• -Lors de l'administration de précurseurs du ténofovir, des troubles de la fonction rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés tant au cours d'études de toxicité menées chez l'animal que lors d'études réalisées chez l'être humain. Dans le cadre des études cliniques de phase III, menées avec Symtuza auprès de patients présentant un DFGe ≥70 ml/min, aucun cas de tubulopathie rénale proximale, y compris de syndrome de Fanconi, n'a été rapporté jusqu'à la fin de la semaine 48 dans le groupe traité par Symtuza.
• +Lors de l'administration de précurseurs du ténofovir, des troubles de la fonction rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés tant au cours d'études de toxicité menées chez l'animal que lors d'études réalisées chez l'être humain. Dans le cadre des études cliniques de phase III, menées avec Symtuza auprès de patients présentant un DFGe ≥70 ml/min, aucun cas de tubulopathie rénale proximale, y compris de syndrome de Fanconi, n'a été rapporté jusqu'à la fin de la semaine 96 dans le groupe traité par Symtuza.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'une étude comparative de phase II, randomisée, en double aveugle, GS-US-299-0102 (n = 103 sous D/C/F/TAF), de 2 études de phase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur toutes les études cliniques et données post-commercialisation disponibles au sujet de ses composants. Comme SYMTUZA contient du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacune de ces différentes substances sont susceptibles de se produire.
• -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients naïfs de traitement dans le cadre de l'étude de phase II (GS-299-0102) et de l'étude de phase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001) étaient la diarrhée (20,0%), les éruptions cutanées (12,0%), les céphalées (11,6%), les nausées (8,8%) et la fatigue (7,1%).
• -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013) étaient la diarrhée (7,9%), les céphalées (7,6%) et les douleurs abdominales (5,4%).
• -Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'une étude comparative de phase II, randomisée, en double aveugle, GS-US-299-0102 (n = 103 sous D/C/F/TAF), de 2 études de phase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur toutes les études cliniques et données post-commercialisation disponibles au sujet de ses composants. Comme Symtuza contient du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacune de ces différentes substances sont susceptibles de se produire.
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients naïfs de traitement dans le cadre de l'étude de phase II (GS-299-0102) et de l'étude de phase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (22,6%), les céphalées (13,1%), les éruptions cutanées (12,7%), les nausées (9,7%), la fatigue (8,0%) et les douleurs abdominales (5,8%).
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (10,5%), les céphalées (10,4%), l'arthralgie (7,7%), les douleurs abdominales (7,5%), la fatigue (5,9%) et les éruptions cutanées (5,1%).
• +Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
• +Fréquents: hypersensibilité (médicamenteuse).
• +Occasionnels: syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
• -Fréquents: anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, augmentation des LDL, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie.
• -Occasionnels: dyslipidémie, hyperglycémie.
• +Fréquents: anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, augmentation des LDL, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie.
• +Occasionnels: hyperglycémie.
• -Très fréquents: diarrhée, nausées.
• -Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques.
• -Occasionnels: pancréatite aiguë.
• -
• +Très fréquents: diarrhée.
• +Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences.
• +Occasionnels: pancréatite aiguë, augmentation des enzymes pancréatiques.
• -Les éruptions cutanées sont des effets indésirables fréquents chez les patients traités par le darunavir. Les éruptions cutanées, la plupart du temps légères à modérées, sont survenues souvent dans les quatre premières semaines du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement à posologie constante (voir «Mises en garde et précautions»). Lors des études de phase II/III menées chez des patients naïfs de traitement, 12,0% (56/465) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart de cas); 1,5% (7/465) des patients ont arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée, dont un en raison d'une éruption cutanée et d'une hypersensibilité. Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013), 3,7% (28/763) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart des cas), mais aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• +Les éruptions cutanées sont des effets indésirables fréquents chez les patients traités par le darunavir. Les éruptions cutanées, la plupart du temps légères à modérées, sont survenues souvent dans les quatre premières semaines du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement à posologie constante (voir «Mises en garde et précautions»). Lors des études de phase II/III menées chez des patients naïfs de traitement, 12,7% (59/465) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart de cas); 1,5% (7/465) des patients ont arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée, dont un en raison d'une éruption cutanée et d'une hypersensibilité. Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart des cas), mais aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• -Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL direct, cholestérol HDL direct et triglycérides) ont été observées à la semaine 48. Les augmentations médianes entre le début de l'étude et la semaine 48 étaient plus importantes dans le groupe traité par D/C/F/TAF que dans le groupe traité par DRV/COBI+F/TDF.
• -La variation médiane du cholestérol total était de 0,74 mmol/l sous D/C/F/TAF et de 0,27 mmol/l sous DRV/COBI+F/TDF (p <0,001). Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 concernaient le cholestérol LDL direct (0,45 mmol/l sous D/C/F/TAF contre 0,13 mmol/l sous DRV/COBI+F/TDF; p <0,001), le cholestérol HDL direct (0,11 mmol/l sous D/C/F/TAF contre 0,04 mmol/l sous DRV/COBI+F/TDF; p = 0,001) et les triglycérides (0,27 mmol/l sous D/C/F/TAF contre -0,16 mmol/l sous DRV/COBI+F/TDF; p <0,001).
• +Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL direct, cholestérol HDL direct et triglycérides) ont été observées aux semaines 48 et 96 (tableau 2). Les augmentations médianes entre le début de l'étude et la semaine 48 étaient plus importantes dans le groupe traité par D/C/F/TAF que dans le groupe traité par DRV/COBI+F/TDF.
• +Tableau 2
• +Paramètres lipidiques Médiane au début de l'étude Augmentation médiane par rapport au début de l'étude
• +Semaine 48 D/C/F/TAF Semaine 48 D/C + F/TDF Semaine 96* D/C/F/TAF
• +Cholestérol total (mmol/l) 4,22 0,74 0,27 0,88
• +Cholestérol LDL (mmol/l) 2,49 0,45 0,13 0,56
• +Cholestérol HDL (mmol/l) 1,08 0,12 0,04 0,13
• +Triglycérides (mmol/l) 1,09 0,28 0,16 0,33
• +
• +p >0,001 pour l'ensemble des 4 paramètres lipidiques lors de la comparaison de D/C/F/TAF avec D/C + F/TDF à la semaine 48
• +* Aucune donnée comparative disponible après la semaine 48
• -Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations de la créatinine sérique et une diminution du DFGeCG ont été constatées lors de la première évaluation du traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables pendant 48 semaines. Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 ont été moins importantes sous darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (D/C/F/TAF) que sous darunavir + cobicistat + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (D+C+F/TDF). La variation médiane du DFGeCG a été de -5,5 ml/min sous D/C/F/TAF et de -12,0 ml/min sous D+C+F/TDF (p =<0,001). Les variations médianes du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C), ont été respectivement de 4,0 ml/min/1,73 m2 et de 1,6 ml/min/1,73 m2 (p = 0,001).
• +Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations de la créatinine sérique et une diminution du DFGeCG ont été constatées lors de la première évaluation du traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables pendant 96 semaines. Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 ont été moins importantes sous darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (D/C/F/TAF) que sous darunavir + cobicistat + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (D/C+F/TDF). La variation médiane du DFGeCG a été de -5,5 ml/min sous D/C/F/TAF et de -12,0 ml/min sous D/C+F/TDF (p <0,001). Les variations médianes du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C), ont été respectivement de +4,0 ml/min/1,73 m2 et de +1,6 ml/min/1,73 m2 (p <0,001). À la semaine 96, la variation médiane du DFGeCG sous D/C/F/TAF a été de -5,2 ml/min. La variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C) (n=22), a été de +4,4 ml/min/1,73 m² sous D/C/F/TAF.
• -Dans le cadre d'une étude réalisée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse (DMO) sous Symtuza étaient nulles ou plus faibles par rapport à celles observées sous DRV/COBI+F/TDF; la DMO a été mesurée (DXA) au niveau de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et au niveau de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. À l'heure actuelle, il n'existe pas de données à plus long terme.
• +Dans l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 réalisée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse (DMO) sous Symtuza étaient nulles ou plus faibles par rapport à celles observées sous DRV/COBI+F/TDF; la DMO a été mesurée (DXA) au niveau de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et au niveau de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement.
• +Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26 (-0,96; 0,45) % et -0,93 (-1,82; -0,05) %.
• -Sélection in vivo de virus résistants au cours du traitement par Symtuza
• -Chez les patients naïfs de traitement
• -Lors de l'étude de phase III en double aveugle TMC114FD2HTX3001 (AMBER), le test de résistance a été réalisé sur des échantillons de patients en échec virologique, selon la définition du protocole, et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥400 copies/ml au moment de l'échec ou ultérieurement.
• -Tableau 2: Développement d'une résistance dans l'étude AMBER (semaine 48)
• -Groupe de traitement Patients, n Patients en EVDP, n (%) Patients en EVDP et ayant des données de résistance post-inclusion, n (%) Mutations associées à une résistance post-inclusiona, n
• -Mutation primaire aux IP ou au DRV IN(t)TI
• -Symtuza 362 8 (2,2) 7 (1,9) 0 1 (M184M/I/Vb)
• -DRV/COBI+F/TDF 363 6 (1,7) 2 (0,6) 0 0
• -EVDP = échec virologique défini par le protocole a Les mutations associées à une résistance reposent sur la définition de l'IAS-USA b Conférant une résistance phénotypique au FTC et 3TC; le patient présentait une mutation K103N aux INNTI lors de la sélection
• +Sélection in vivo de virus résistants au cours du traitement par Symtuza chez les patients naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
• +Au cours de 96 semaines de traitement pendant les études de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER), menée chez des patients naïfs de traitement, et TMC114IFD3013 (EMERALD), menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés, des tests de la résistance ont été réalisés sur des échantillons de patients en échec virologique, conformément à la définition du protocole (EVDP), qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥400 copies/ml au moment de l'échec ou ultérieurement. Le développement d'une résistance dans les groupes sous Symtuza est représenté dans le tableau 3. Aucune mutation associée à une résistance au DRV, une résistance primaire aux IP ou une résistance au TDF/TAF n'a été observée.
• +Tableau 3: Développement d'une résistance dans les études AMBER et EMERALD (semaine 96)
• +Étude Groupe de traitement Participants Participants en EVDP, n (%) Participants en EVDP évalués en termes de résistance n (%) Participants présentant ≥1 MAR émergente, n (%)
• +Protéase Transcriptase inverse
• +Primaire aux IP/DRV TDF/TAF FTC
• +TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0 1 M184I/Va
• +TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0
• +Total Phase 3 Symtuza 1125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1)
• +aMutation M184M/I/V constatée à la semaine 36 et conférant une résistance au FTC. Ce participant a présenté une mutation K103N lors de la sélection, ce qui suggère une résistance transmise aux INNTI. DRV = darunavir; FTC = emtricitabine; EVDP = échec virologique défini par le protocole; IP = inhibiteurs de la protéase; MAR = mutation associée à une résistance; TDF = fumarate de ténofovir disproxil; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide
• -Chez les patients virologiquement contrôlés
• -Lors de l'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD), seul un faible nombre de participants à l'étude présentant un rebond virologique, selon la définition du protocole, étaient éligibles au test de résistance post-inclusion. Un patient en rebond virologique dans le groupe sous D/C/F/TAF et 3 patients dans le groupe témoin présentaient les génotypes post-inclusion suivants:
• -aucune mutation associée à une résistance au DRV, à une résistance primaire aux IP, au TDF/TAF ou au FTC n'a été observée.
• -L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement anti-VIH-1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour soit Symtuza (n = 362), soit à la fois une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (n = 363). L'âge médian des patients était de 34,0 ans (intervalle: 18-71), 88,3% étaient de sexe masculin, 83,2% étaient caucasiens, 11,1% étaient noirs et 1,5% étaient asiatiques. Au début de l'étude, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,48 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-6,7), 17,9% des patients présentaient une charge virale ≥100'000 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 453,0 cellules/mm3 (intervalle: 38-1456 cellules/mm3).
• -Tableau 3: Résultats virologiques dans l'étude AMBER à la semaine 48 (analyse snapshot de la FDA)
• - Symtuza N = 362 PREZCOBIX+F/TDF N = 363
• +L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement anti-VIH-1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour soit Symtuza (n = 362), soit à la fois une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (n = 363). L'âge médian des patients était de 34,0 ans (intervalle: 18-71), 88,3% étaient de sexe masculin, 83,2% étaient caucasiens, 11,1% étaient noirs et 1,5% étaient asiatiques. Au début de l'étude, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,48 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-6,7), 17,9% des patients présentaient une charge virale ≥100'000 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 453,0 cellules/mm3 (intervalle: 38-1456 cellules/mm3). Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude AMBER sont représentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques de l'étude AMBER aux semaines 48 et 96 (analyse snapshot de la FDA)
• + Semaine 48 Semaine 96e
• +Symtuza N = 362 PREZCOBIX+F/TDF N = 363 Symtuza N = 362
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 91,4% 88,4%
• -Différence entre les traitementsa 2,7 (IC à 95%: -1,6; 7,1)
• -Échec virologiqueb 4,4% 3,3%
• -ARN du VIH-1≥50 copies/ml à la semaine 48 2,5% 2,5%
• -Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement 0,3%d 0
• -Arrêt du médicament à l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/mle 1,7% 0,8%
• -Aucune donnée virologique pendant la fenêtre de la semaine 48c 4,1% 8,3%
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 91,4% 88,4% 85,1%
• +Différence entre les traitementsa 2,7 (IC à 95%: -1,6; 7,1) -
• +Échec virologiqueb 4,4% 3,3% 5,5%
• +ARN du VIH-1≥50 copies/ml 2,5% 2,5% 1,7%
• +Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement 0,3% 0 1,4%d
• +Arrêt du médicament à l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/mle 1,7% 0,8% 2,5%
• +Aucune donnée virologique pendant la fenêtre de la semaine 48c 4,1% 8,3% 9,4%
• -Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès 2,2% 4,4%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml 1,1% 2,5%
• -Données manquantes durant la fenêtre, mais poursuite de l'étude 0,8% 1,4%
• -Variation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale 188,7 173,8
• -aSur la base d'un test de MH ajusté par strates, où les facteurs de stratification étaient le taux d'ARN du VIH-1 (≤100 000 ou >100'000 copies/ml) et le nombre de cellules CD4+ (<200 ou ≥200 cellules/µl). b Ont été inclus les patients qui avaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur; les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude. c Jour 295 – Jour 378 d Le patient a atteint un critère d'évaluation virologique d'après l'évaluation du médecin investigateur (dernier taux d'ARN du VIH-1 sous traitement: 31 copies/ml). e Les motifs de l'abandon de l'étude étaient la perte de vue lors du suivi (4 contre 2 patients), le retrait du consentement par le patient (1 contre 1 patient) et autres (1 contre 0 patient).
• +Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès 2,2% 4,4% 2,2%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml 1,1% 2,5% 5,8%
• +Données manquantes durant la fenêtre, mais poursuite de l'étude 0,8% 1,4% 1,4%
• +Variation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale 188,7 173,8 228,9
• +aSur la base d'un test de MH ajusté par strates, où les facteurs de stratification étaient le taux d'ARN du VIH-1 (≤100 000 ou >100'000 copies/ml) et le nombre de cellules CD4+ (<200 ou ≥200 cellules/µl). b Ont été inclus les patients qui avaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96; les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur; les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude. c Fenêtre de la semaine 48: jour 295 – jour 378; fenêtre de la semaine 96: jour 631 – jour 714. d Cinq participants ont été exclus de l'étude pour des raisons liées à l'efficacité après l'évaluation du médecin investigateur (décision médicale). Trois d'entre eux ont présenté un dernier taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml pendant le traitement. e Il n'existe aucune donnée comparative au-delà de la semaine 48.
• -Lors des études menées chez les patients naïfs de traitement, Symtuza n'a pas été associé à des modifications significatives de la densité minérale osseuse (DMO) telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement.
• +Lors de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, Symtuza n'a pas été associé à des modifications significatives de la densité minérale osseuse (DMO) telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO de l'os de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26% (-0,96; 0,45) et -0,93% (-1,82; -0,05).
• -L'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/ml au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients n'avaient aucun antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir et lorsque des données antérieures sur le génotype étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de la protéase boosté [soit le darunavir une fois par jour, soit l'atazanavir (tous deux potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat), soit le lopinavir potentialisé par le ritonavir] associé à l'emtricitabine et au TDF. Soit ces patients sont passés à Symtuza (n = 763), soit ils ont poursuivi leur schéma de traitement (n = 378) (randomisation 2:1). L'âge médian des patients était de 46 ans (intervalle: 19-78), 82% étaient de sexe masculin, 75,5% étaient caucasiens, 20,9% étaient noirs et 2,3% étaient asiatiques. Le nombre médian de cellules CD4+ au début de l'étude était de 628 cellules/mm3 (intervalle: 111-1921 × cellules/mm3).
• -Tableau 4: Résultats virologiques à la semaine 48 lors de l'étude EMERALD
• - Symtuza N = 763 IPb+F/TDF N = 378
• -Rebond virologiquea, défini par le protocole, cumulé jusqu'à la semaine 48
• -Taux de rebond virologique défini par le protocole 2,5% 2,1%
• -(IC à 95%)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1)
• -Différence de proportions 0,4 (IC à 95%: -1,5; 2,2)
• -Résultat de l'analyse snapshot de la FDA à la semaine 48
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 94,9% 93,7%
• -Échec virologiquec 0,8% 0,5%
• -Différence entre les traitementsd 0,3 (IC à 95%: -0,7; 1,2)
• -ARN du VIH-1≥50 copies/ml à la semaine 48 0,5% 0,5%
• -Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement 0 0
• -Échec virologique - arrêt pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/ml 0,3% 0
• -Aucune donnée virologique pendant la fenêtre de la semaine 48e 4,3% 5,8%
• +L'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/ml au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients n'avaient aucun antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir et lorsque des données antérieures sur le génotype étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de la protéase boosté [soit le darunavir une fois par jour, soit l'atazanavir (tous deux potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat), soit le lopinavir potentialisé par le ritonavir] associé à l'emtricitabine et au TDF. Soit ces patients sont passés à Symtuza (n = 763), soit ils ont poursuivi leur schéma de traitement (n = 378) (randomisation 2:1). L'âge médian des patients était de 46 ans (intervalle: 19-78), 82% étaient de sexe masculin, 75,5% étaient caucasiens, 20,9% étaient noirs et 2,3% étaient asiatiques. Le nombre médian de cellules CD4+ au début de l'étude était de 628 cellules/mm3 (intervalle: 111-1921 × cellules/mm3). La variation moyenne (IC à 95%) du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur au début de l'étude a été de 32 cellules/mm3 (16, 48) après 96 semaines.
• +Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude EMERALD sont représentés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats virologiques aux semaines 48 et 96 lors de l'étude EMERALD
• + Semaine 48 Semaine 96g
• +Symtuza N = 763 IPb+F/TDF N = 378 Symtuza N = 763
• +Rebond virologique cumulatif, défini par le protocolea
• +Taux de rebond virologique défini par le protocole 2,5% 2,1% 3,1%
• +(IC à 95%)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6)
• +Différence de proportions 0,4 (IC à 95%: -1,5; 2,2)
• +Résultat de l'analyse snapshot de la FDA
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 94,9% 93,7% 90,7%
• +Échec virologiquec 0,8% 0,5% 1,2%
• +Différence entre les traitementsd 0,3 (IC à 95%: -0,7; 1,2)
• +ARN du VIH-1≥50 copies/ml 0,5% 0,5% 0,7%f
• +Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement 0 0 0
• +Échec virologique - arrêt pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/ml 0,3% 0 0,5%
• +Aucune donnée virologique 4,3% 5,8% 8,1%
• -Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès 1,4% 1,1%
• -Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/ml 2,5% 4,2%
• -Données manquantes durant la fenêtreb, mais poursuite de l'étude 0,4% 0,5%
• -a2 taux d'ARN du VIH-1 consécutifs ≥50 copies/ml, ou en cas d'arrêt ou à la semaine 48 pour d'autres raisons, 1 seul taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/m à partir de l'inclusion (inclus) b IC à 95% bilatéral exact de Clopper-Pearson b Ont été inclus les patients qui avaient un taux ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur, les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès, ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude. d Sur la base d'un test de MH ajusté en fonction de l'IPb à la sélection (ATV avec RTV ou COBI, DRV avec RTV ou COBI, LPV avec RTV). e Jour 295 – Jour 378
• +Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès 1,4% 1,1% 2,4%
• +Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml 2,5% 4,2% 5,0%
• +Données manquantes durant la fenêtre, mais poursuite de l'étude 0,4% 0,5% 0,8%
• +a2 taux d'ARN du VIH-1 consécutifs ≥50 copies/ml, ou en cas d'arrêt ou à la semaine 48/96 pour d'autres raisons, 1 seul taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/m à partir de l'inclusion (inclus). b IC à 95% bilatéral exact de Clopper-Pearson. c Ont été inclus les patients qui avaient un taux ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96, les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur, les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès, ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude. d Sur la base d'un test de MH ajusté en fonction de l'IPb à la sélection (ATV avec RTV ou COBI, DRV avec RTV ou COBI, LPV avec RTV). e Fenêtre de la semaine 48: jour 295 – jour 378; fenêtre de la semaine 96: jour 631 – jour 714. f Chez ces participants, les charges virales suivantes ont été mesurées à la semaine 96: 54 copies/ml, 78 copies/ml, 111 copies/ml, 152 copies/ml et 210 copies/ml. g Il n'existe aucune donnée comparative au-delà de la semaine 48.
• -L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 5).
• +L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 6).
• -Tableau 5: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum
• +Tableau 6: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum
• -Décembre 2019
• +Avril 2020