +Reprotoxicité
• +Aucune étude non clinique de sécurité n'a été menée pour la reproduction en l'absence d'un modèle animal adéquat.
• +Études expérimentales sur de jeunes animaux
• +Aucune étude de toxicité sur les jeunes animaux n'a été menée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Mesures de précaution particulières pour la conservation
• +Kymriah doit être conservé et transporté dans un système à température contrôlée ≤ -120 °C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
• +La date de péremption est indiquée sur l'étiquette. Décongeler au moment de l'utilisation du produit.
• +Tenir Kymriah hors de la portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Remarques concernant la manipulation (vérification et décongélation de la ou des poches de perfusion)
• +La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac fuirait. Kymriah doit être décongelé au bain-marie ou à sec à 37 °C, jusqu'à ce que la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Après la décongélation, la poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à la perfusion (pendant 30 minutes au maximum, perfusion incluse; voir «Posologie/mode d'emploi», rubrique «Mode d'administration»). Lorsque plusieurs poches de perfusion ont été obtenues pour une dose de traitement, la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
• +Kymriah ne doit pas être modifié. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.
• +La/les poches de perfusion doivent être examinées avant décongélation pour vérifier qu'elles ne sont pas endommagées ou déchirées. Si une poche de perfusion est endommagée ou n'est pas étanche, le contenu ne peut pas être perfusé, et la poche doit être éliminée conformément aux procédures nationales de sécurité biologique en vigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» ).
• +Précautions particulières pour le transport et l'élimination
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Les directives locales en matière de sécurité biologique applicables à la manipulation et à l'élimination des produits contenant des organismes génétiquement modifiés doivent être respectées.
• +Kymriah doit être transporté au sein du laboratoire et de l'hôpital dans des conteneurs fermés, étanches et incassables.
• +Déchets solides et liquides: Tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah doit être traité et éliminé comme déchet potentiellement infectieux conformément aux procédures locales à l'hôpital.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 – 3 Infusionsbeutel für eine Gesamtdosis von 1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Oktober 2018.
• +Présentation
• +1 – 3 poches de perfusion contenant une dose totale de 1,2 × 106 – 6,0 × 108 lymphocytes T viables CAR-positifs. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2018.