• -Hypersensibilité au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients.
• -Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Parmi ces médicaments figurent par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), le dabigatran, la dapoxétine, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, l'ivabradine, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le naloxégol, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).
• -Le darunavir et le cobicistat sont deux substrats de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). La co-administration de Symtuza et d'inducteurs du CYP3A induit probablement une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat, ce qui peut réduire l'efficacité du darunavir et provoquer le développement d'une résistance. Les patients prenant Symtuza ne doivent pas utiliser de produits contenant de la carbamazépine, du phénobarbital, de la phénytoïne, de la rifampicine ou du millepertuis.
• +Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), la dapoxétine, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, l'ivabradine, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le naloxégol, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).
• +Le darunavir et le cobicistat sont deux substrats de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). La co-administration de Symtuza et d'inducteurs du CYP3A induit probablement une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat, ce qui peut réduire l'efficacité du darunavir et provoquer le développement d'une résistance. Les patients prenant Symtuza ne doivent pas utiliser de produits contenant des inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, du phénobarbital, de la phénytoïne, de la rifampicine ou du millepertuis (voir «Interactions»).
• +Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: le dabigatran (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients.
• -Symtuza ne doit pas être utilisé chez des patients traités précédemment et présentant une mutation associée à une résistance au darunavir ou plusieurs mutations du même genre.
• +Symtuza ne doit pas être utilisé chez des patients traités précédemment et présentant une mutation associée à une résistance au darunavir ou plusieurs mutations du même genre (voir «Pharmacodynamique Microbiologie»).
• -Poids corporel et paramètres métaboliques, hyperglycémie, redistribution des graisses corporelles
• +Troubles métaboliques
• -Hyperglycémie/Diabète sucré
• -Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement antirétroviral, incluant des inhibiteurs de la protéase (IP) du VIH. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie a été sévère et dans certains cas, elle a également été associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies dont le traitement nécessitait des médicaments mis en rapport avec l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
• -Redistribution des graisses corporelles
• -Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP du VIH d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, est émise. Certains facteurs, tels qu'un âge avancé, ainsi que des facteurs liés aux médicaments, comme un traitement antirétroviral de longue durée avec les troubles métaboliques qui l'accompagnent, ont été associés à un risque accru de lipodystrophie. L'évaluation clinique doit comprendre un examen des signes physiques de redistribution des graisses corporelles. Le dosage à jeun des taux sériques de lipides et de glucose doit être envisagé. Les troubles lipidiques doivent être traités selon l'indication clinique.
• +Acidose lactique/Hépatomégalie sévère avec stéatose
• +Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, également d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, tels que l'emtricitabine, un composant de Symtuza, et de ténofovir DF, un autre précurseur du ténofovir. Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques évoquant une acidose lactique ou une hépatotoxicité importante (incluant éventuellement une hépatomégalie et une stéatose, même sans élévation importante des transaminases). Aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.
• -Acidose lactique/Hépatomégalie sévère avec stéatose
• -Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, également d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, tels que l'emtricitabine, un composant de Symtuza, et de ténofovir DF, un autre précurseur du ténofovir. Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques évoquant une acidose lactique ou une hépatotoxicité importante (incluant éventuellement une hépatomégalie et une stéatose, même sans élévation importante des transaminases). Aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.
• -Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Contre-indications» et le tableau ci-dessous dans la rubrique «Interactions»).
• -Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A pourraient augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. éfavirenz, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir «Contre-indications» et le tableau d'interactions ci-dessous).
• +Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Contre-indications» et le tableau 1).
• +Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A pourraient augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. éfavirenz, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir «Contre-indications» et le tableau 1).
• -Classe du médicament associé: Nom du médicament Effet sur la concentration de composants de Symtuza ou du médicament associé Remarque clinique
• +Classe du médicament associé: Exemples de noms de médicaments Effet sur la concentration de composants de Symtuza ou du médicament associé Remarque clinique
• +dabigatran ↑ dabigatran Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses portant sur darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg et une dose unique de dabigatran étexilate 150 mg chez des sujets sains ont montré une augmentation de 2,6 fois de l'AUC du dabigatran plasmatique après administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 1,9 fois du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat. L'étude a montré une augmentation de 2,6 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration d'une dose unique de darunavir/cobicistat, et une augmentation de 2,0 fois de la Cmax du dabigatran plasmatique après l'administration répétée de darunavir/cobicistat. L'administration concomitante de Symtuza et Dabigatran est contre-indiquée.
• +
• -dabigatran, ticagrélor En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de dabigatran ou de ticagrélor peut augmenter les concentrations de l'antiagrégant plaquettaire (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La co-administration de Symtuza et de dabigatran ou de ticagrélor est contre-indiquée. Il est recommandé d'employer d'autres antiagrégants plaquettaires qui ne sont pas affectés par une inhibition ou une induction des CYP (par ex. le prasugrel).
• +ticagrélor En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de ticagrélor peut augmenter les concentrations de l'antiagrégant plaquettaire (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La co-administration de Symtuza et de ticagrélor est contre-indiquée. Il est recommandé d'employer d'autres antiagrégants plaquettaires qui ne sont pas affectés par une inhibition ou une induction des CYP (par ex. le prasugrel).
• -Immunosuppresseurs: ciclosporine, sirolimus, tacrolimus ↑ Immunosuppresseur En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs (inhibition du CYP3A). La co-administration avec la ciclosporine devrait augmenter la concentration plasmatique de ténofovir (inhibition de la P-gp). En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique. En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique.
• +Immunosuppresseurs: ciclosporine, sirolimus, tacrolimus ↑ Immunosuppresseur En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs (inhibition du CYP3A). La co-administration avec la ciclosporine devrait augmenter la concentration plasmatique de ténofovir (inhibition de la Pgp). En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique. En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique.
• -Emtricitabine: L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec excrétion complète de la dose dans les urines (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous la forme de trois métabolites. La substance mère a été responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée dans les fèces. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. La demi-vie d'élimination du FTC est d'environ 17 heures après l'administration de Symtuza.
• +Emtricitabine: L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec excrétion complète de la dose dans les urines (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous la forme de trois métabolites. La substance mère a été responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée dans les fèces. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min.
• +La demi-vie d'élimination du FTC est d'environ 17 heures après l'administration de Symtuza.
• -Juin 2021.
• +Novembre 2022.