• +Patients traités précédemment par des antirétroviraux
• +Symtuza ne doit pas être utilisé chez des patients traités précédemment et présentant une mutation associée à une résistance au darunavir ou plusieurs mutations du même genre.
• +L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions»).
• -Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite) (voir «Contre-indications» et le tableau figurant ci-dessous dans la rubrique «Interactions»).
• +Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions») (voir «Contre-indications» et le tableau ci-dessous dans la rubrique «Interactions»).
• +Antiagrégants plaquettaires: clopidogrel prasugrel ↓ métabolite actif du clopidogrel ↔ métabolite actif du prasugrel En cas de co-administration avec Symtuza, une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif du clopidogrel est à prévoir, ce qui pourrait réduire l'effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel. La co-administration de Symtuza et de clopidogrel n'est pas recommandée. Il ne faut s'attendre à aucun effet cliniquement significatif de Symtuza sur la concentration plasmatique du métabolite actif du prasugrel.
• +
• -Alcaloïdes de l'ergot de seigle: ergotamine, ergonovine, dihydroergotamine, méthylergonovine ↑ Alcaloïde de l'ergot de seigle En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle. La co-administration de Symtuza et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: ergotamine, ergonovine, dihydroergotamine, méthylergonovine ↑ Alcaloïde de l'ergot de seigle En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle. La co-administration de Symtuza et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contreindiquée.
• -siméprévir ↑ Darunavir ↑ Siméprévir En théorie, le darunavir/cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du cobicistat. La co-administration de Symtuza et de siméprévir n'est pas recommandée.
• -La sécurité de Symtuza chez les enfants et les adolescents n'a pas été évaluée. Cependant, la sécurité des composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude clinique TMC114-C230 (n = 12) pour le darunavir associé au ritonavir et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (n = 50) pour l'association à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé dans la population adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité de Symtuza chez les enfants et les adolescents n'a pas été évaluée. Cependant, la sécurité des composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude clinique TMC114-C230 (n = 12) pour le darunavir associé au ritonavir, dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128 (n = 7) pour le darunavir associé au cobicistat et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (n = 50) pour l'association à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé dans la population adulte (voir «Pharmacocinétique»).
• -Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -L'efficacité de Symtuza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg est cependant étayée par deux études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1: TMC114-C230 et GS-US-292-0106. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur le darunavir et sur l'association à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide.)
• -L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 en ouvert, menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) combinés à une association à doses fixes d'elvitégravir et de cobicistat sous forme de comprimé. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-17); 56% étaient de sexe féminin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au début de l'étude, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110). Le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 23% (intervalle: 7-45%). Au total, 22% des patients présentaient au début de l'étude un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml. À la semaine 48, 92% (46/50) des patients avaient atteint un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml, ce qui correspond environ au taux de réponse observé dans les études menées chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 224 cellules/mm3. Il n'a été détecté aucune émergence de résistance à l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide jusqu'à la fin de la semaine 48.
• +Efficacité chez les patients pédiatriques et adolescents
• +L'efficacité de Symtuza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg est cependant étayée par trois études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1: TMC114-C230, GS-US-216-0128 et GS-US-292-0106. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur le darunavir et sur l'association à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide.)
• +L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir et du cobicistat, en combinaison avec au moins 2 INTI, ont été évaluées dans le cadre de l'étude ouverte de phase II/III GS-US-216-012, menée chez 7 adolescents infectés par le VIH et traités précédemment, virologiquement contrôlés et pesant au moins 40 kg. Les patients ont reçu 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat sous forme de comprimés individuels une fois par jour. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-16 ans), 57% étaient de sexe féminin, 28,6% étaient de peau noire et 42,9% étaient de peau blanche. Le poids corporel médian des patients était de 60 kg. À l'inclusion dans l'étude, tous les patients présentaient une valeur initiale de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml de plasma, le nombre médian de cellules CD4+ initial était de 1117 cellules/mm3 (intervalle: 658-2416 cellules/mm3) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 45% (intervalle: 28-56%). Le tableau 6 représente les résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48. Les patients ont reçu (pendant 3 mois au minimum) un traitement antirétroviral stable par l'atazanavir ou le darunavir, co-administré chacun avec du ritonavir, en association à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Ils ont passé du ritonavir à 150 mg de cobicistat une fois par jour et ont poursuivi le traitement par le darunavir et par 2 INTI.
• +Tableau 6: Résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48
• + Darunavir/Cobicistat (n=7)
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml (analyse snapshot de la FDA), % (n) 86% (6)
• +Variation médiane en pour cent des cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale a -6,1%
• +Variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale a -342 cellules/mm³
• +
• +a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).
• +L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 en ouvert, menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, pesant au moins 35 kg, et qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) combinés à une association à doses fixes d'elvitégravir et de cobicistat sous forme de comprimé. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-17); 56% étaient de sexe féminin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au début de l'étude, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110). Le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 23% (intervalle: 7-45%). Au total, 22% des patients présentaient au début de l'étude un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml. Il n'a été détecté aucune émergence de résistance à l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide jusqu'à la fin de la semaine 48.
• +Les résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48 sont représentés dans le tableau 7. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur les associations à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide).
• +Tableau 7: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48
• + Elvitégravir/Cobicistat/Emtricitabine/Ténofovir alafénamide (n=50)
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml (analyse snapshot de la FDA), % (n) 92% (46)
• +Variation médiane en pour cent des cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale a +8,5%
• +Variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale a +220 cellules/mm³
• +
• +a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).
• -Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique:
• -Troubles de la fonction rénale
• +Troubles de la fonction rénale:
• -L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 6).
• +L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 8).
• -Tableau 6: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum
• +Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum
• -Avril 2020
• +Janvier 2021