• -Principes actifs: darunavir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Darunavir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Un comprimé pelliculé (comprimé jaune à brun-jaunâtre, en forme de gélule, de 22 mm × 10 mm, portant les inscriptions «8121» sur une face et «JG» sur l'autre face) contient 800 mg de darunavir (soit 867 mg d'éthanolate de darunavir), 150 mg de cobicistat (soit 288,5 mg de cobicistat sur dioxyde de silicium), 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (soit 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).
• -Adultes
• +Posologie usuelle
• -Remarque en cas d'oubli de doses
• -En cas d'oubli d'une dose de Symtuza dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de Symtuza avec un repas. Si l'oubli de la prise de Symtuza a été constaté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais doit poursuivre le schéma posologique habituel.
• -Enfants et adolescents (17 ans et moins)
• -Chez les patients adolescents, âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas. Aucune dose de Symtuza n'a été établie pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 3 à 11 ans ou pesant moins de 40 kg (voir «Pharmacocinétique - Patients pédiatriques»). Compte tenu de la toxicité constatée chez des rats juvéniles après l'administration de darunavir (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou 26e jour de vie (voir «Données précliniques - Toxicité juvénile»), Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.
• -Patients âgés (65 ans et plus)
• -Les informations disponibles sur l'utilisation de Symtuza chez des patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Patients âgés»). Par conséquent, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés.
• -Insuffisance rénale
• -Le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré chez les patients qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé calculé pour la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault (DFGeCG) inférieur à 30 ml/min, ou qui sont atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants rénaux»).
• -Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients dont le DFGeCG chute en dessous de 30 ml/min au cours du traitement.
• -Aucun ajustement de la dose de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGeCG supérieur ou égal à 30 ml/min.
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Un traitement par Symtuza ne doit pas être instauré chez les patients qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault, calculé pour la clairance de la créatinine (DFGeCG) inférieur à 30 ml/min ou qui sont atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants rénaux»).
• +Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients dont le DFGeCG chute en dessous de 30 ml/min au cours du traitement.
• +Aucun ajustement de la posologie de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGeCG supérieur ou égal à 30 ml/min.
• +Patients âgés
• +Les informations disponibles sur l'utilisation de Symtuza chez des patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Patients âgés»). Par conséquent, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents (17 ans et moins)
• +Chez les patients adolescents âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas. Aucune posologie de Symtuza n'a été établie pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 3 à 11 ans ou pesant moins de 40 kg (voir «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»). Compte tenu de la toxicité constatée chez des rats juvéniles après l'administration de darunavir (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou 26e jour de vie (voir «Données précliniques - Toxicité juvénile»), Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Symtuza dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose oubliée prescrite de Symtuza avec un repas. Si l'oubli de la prise de Symtuza a été constaté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel.
• -Le traitement par le darunavir/cobicistat (deux des composants de Symtuza) pendant la grossesse entraîne de faibles taux plasmatiques de darunavir (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Le traitement par Symtuza ne doit donc pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir «Grossesse» et «Allaitement»).
• +Le traitement par le darunavir/cobicistat (deux des composants de Symtuza) pendant la grossesse entraîne de faibles taux plasmatiques de darunavir (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Le traitement par Symtuza ne doit donc pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Parmi ces médicaments figurent par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), le dabigatran, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).
• +Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Parmi ces médicaments figurent par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), le dabigatran, la dapoxétine, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, l'ivabradine, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le naloxégol, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).
• -Des maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Des maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Poids et paramètres métaboliques:
• +Poids et paramètres métaboliques
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme composant progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»). L'administration concomitante d'une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs que le norgestimate a des effets inconnus et doit donc être évitée.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme composant progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'administration concomitante d'une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs que le norgestimate a des effets inconnus et doit donc être évitée.
• +La liste suivante comportant des exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive. Il convient donc de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Symtuza en ce qui concerne
• +·le type de métabolisme,
• +·le type d'interactions,
• +·les risques éventuels et les précautions particulières,
• +lors d'une co-administration avec Symtuza.
• +
• -Antiarythmiques/Antiangineux: disopyramide, flécaïnide, mexilétine, propafénone ↑ Antiarythmique En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6). La prudence s'impose lors de la co-administration de ces antiarythmiques avec Symtuza et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée, dans la mesure du possible.
• -amiodarone, bépridil, dronédarone, lidocaïne (systémique), ranolazine, quinidine L'administration concomitante de Symtuza et d'amiodarone, de bépridil, de dronédarone, de lidocaïne (systémique), de ranolazine ou de quinidine est contre-indiquée.
• +Antiarythmiques/Antiangineux: disopyramide, flécaïnide, mexilétine, propafénone ↑ Antiarythmiques/Antiangineux En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6). La prudence s'impose lors de la co-administration de ces antiarythmiques avec Symtuza et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée, dans la mesure du possible.
• +amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, lidocaïne (systémique), ranolazine, quinidine L'administration concomitante de Symtuza et d'amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d'ivabradine, de lidocaïne (systémique), de ranolazine ou de quinidine est contre-indiquée.
• -évérolimus La co-administration d'évérolimus et de Symtuza n'est pas recommandée.
• +évérolimus, irinotécan La co-administration d'évérolimus ou d'irinotécan et de Symtuza n'est pas recommandée.
• -dabigatran, ticagrélor En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de dabigatran ou de ticagrélor peut augmenter les concentrations de l'antiagrégant plaquettaire (inhibition du CYP3A et/ou de la gylcoprotéine P). La co-administration de Symtuza et de dabigatran ou de ticagrélor est contre-indiquée. Il est recommandé d'employer d'autres antiagrégants plaquettaires qui ne sont pas affectés par une inhibition ou une induction des CYP (par ex. le prasugrel).
• +dabigatran, ticagrélor En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de dabigatran ou de ticagrélor peut augmenter les concentrations de l'antiagrégant plaquettaire (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La co-administration de Symtuza et de dabigatran ou de ticagrélor est contre-indiquée. Il est recommandé d'employer d'autres antiagrégants plaquettaires qui ne sont pas affectés par une inhibition ou une induction des CYP (par ex. le prasugrel).
• -Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5): Pour le traitement de la dysfonction érectile sildénafil, tadalafil, vardénafil ↑ Inhibiteur de la PDE-5 En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A). En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A). La prudence est recommandée lors de la co-administration de Symtuza et d'inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile. Lorsque la co-administration de Symtuza avec du sildénafil, du vardénafil ou du tadalafil est indiquée, il est recommandé d'administrer le sildénafil en dose unique ne dépassant pas 25 mg en 48 heures, le vardénafil en dose unique ne dépassant pas 2,5 mg en 72 heures et le tadalafil en dose unique ne dépassant pas 10 mg en 72 heures.
• -avanafil L'association d'avanafil et de Symtuza est contre-indiquée.
• +Antagonistes des opioïdes: naloxégol ↑ Naloxégol La co-administration de Symtuza et de naloxégol est contre-indiquée.
• +Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) : Pour le traitement de la dysfonction érectile sildénafil, tadalafil, vardénafil ↑ Inhibiteur de la PDE-5 En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A). En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A). La prudence est recommandée lors de la co-administration de Symtuza et d'inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile. Lorsque la co-administration de Symtuza avec du sildénafil, du vardénafil ou du tadalafil est indiquée, il est recommandé d'administrer le sildénafil en dose unique ne dépassant pas 25 mg en 48 heures, le vardénafil en dose unique ne dépassant pas 2,5 mg en 72 heures et le tadalafil en dose unique ne dépassant pas 10 mg en 72 heures.
• +Avanafil L'association d'avanafil et de Symtuza est contre-indiquée.
• +Traitement de l'éjaculation précoce: dapoxétine ↑ Dapoxétine La co-administration de Symtuza et de dapoxétine est contre-indiquée.
• +
• -Grossesse:
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Symtuza chez la femme enceinte.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez les femmes enceintes.
• -Allaitement:
• +Allaitement
• -Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Symtuza ou de ses composants sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients doivent cependant être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Symtuza.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent cependant être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Symtuza.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• -Code ATC: J05AR22
• -Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +J05AR22
• +Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations.
• -Études cliniques
• +Efficacité clinique
• -Efficacité chez les patients pédiatriques
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -Darunavir: Le DRV est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques et se lie principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide plasmatique.
• +Darunavir: le DRV est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques et se lie principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide plasmatique.
• -Cobicistat: Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines; le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif est environ de 2.
• -Emtricitabine: In vitro, la liaison du FTC aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 μg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique d'environ 4,0.
• -Ténofovir alafénamide: In vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,01 et 25 μg/ml. La liaison du TAF aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés dans le cadre d'études cliniques a été ex vivo d'environ 80%. Des études de distribution réalisées chez le chien ont montré, 24 heures après l'administration d'une dose équivalente de 14C-TAF, une radioactivité du 14C de 5,7 à 15 fois supérieure dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques, et rate), par rapport à une dose équivalente de 14C-TDF.
• +Cobicistat: le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines; le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif est environ de 2.
• +Emtricitabine: in vitro, la liaison du FTC aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 μg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique d'environ 4,0.
• +Ténofovir alafénamide: in vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,01 et 25 μg/ml. La liaison du TAF aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés dans le cadre d'études cliniques a été ex vivo d'environ 80%. Des études de distribution réalisées chez le chien ont montré, 24 heures après l'administration d'une dose équivalente de 14C-TAF, une radioactivité du 14C de 5,7 à 15 fois supérieure dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques, et rate), par rapport à une dose équivalente de 14C-TDF.
• -Darunavir: Les essais in vitro menés sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le DRV subit principalement un métabolisme oxydatif. Le DRV est fortement métabolisé par le système hépatique du CYP, et ce, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Une étude réalisée avec du 14Cdarunavir chez des sujets sains a montré que la radioactivité présente dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de DRV/RTV était due essentiellement à la substance mère active. Au moins 3 métabolites oxydatifs du DRV ont été identifiés chez l'être humain; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du DRV contre le VIH de type sauvage.
• -Cobicistat: Le cobicistat est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6; il ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma ont été mis sur le compte du cobicistat inchangé. De faibles concentrations de métabolites sont retrouvées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
• -Emtricitabine: Après administration de 14C-FTC, la totalité de la dose de FTC a été excrétée dans les urines (~86%) et les fèces (~14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation du FTC comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (~9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (~4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a été identifié.
• -Ténofovir alafénamide: Le métabolisme est une voie d'élimination majeure du TAF chez l'être humain, représentant >80% de la dose orale de cette substance. Des études in vitro ont montré que le TAF est dégradé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et dans les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le TAF est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), lequel est alors phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite actif. Dans des études cliniques menées chez l'être humain, une dose orale de 10 mg de TAF a induit des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir inférieures de plus de 90% dans le plasma, par rapport à l'administration d'une dose orale de 300 mg de TDF.
• +Darunavir: les essais in vitro menés sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le DRV subit principalement un métabolisme oxydatif. Le DRV est fortement métabolisé par le système hépatique du CYP, et ce, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Une étude réalisée avec du 14Cdarunavir chez des sujets sains a montré que la radioactivité présente dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de DRV/RTV était due essentiellement à la substance mère active. Au moins 3 métabolites oxydatifs du DRV ont été identifiés chez l'être humain; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du DRV contre le VIH de type sauvage.
• +Cobicistat: le cobicistat est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6; il ne subit pas de glucuro-conjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma ont été mis sur le compte du cobicistat inchangé. De faibles concentrations de métabolites sont retrouvées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
• +Emtricitabine: après administration de 14C-FTC, la totalité de la dose de FTC a été excrétée dans les urines (~86%) et les fèces (~14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation du FTC comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (~9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (~4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a été identifié.
• +Ténofovir alafénamide: le métabolisme est une voie d'élimination majeure du TAF chez l'être humain, représentant >80% de la dose orale de cette substance. Des études in vitro ont montré que le TAF est dégradé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et dans les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le TAF est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), lequel est alors phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite actif. Dans des études cliniques menées chez l'être humain, une dose orale de 10 mg de TAF a induit des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir inférieures de plus de 90% dans le plasma, par rapport à l'administration d'une dose orale de 300 mg de TDF.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
• +Darunavir: le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude à doses multiples réalisée avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour a révélé que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à celles observées chez les participants sains. En revanche, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées respectivement d'environ 55% (classe A de Child-Pugh) et de 100% (classe B de Child-Pugh). La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire et le darunavir/ritonavir doit donc être utilisé avec prudence. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Cobicistat: le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été évalués.
• +Emtricitabine: le profil pharmacocinétique du FTC n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, comme le FTC n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être limité.
• +Ténofovir alafénamide: des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du ténofovir n'ont pas été observées chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'ont pas été évalués.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
• +Darunavir: les résultats issus d'une étude ayant porté sur le bilan de masse avec le 14C-DRV/rtv ont montré qu'environ 7,7% de la dose de DRV administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Bien que le DRV n'ait pas été étudié chez des patients insuffisants rénaux, une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du DRV n'est pas modifiée de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGeCG de 30-60 ml/min, n = 20).
• +Cobicistat: une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
• +Emtricitabine: selon des données antérieures issues d'études menées avec l'emtricitabine, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml).
• +Ténofovir alafénamide: les études portant sur le TAF n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du TAF ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Dans des études portant sur l'E/C/F/TAF, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été respectivement de 0,51 et de 2,07 µg•h/ml chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et respectivement de 0,27 et de 0,34 µg•h/ml chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant le TAF chez les patients présentant un DFGeCG <15 ml/min.
• +Patients âgés
• +Les informations disponibles pour cette population sont limitées. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que la pharmacocinétique du DRV ne présente pas de différences dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 75 ans).
• +Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement pertinente n'a été identifiée pour le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
• +
• -Patients âgés
• -Les informations disponibles pour cette population sont limitées. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que le profil pharmacocinétique du DRV ne présente pas de différences dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 75 ans).
• -Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement pertinente n'a été identifiée pour le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
• -Patients insuffisants rénaux
• -Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
• -Darunavir: Les résultats issus d'une étude ayant porté sur le bilan de masse avec le 14C-DRV/RTV ont montré qu'environ 7,7% de la dose de DRV administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Bien que le DRV n'ait pas été étudié chez des patients insuffisants rénaux, une analyse de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du DRV n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGeCG de 30-60 ml/min, n = 20).
• -Cobicistat: Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Aucune différence significative concernant le profil pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
• -Emtricitabine: Selon des données antérieures issues d'études menées avec l'emtricitabine, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml).
• -Ténofovir alafénamide: Les études portant sur le TAF n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant le profil pharmacocinétique du TAF ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Dans des études portant sur l'E/C/F/TAF, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été respectivement de 0,51 et de 2,07 µg•h/ml chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et respectivement de 0,27 et de 0,34 µg•h/ml chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant le TAF chez les patients présentant un DFGeCG <15 ml/min.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
• -Darunavir: Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude à doses multiples réalisée avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour a révélé que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à celles observées chez les sujets sains. En revanche, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées respectivement d'environ 55% (classe A de Child-Pugh) et de 100% (classe B de Child-Pugh). La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire; aussi, le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Cobicistat: Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative concernant le profil pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la dose de cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été évalués.
• -Emtricitabine: Le profil pharmacocinétique du FTC n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, comme le FTC n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique devrait être limité.
• -Ténofovir alafénamide: Il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives du profil pharmacocinétique du ténofovir chez les patients insuffisants hépatiques. Un ajustement de la dose du ténofovir alafénamide n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'ont pas été évalués.
• -Carcinogénicité/Mutagénicité
• -Darunavir: Le DRV ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo réalisé chez la souris. Le potentiel carcinogène du DRV a été évalué chez la souris et le rat après administration par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées aux rats. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens sont survenus chez le rat mâle. L'administration de DRV n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les manifestations hépatocellulaires observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'être humain. L'administration répétée de DRV chez le rat a entraîné une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l'élimination des hormones thyroïdiennes, prédisposant le rat, mais non l'être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au DRV ont correspondu à 0,5 à 0,6 fois (chez la souris) et 0,9 fois (chez le rat) l'exposition observée chez l'être humain après administration de la dose thérapeutique recommandée.
• -Cobicistat: Le cobicistat ne s'est pas avéré génotoxique à l'occasion du test bactérien de mutation inverse (Ames), du test de lymphome de souris et du test du micronoyau chez le rat. Des adénomes et carcinomes thyroïdiens ainsi que des hypertrophies hépatocellulaires centrolobulaires ont été observés chez le rat après un traitement par le cobicistat. Ces effets sont éventuellement spécifiques au rat et non pertinents pour l'être humain. Une étude de carcinogénicité à long terme menée chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
• -Emtricitabine: Le FTC n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité à long terme menées avec le FTC chez le rat et la souris n'ont révélé aucun potentiel carcinogène.
• -Ténofovir alafénamide: Le TAF n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de TAF qu'après l'administration de TDF, les études de carcinogénicité ont été réalisées uniquement avec le TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme effectuée chez le rat après administration orale n'a révélé aucun potentiel carcinogène du TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme réalisée chez la souris après administration orale a montré une faible incidence de tumeurs du duodénum, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme de formation de ces tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour l'être humain sont inconnus.
• -Darunavir: Des études de toxicologie chez l'animal ont été menées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans le cadre des études de toxicologie à long terme menées chez le rat et le chien, les effets du traitement par le DRV ont été limités. Chez le rat, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde, les effets toxiques ayant été observés à partir de 100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures au niveau clinique. Une diminution variable, mais limitée, des paramètres érythrocytaires a été observée, de même qu'une augmentation du temps partiel de thromboplastine (PTT) activée. Les modifications constatées au niveau de la thyroïde et du foie étaient probablement une réponse adaptative à l'induction enzymatique chez le rat et non un effet indésirable. Lors des études de toxicité réalisées chez le rat avec des associations contenant du ritonavir, aucun autre organe cible de la toxicité n'a été identifié. Chez le chien, à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions correspondant à l'exposition clinique à la dose recommandée, aucun effet toxique grave ni aucun organe cible clé n'ont été identifiés.
• -Cobicistat: Les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel d'allongement de l'intervalle QT et qu'il peut allonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche, à des concentrations moyennes de principe actif au moins 10 fois supérieures à l'exposition humaine après la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
• +Darunavir: des études de toxicologie chez l'animal ont été menées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans le cadre des études de toxicologie à long terme menées chez le rat et le chien, les effets du traitement par le DRV ont été limités. Chez le rat, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde, les effets toxiques ayant été observés à partir de 100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures au niveau clinique. Une diminution variable, mais limitée, des paramètres érythrocytaires a été observée, de même qu'une augmentation du temps partiel de thromboplastine (PTT) activée. Les modifications constatées au niveau de la thyroïde et du foie étaient probablement une réponse adaptative à l'induction enzymatique chez le rat et non un effet indésirable. Lors des études de toxicité réalisées chez le rat avec des associations contenant du ritonavir, aucun autre organe cible de la toxicité n'a été identifié. Chez le chien, à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions correspondant à l'exposition clinique à la dose recommandée, aucun effet toxique grave ni aucun organe cible clé n'ont été identifiés.
• +Cobicistat: les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel d'allongement de l'intervalle QT et qu'il peut allonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche, à des concentrations moyennes de principe actif au moins 10 fois supérieures à l'exposition humaine après la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
• -Emtricitabine: Les données précliniques portant sur l'emtricitabine, issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité après administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -Ténofovir alafénamide: Lors des études précliniques menées chez le rat et le chien, les os et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une diminution de la densité osseuse.
• +Emtricitabine: les données précliniques portant sur l'emtricitabine, issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité après administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Ténofovir alafénamide: lors des études précliniques menées chez le rat et le chien, les os et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une diminution de la densité osseuse.
• +Carcinogénicité/Mutagénicité
• +Darunavir: le DRV ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo réalisé chez la souris. Le potentiel carcinogène du DRV a été évalué chez la souris et le rat après administration par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées aux rats. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens sont survenus chez les rats mâles. L'administration de DRV n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les manifestations hépatocellulaires observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'être humain. L'administration répétée de DRV chez le rat a entraîné une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l'élimination des hormones thyroïdiennes, prédisposant le rat, mais non l'être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au DRV ont correspondu à 0,5 à 0,6 fois (chez la souris) et 0,9 fois (chez le rat) l'exposition observée chez l'être humain après administration de la dose thérapeutique recommandée.
• +Cobicistat: le cobicistat ne s'est pas avéré génotoxique à l'occasion du test bactérien de mutation inverse (Ames), du test de lymphome de souris et du test du micronoyau chez le rat. Des adénomes et des carcinomes thyroïdiens ainsi que des hypertrophies hépatocellulaires centrolobulaires ont été observés chez le rat après un traitement par le cobicistat. Ces effets sont éventuellement spécifiques au rat et non pertinents pour l'être humain. Une étude de carcinogénicité à long terme menée chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
• +Emtricitabine: le FTC n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité à long terme menées avec le FTC chez le rat et la souris n'ont révélé aucun potentiel carcinogène.
• +Ténofovir alafénamide: Le TAF n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de TAF qu'après l'administration de TDF, les études de carcinogénicité ont été réalisées uniquement avec le TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme effectuée chez le rat après administration orale n'a révélé aucun potentiel carcinogène du TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme réalisée chez la souris après administration orale a montré une faible incidence de tumeurs du duodénum, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme de formation de ces tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour l'être humain sont inconnus.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
• -Conserver à 15-30 °C.
• -Conserver dans l'emballage d'origine et laisser le dessiccant dans le flacon pour protéger les comprimés de l'humidité. Conserver le flacon bien fermé.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et laisser le dessiccant dans le flacon pour protéger les comprimés de l'humidité. Conserver le flacon bien fermé.
• +Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
• +
• -66779 (Swissmedic).
• +66779 (Swissmedic)
• -Février 2019.
• +Décembre 2019