• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Methotrexat als Methotrexat-Dinatrium.
• -Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).
• -1 Fertigspritze zu 0,15 ml enthält 7,5 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,2 ml enthält 10 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,25 ml enthält 12,5 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,3 ml enthält 15 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,35 ml enthält 17,5 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,4 ml enthält 20 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,45 ml enthält 22,5 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,5 ml enthält 25 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,55 ml enthält 27,5 mg Methotrexat.
• -1 Fertigspritze zu 0,6 ml enthält 30 mg Methotrexat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.
• -Polyarthritische Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis bei mangelndem Ansprechen auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR).
• -Schwere, hartnäckige und beeinträchtigende Psoriasis vulgaris, die nicht genügend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwere Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.
• -Leichter bis mittelschwerer Morbus Crohn, entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten, die auf Thiopurine nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Methotrexat Accord ist nur für nicht-onkologische Anwendungsgebiete zugelassen.
• -- Dieses Arzneimittel darf nur 1x wöchentlich verabreicht werden.
• -- Der Verordner sollte den Wochentag der Verabreichung auf der Verordnung vermerken.
• -Methotrexat Accord sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrungen mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkweise haben.
• -Methotrexat Accord darf nur einmal wöchentlich injiziert werden. Der Patient muss explizit auf den ungewöhnlichen Umstand hingewiesen werden, dass Methotrexat Accord nur einmal wöchentlich angewendet wird. Es wird empfohlen, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu vereinbaren. Der Verordner sollte den Wochentag der Injektion auf der Verordnung vermerken.
• -Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg /Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression.
• -Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4-8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane Injektion beschränkt. Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.
• -Bei einer Kreatinin-Clearance < 80 ml/min ist die Behandlung mit Methotrexat Accord nicht indiziert.
• -Methotrexat Accord wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica
• -Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5-10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg /Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.
• -Mit einem Wirkungseintritt kann im Allgemeinen nach etwa 2-6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn:
• -Einleitung der Behandlung:
• -25 mg/Woche als subkutane Applikation.
• -Ein Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.
• -Erhaltungsbehandlung:
• -15 mg/Woche als subkutane Applikation.
• -Aufgrund mangelnder Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen wird Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Methotrexat Accord sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung sollte wie folgt angepasst werden:
• -Kreatinin-Clearance (ml/min): Dosierung
• +Composition
• +Principe actif: Méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).
• +Excipients: Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 ml de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,15 ml contient 7,5 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,2 ml contient 10 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,25ml contient 12,5 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,3 ml contient 15 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,35 ml contient 17,5 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,4 ml contient 20 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,45 ml contient 22,5 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,5 ml contient 25 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,55 ml contient 27,5 mg de méthotrexate.
• +1 seringue prête à l'emploi de 0,6 ml contient 30 mg de méthotrexate.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes.
• +Formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile active idiopathique sévère en l'absence de réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• +Psoriasis vulgaire sévère et tenace qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, le traitement par psoralènes et rayons UVA (puvathérapie) ou les rétinoïdes, ainsi que psoriasis arthropathique sévère chez les patients adultes.
• +Maladie de Crohn légère à modérée, soit en monothérapie soit en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes ne répondant pas aux thiopurines ou ne les tolérant pas.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Methotrexat Accord est seulement approuvé pour les indications non-oncologiques.
• +- Ce médicament doit uniquement être administré 1x par semaine.
• +- Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance.
• +Methotrexat Accord ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d'action.
• +Methotrexat Accord ne doit être injecté qu'une fois par semaine. Il faut explicitement rendre le patient attentif au fait inhabituel que Methotrexat Accord n'est administré qu'une fois par semaine. Il est recommandé de convenir d'un jour de la semaine fixe et approprié pour l'injection. Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l'injection sur l'ordonnance.
• +L'élimination du méthotrexate chez les patients disposant d'un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural) est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en ce qui concerne une éventuelle toxicité. Le cas échéant, une réduction posologique ou, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peuvent être nécessaires (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
• +La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l'activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée par paliers progressifs de 2,5 mg par semaine. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, des doses supérieures à 20 mg par semaine sont associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier pour la moelle osseuse.
• +Il faut s'attendre à un délai d'action d'environ 4-8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique (AJI)
• +La posologie recommandée est de 10-15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle. En raison des données limitées disponibles au sujet de l'administration intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l'administration par voie parentérale doit se limiter à l'injection sous-cutanée. Les patients atteints d'AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
• +Le traitement par Methotrexat Accord n'est pas indiqué si la clairance de la créatine est inférieure à 80 ml/min.
• +Methotrexat Accord n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l'efficacité et la sécurité chez ce groupe de patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie chez les patients adultes atteints de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique
• +Il est recommandé d'administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets secondaires idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d'une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses dépassant 20 mg/semaine peuvent être associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose maximale hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.
• +Il faut en général s'attendre un délai d'action d'environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.
• +Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn
• +Initiation du traitement:
• +25 mg/semaine en injection sous-cutanée.
• +Une réponse au traitement peut être escomptée après env. 8 à 12 semaines.
• +Traitement d’entretien:
• +15 mg/semaine en injection sous-cutanée.
• +En raison du manque d’expérience chez les enfants et les adolescents, le méthotrexate n’est pas recommandé pour le traitement de la maladie de Crohn dans ce groupe de patients.
• +Patients insuffisants rénaux
• +Methotrexat Accord doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. La posologie doit être ajustée comme suit:
• +Clairance de la créatinine (ml/min): Posologie
• -<20: Methotrexat Accord darf nicht angewendet werden.
• -Siehe Rubrik «Kontraindikationen».
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grosser Vorsicht angewendet werden. Ist der Bilirubin-Wert >5 mg/dl (85,5 µmol/l), ist Methotrexat kontraindiziert.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte aufgrund eingeschränkter Leber- und Nierenfunktionen sowie geringerer Folat-Reserven, die mit steigendem Alter auftreten, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites):
• -Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).
• -Dauer und Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Methotrexat Accord Injektionslösung wird subkutan injiziert. Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.
• -Eine Anleitung zur Anwendung von Methotrexat Accord Injektionslösung in einer Fertigspritze mit integrierter Injektionsnadel wird im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» gegeben.
• -Bitte beachten Sie, dass der gesamte Inhalt angewendet werden muss.
• -Anmerkung
• -Bei einem Wechsel von oraler Verabreichung zu parenteraler Anwendung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden, die durch die schwankende Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Verabreichung bedingt ist.
• -Eine Folsäuresupplementierung kann gemäss aktuellen Behandlungsleitlinien erwogen werden.
• -Kontraindikationen
• -Methotrexat Accord darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• -Überempfindlichkeit gegenüber Methotrexat oder einem der Hilfsstoffe,
• -Leberinsuffizienz (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),
• -Alkoholabusus,
• -Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min, siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),
• -vorbestehende Blutdyskrasie wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,
• -schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV, oder andere Immundefizienzsyndrome,
• -Ulzera der Mundhöhle und bekannte Ulzera des Magen-Darm-Traktes,
• -Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»),
• -gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie einmal in der Woche angewendet werden muss, nicht jeden Tag.
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet.
• -Patienten, die eine Therapie erhalten, sollten angemessen überwacht werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Effekte oder Nebenwirkungen erkannt werden und ohne Verzögerung beurteilt werden können. Daher sollte Methotrexat nur von, oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, deren Erfahrungen und Kenntnisse die Anwendung einer Therapie mit Antimetaboliten einschliesst. Auf Grund des Risikos schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen, sollte der Patient komplett über die Risiken und die empfohlenen Schutzmassnahmen informiert werden.
• -Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfametoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursachen kann.
• -Durch Bestrahlung verursachte/r Dermatitis oder Sonnenbrand können unter der Behandlung mit Methotrexat wieder auftreten (Recall-Reaktion). Psoriatrische Läsionen können sich bei Bestrahlung mit UV-Licht und gleichzeitiger Gabe von Methotrexat verschlimmern.
• -Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites oder Pleuraerguss („third distribution space“) ist die Elimination von Methotrexat eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Methotrexat-Behandlung drainiert werden.
• -Diarrh�� und Stomatitis ulcerosa können toxische Wirkungen sein und erfordern eine Unterbrechung der Therapie. Andernfalls können hämorrhagische Enteritis oder Tod durch Darmperforation die Folge sein.
• -Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.
• -Bei der Behandlung von Psoriasis sollte Methotrexat auf schwere therapieresistente beeinträchtigende Psoriasis beschränkt bleiben, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose mittels einer Biopsie und/oder durch einen Dermatologen gestellt wurde.
• -Enzephalopathie / Leukenzephalopathie wurde bei onkologischen Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhalten haben, beobachtet und kann bei einer Methotrexat-Therapie bei nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.
• -Eine Schwangerschaft ist vor der Behandlung mit Methotrexat Accord 50 mg/ml auszuschliessen. Methotrexat ist embryotoxisch und verursacht Abort und fötale Defekte bei Menschen. Während Methotrexat angewendet wird, beeinflusst es die Spermatogenese und Oogenese, was zur Beeinträchtigung der Fertilit��t führen kann. Diese Wirkungen scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Männer und Frauen müssen während und mindestens sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden.
• -Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird Aufgrund ungenügender Daten über die Wirkung und Sicherheit nicht empfohlen.
• -Folgende Kontrolluntersuchungen werden empfohlen:
• -Vor Therapiebeginn oder nach Wiederaufnahme der Therapie nach einer Therapiepause
• -Grosses Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgen des Brustkorbs und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.
• -Während der Therapie (während der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach mindestens vierteljährlich. Eine höhere Kontrollfrequenz sollte auch bei Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden)
• -1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
• -2. Grosses Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Hämatopoetische Suppression ausgelöst durch Methotrexat kann abrupt und bei augenscheinlich sicheren Dosen auftreten. Jeder deutliche Abfall der Leukozyten oder der Thrombozyten bedeutet den sofortigen Therapieabbruch und entsprechende supportive Therapie. Patienten sollen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome verdächtiger Infektionen mitzuteilen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel einnehmen (z.B. Leflunomid), sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschiger überwacht werden.
• -3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. unterbrochen werden, wenn Abweichungen von der Norm bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vorhanden sind oder sich während der Therapie entwickeln. Diese Abweichungen sollten sich innerhalb von zwei Wochen, nach denen die Therapie nach Ermessen des Arztes weitergeführt werden kann, normalisieren. Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Hinweise, die die Durchführung von Leberbiopsien zur Verfolgung der Lebertoxizität unterstützen. Bei Psoriasis-Patienten sollte die Notwendigkeit der Durchführung von Leberbiopsien vor und während der Anwendung gemäss neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen erwogen werden. Die Abwägung sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren, wie vorherigem exzessiven Alkoholgenuss, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkrankungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Übergewicht, und zurückliegendem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien unterscheiden.
• -Untersuchung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das zwei- oder dreifache des oberen Normwerts ist mit einer Häufigkeit von 13-20% berichtet worden. Im Falle eines konstanten Anstiegs der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion oder Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.
• -Auf Grund des potentiell toxischen Effekts auf die Leber sollten zusätzlich keine hepatotoxischen Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat gegeben werden, ausser wenn unbedingt erforderlich, und die Aufnahme von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn simultan hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z.B. Leflunomid).
• -4. Die Nierenfunktion sollte mit Nierenfunktionsprüfungen und Urinanalyse kontrolliert werden.
• -Da Methotrexat überwiegend renal ausgeschieden wird, können im Falle einer renalen Insuffizienz erhöhte Konzentrationen erwartet werden, die schwere Nebenwirkungen auslösen können.
• -Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. bei älteren Patienten) sollte die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z.B. nicht steroidale Antirheumatika) oder potentiell zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat steigern.
• -5. Untersuchung des respiratorischen Systems:
• -Aufmerksam auf Symptome einer beeinträchtigten Lungenfunktion achten und, falls erforderlich, Lungenfunktionstest. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und Absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (vor allem trockener Reizhusten) oder unspezifische Lungenentzündung, die während der Methotrexat-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Schädigung hinweisen und machen eine Unterbrechung der Therapie sowie eine sorgfältige Untersuchung erforderlich. Auch wenn das klinische Bild variiert, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten mit Atemnot, Hypox��mie und ein Infiltrat auf dem Röntgenbild des Brustkorbs; Infektionen müssen ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.
• -6. Methotrexat kann auf Grund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist bei Bestehen inaktiver chronischer Infektionen (z.B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese eventuell aktiviert werden können. Impfungen mit Lebendimpfstoffen dürfen nicht gleichzeitig durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Alkohol, hepatotoxische, h��matotoxische Arzneimittel
• -Die Wahrscheinlichkeit, dass Methotrexat hepatotoxische Effekte auslöst, wird durch regelmässigen Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme weiterer hepatotoxischer Arzneimittel erhöht. Patienten, die gleichzeitig weitere hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, sollten mit besonderer Vorsicht überwacht werden. Dies sollte auch berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) eingenommen werden. Die Inzidenz von Panzytopenie und Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Leflunomid mit Methotrexat kombiniert wird.
• -Orale Antibiotika
• -Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht absorbierbare Breitbandantibiotika können den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Hemmung der bakteriellen Metabolisierung beeinflussen.
• -Antibiotika
• -Antibiotika, wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxazin und Cefalotin können, in einzelnen Fällen, die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten könnten.
• -Probenecid, schwache organische Säuren, Pyrazole und nicht-steroidale Antiphlogistika
• -Probenecid, schwache organische Säuren wie Schleifendiuretika und Pyrazole (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und es kann angenommen werden, dass höhere Serumkonzentrationen entstehen und zu hämatologischer Toxizität führen. Das Risiko erhöhter Toxizität besteht auch, wenn niedrig dosiertes Methotrexat mit nicht-steroidalen Antiphlogistika oder Salicylaten kombiniert wird.
• -Arzneimittel mit unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark
• -Bei Behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.
• -Arzneimittel die Folatmangel verursachen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folatmangel verursachen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat- Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten.
• -Andere Antirheumatika
• -Ein Anstieg der Toxizität von Methotrexat ist im Allgemeinen nicht zu erwarten, wenn Methotrexat Accord gleichzeitig mit anderen Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) angewendet wird.
• -Sulfasalazin
• -Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche Nebenwirkungen in mehreren Untersuchungen nur in seltenen Fällen beobachtet.
• -Protonenpumpeninhibitoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol und Pantoprazol kann zu Interaktionen führen: Gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat. In Kombination mit Pantoprazol wurde über einen Fall von Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.
• -Koffein- oder theophyllinhaltige Getränke
• -Übermässiger Genuss Koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden.
• -Mercaptopurin
• -Methotrexat erhöht die Mercaptopurin-Plasmaspiegel. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.
• -Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung
• -Methotrexat ist plasmaproteingebunden und kann durch andere proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen verdrängt werden, was bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhter Toxizität führen kann.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Methotrexat Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»). In Studien an Tieren hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt, vor allem im ersten Trimenon (siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) resultierte in einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremit��ten betreffend). Im Falle des Absetzens von Methotrexat vor der Konzeption wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung zum Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind im Zusammenhang mit einer Methotrexatbehandlung in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) einen wirksamen Empfängnisschutz während der Behandlung mit Methotrexat Accord sowie noch mindestens sechs Monate danach praktizieren (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Methotrexat wird in derartigen Konzentrationen in der Milch ausgeschieden, dass ein Risiko für den Säugling besteht. Somit muss vor der Behandlung abgestillt und während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Behandlung können Symptome des zentralen Nervensystems wie Müdigkeit und Verwirrtheit auftreten. Methotrexat Accord hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, eine Beeinträchtigung der Leberfunktion und des hämatopoetischen Systems.
• -Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von Methotrexat Accord ab. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmässige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.
• -Die folgenden Angaben werden zur Einteilung der Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), und sehr selten (<1/10000), unbekannt (kann von den bisher vorhandenen Daten nicht geschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr selten: Es wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• -Sehr selten: Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.
• -Gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen.
• -Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien in den Extremit��ten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen.
• -Unbekannt: Enzephalopathie / Leukenzephalopathie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Interstitielle Alveolitis/Pneumonitis. Symptome, die auf potentiell schwere Lungenschädigungen (interstitielle Pneumonitis) hinweisen sind: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.
• -Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-carinii Pneumonitis, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Stomatitis (20–30%), Dyspepsie (bis 60%), Übelkeit (60–70%), Appetitlosigkeit (60–70%).
• -Häufig: Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhoe.
• -Gelegentlich: Pharyngitis, Enteritis, Erbrechen.
• -Selten: Ulzerationen des Magen-Darm-Traktes.
• -Sehr selten: Hämatemesis, Hämatorrhoe.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Anstieg der Transaminasen (bis 70%).
• -Gelegentlich: Leberzirrhose, Leberfibrose, Leberverfettung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exantheme, Erytheme, Pruritus.
• -Gelegentlich: Photosensibilit��t, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria.
• -Selten: Verstärkte Pigmentierung.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie und Osteoporose.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich von Harnblase, Störung der Nierenfunktion, Blasenentleerungsstörungen.
• -Selten: Niereninsuffizienz, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.
• -Sehr selten: Impotenz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich von Vagina.
• -Sehr selten: Libidoverlust, Oligospemie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber, Konjunktivitis, Infektion, Sepsis, Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, Hypogammaglobulin��mie.
• -Bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe) kommen.
• -Überdosierung
• -a) Symptome einer Überdosierung
• -Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System.
• -b) Therapiemassnahmen bei Überdosierung
• -Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat zur Verfügung.
• -Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexatdosis identische oder höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von 1 Stunde gegeben werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10-7 mol/l liegen.
• -Im Falle einer massiven Überdosierung sollte versucht werden, mittels Hydrierung sowie Alkalisierung des Urins die Präzipitation von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu minimieren. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Methotrexat-Elimination verbessert wurde. Eine effektive Methotrexat-Clearance ist für akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysiergerät berichtet worden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AX03
• -Wirkungsmechanismus
• -Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der als Antimetabolit zur Gruppe der zytotoxischen Substanzen gehört. Er wirkt über die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronischen Polyarthritis auf einem anti-inflammatorischen oder immunsuppressiven Effekt beruht und in welchem Ausmass extrazelluläre Adenosin-Konzentrationen zu den Effekten beitragen.
• -Pharmakokinetik
• +<20: Methotrexat Accord ne doit pas être utilisé.
• +Voir la rubrique «Contre-indications».
• +Patients insuffisants hépatiques
• +Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l'alcool, Methotrexat Accord ne doit être administré qu'avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l'âge.
• +Utilisation chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite):
• +Comme la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus longue chez les patients présentant un troisième espace de distribution, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Durée et mode d'administration
• +Ce médicament est destiné à un usage unique. La solution injectable Methotrexat Accord est injectée par voie sous-cutanée. La durée totale du traitement est décidée par le médecin.
• +Des instructions sur l'administration de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue prête à l'emploi avec aiguille d'injection intégrée figurent au paragraphe Remarques concernant la manipulation.
• +Veuillez noter que tout le contenu de la seringue doit être administré.
• +Remarque
• +Lorsque l'on passe d'une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.
• +Selon les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en acide folique peut être envisagée.
• +Contre-indications
• +Methotrexat Accord ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
• +Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,
• +insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• +abus d'alcool,
• +insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• +dyscrasie sanguine préexistante telle que hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative,
• +infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH ou autres syndromes d'immunodéficience,
• +ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux connus,
• +grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
• +vaccination simultanée avec des vaccins vivants.
• +Mises en garde et précautions
• +Il faut clairement informer les patients que le traitement doit être utilisé une fois par semaine et non tous les jours.
• +Particulièrement chez les patients âgés, des décès faisant suite à une prise quotidienne par inadvertance de la dose hebdomadaire ont été rapportés.
• +Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d'éventuels effets toxiques ou secondaires et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C'est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de connaissances dans l'utilisation d'un traitement par antimétabolites. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, le patient doit être complètement informé des risques et des mesures de protection recommandées.
• +Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, ce qui impose l'arrêt de ce principe actif. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est alors nécessaire d'instaurer un traitement cytotoxique. Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antagonistes des folates comme le triméthoprime ou le sulfamétoxazole peut dans de rares cas provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë.
• +Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître sous un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver lors d'une exposition à un rayonnement UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.
• +Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide comme une ascite ou des épanchements pleuraux («troisième espace de distribution»), l'élimination du méthotrexate est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite en ce qui concerne d'éventuelles toxicités. En outre, une réduction posologique, voire même dans certains cas une interruption du traitement par le méthotrexate est nécessaire. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début d'un traitement par le méthotrexate.
• +Une diarrh��e ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.
• +Des préparations vitaminées ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'effet du méthotrexate.
• +Lors du traitement du psoriasis, l'utilisation du méthotrexate doit rester limitée aux psoriasis sévères résistant au traitement qui ne répondent pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques, et uniquement lorsque le diagnostic a été posé sur la base d'une biopsie et/ou par un dermatologue.
• +Une encéphalopathie/ leucoencéphalopathie a été observée chez des patients oncologiques traités par le méthotrexate et ne peut pas être exclue lors d'un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.
• +La présence d'une grossesse doit être exclue avant l'utilisation de Methotrexat Accord 50 mg/ml. Le méthotrexate est embryotoxique et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'être humain. Le méthotrexate influence la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant son utilisation, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilit��. Ces effets semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. Une contraception efficace doit être pratiquée par les hommes et les femmes pendant le traitement puis encore au moins pendant les six mois qui suivent. Les possibles risques des conséquences sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires.
• +L'emploi chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé en raison de l'insuffisance des données concernant l'efficacité et la sécurité.
• +Les examens de contrôle suivants sont recommandés:
• +Avant le début du traitement ou après la reprise du traitement après une pause thérapeutique
• +Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S'il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
• +Pendant le traitement (au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois, puis au moins tous les trois mois; une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique)
• +1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.
• +2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute nette des leucocytes ou des thrombocytes implique l'arrêt immédiat du traitement et un traitement de soutien approprié. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d'infections suspectes. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.
• +3. Paramètres hépatiques: une attention particulière doit être portée à la survenue d'atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu si des anomalies des paramètres hépatiques ou des biopsies hépatiques existent ou se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l'espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l'appréciation du médecin. Dans les indications rhumatologiques, rien n'indique que la réalisation de biopsies hépatiques aide au suivi de la toxicité hépatique. Chez les patients psoriasiques, il convient d'évaluer la nécessité de réaliser des biopsies hépatiques avant et pendant l'utilisation, conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque, des patients avec des facteurs de risque, tels qu'une consommation excessive antérieure d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, un surpoids et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
• +Dosage des enzymes hépatiques dans le sérum: une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur normale) a été rapportée avec une fréquence de 13-20%. En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
• +Etant donné l'effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, donner de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate et il faut éviter l'absorption d'alcool ou réduire celle-ci fortement (voir «Interactions»). Un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).
• +4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et une analyse d'urine.
• +Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s'attendre, en cas d'insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets secondaires sévères.
• +En cas de possible insuffisance rénale (par ex. chez les patients âgés), la surveillance doit être étroite. Cela s'applique en particulier lors d'une administration simultanée d'autres médicaments qui diminuent l'excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• +5. Examen du système respiratoire:
• +Veiller attentivement à déceler tout symptôme d'insuffisance respiratoire et, si nécessaire, à faire une épreuve fonctionnelle pulmonaire. Une affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition des symptômes pulmonaires (surtout une toux irritative sèche) ou d'une pneumonie aspécifique pendant le traitement par le méthotrexate, peut être l'indice d'une atteinte potentiellement dangereuse et impose l'interruption du traitement ainsi qu'une surveillance soigneuse. Même si le tableau clinique varie, les patients atteints d'une affection pulmonaire induite par le méthotrexate présentent typiquement une fièvre, une toux avec détresse respiratoire, une hypox��mie et un infiltrat sur la radiographie thoracique; il faut exclure des infections. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
• +6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques. Une prudence particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) car celles-ci peuvent éventuellement être réactivées. Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
• +Interactions
• +Alcool, médicaments hépatotoxiques, h��matotoxiques
• +Une consommation régulière d'alcool et la prise simultanée d'autres médicaments hépatotoxiques augmente la probabilité que le méthotrexate provoque des effets hépatotoxiques. Les patients prenant simultanément d'autres produits hépatotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être surveillés avec une prudence particulière. Ceci doit être aussi pris en considération lorsque des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) sont pris simultanément. L'incidence d'une pancytopénie et d'une hépatotoxicité peut être augmentée quand le léflunomide est associé au méthotrexate.
• +Antibiotiques oraux
• +Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent influencer le cycle entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou inhibition de la métabolisation bactérienne.
• +Antibiotiques
• +Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu'une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s'accompagnant d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale peut survenir.
• +Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens
• +Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone), peuvent diminuer l'excrétion du méthotrexate et on peut présumer que des concentrations sériques plus élevées apparaissent et entraînent une toxicité hématologique. Le risque d'une toxicité accrue existe aussi lorsque de faibles doses de méthotrexate sont associées à des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à des salicylates.
• +Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse
• +Lors d'un traitement par des médicaments entraînant d'éventuels effets secondaires sur la moelle osseuse (par ex. sulfonamides, triméthoprimesulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut tenir compte de la possibilité de troubles marqués de l'hématopoïèse.
• +Médicaments induisant une carence en folates
• +L'administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folates (par ex. sulfonamides, triméthoprimesulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière est donc aussi de rigueur en cas de carence en folates déjà présente.
• +Autres antirhumatismaux
• +Il n'y a pas lieu de redouter une augmentation de la toxicité du méthotrexate quand Methotrexat Accord est utilisé simultanément à d'autres traitements de fond (par ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
• +Sulfasalazine
• +Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse provoquer une accentuation de l'action du méthotrexate et donc des effets secondaires accrus car la sulfasalazine induit une inhibition de la synthèse de l'acide folique, de tels effets secondaires n'ont été observés que dans de rares cas dans plusieurs études.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole et le pantoprazole peut entraîner des interactions: l'administration simultanée de méthotrexate et d'oméprazole a provoqué un retard de l'élimination rénale du méthotrexate. Lors de l'association avec le pantoprazole, une inhibition de l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été rapportée dans un cas, avec des myalgies et des frissons.
• +Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline
• +Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, softdrinks contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.
• +Mercaptopurine
• +Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc imposer une adaptation de la dose.
• +Médicaments présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques
• +Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d'autres médicaments se liant aux protéines comme les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide paminobenzoïque ainsi que les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité lors d'une utilisation simultanée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse:
• +Methotrexat Accord est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Dans les expérimentations animales, le méthotrexate a présenté une toxicité de la reproduction, surtout pendant le premier trimestre (voir «Données précliniques»). On a montré que le méthotrexate a des effets tératogènes chez l'être humain; des rapports signalent qu'il provoque la mort du fœtus et/ou des anomalies congénitales. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a montré une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et touchant les extrémit��s). Des grossesses normales ont été rapportées lorsque le médicament a été arrêté avant la conception. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Si une grossesse survient pendant le traitement, il faut recourir à une consultation médicale pour évaluer le risque d'effets indésirables pour l'enfant, en rapport avec le traitement par le méthotrexate. C'est pourquoi les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent pratiquer une contraception efficace pendant le traitement par Methotrexat Accord ainsi que pendant encore au moins six mois ultérieurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement:
• +Le méthotrexate est excrété dans le lait à de telles concentrations qu'il y a un risque pour le nourrisson. Il faut donc arrêter l'allaitement avant le traitement et ne pas allaiter pendant le traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des symptômes du système nerveux central tels que fatigue et confusion peuvent survenir pendant le traitement. Methotrexat Accord a une influence faible ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux, une atteinte de la fonction hépatique et du système hématopoïétique.
• +La survenue et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'utilisation de Methotrexat Accord. Mais comme des effets secondaires sévères peuvent aussi survenir à une faible posologie, une surveillance médicale régulière à de brefs intervalles est indispensable.
• +Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets secondaires: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Très rares: des rapports font état de la survenue de lymphomes ayant régressé dans certains cas après l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n'a pas révélé d'incidence accrue de lymphomes lors d'un traitement par le méthotrexate.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: leucocytopénie, anémie, thrombocytopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie.
• +Très rares: agranulocytose, évolutions sévères de dépression médullaire.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, fatigue, obnubilation.
• +Occasionnels: vertiges, confusion, dépressions.
• +Très rares: troubles visuels, douleurs, faiblesse musculaire ou paresthésies dans les extrémit��s, modifications du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, paralysies.
• +Fréquence inconnue: encéphalopathie/leucoencéphalopathie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: alvéolite/pneumonie interstitielles. Les symptômes évoquant des atteintes pulmonaires potentiellement sévères (pneumonie interstitielle) sont: toux irritative sèche, essoufflement et fièvre.
• +Rares: fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis-carinii, essoufflement et asthme bronchique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: stomatite (20-30%), dyspepsie (jusqu'à 60%), nausées (60-70%), inappétence (60-70%).
• +Fréquents: ulcérations de la muqueuse buccale, diarrhée.
• +Occasionnels: pharyngite, entérite, vomissements.
• +Rares: ulcères gastro-intestinaux.
• +Très rares: hématémèse, hématorrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des transaminases (jusqu'à 70%).
• +Occasionnels: cirrhose hépatique, fibrose hépatique, stéatose hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: exanthèmes, érythèmes, prurit.
• +Occasionnels: photosensibilit��, chute des cheveux, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.
• +Rares: pigmentation accrue.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell), pigmentation accrue des ongles, paronychie aiguë.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgies, myalgies et ostéoporose.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: inflammations et ulcérations au niveau de la vessie, trouble de la fonction rénale, troubles de la vidange vésicale.
• +Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.
• +Très rares: impuissance.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: inflammations et ulcérations au niveau du vagin.
• +Très rares: perte de la libido, oligospermie, troubles menstruels, pertes vaginales.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Rares: réactions allergiques, choc anaphylactique, vascularite allergique, fièvre, conjonctivite, infection, septicémie, troubles de la cicatrisation des plaies, épanchement pleural, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, hypogammaglobulin��mie.
• +En cas d'utilisation intramusculaire du méthotrexate, des effets secondaires locaux (sensation de brûlures) ou des lésions (formation d'abcès stérile, perte de tissu adipeux) peuvent se produire au niveau du site d'injection.
• +Surdosage
• +a) Symptômes d'un surdosage
• +Les effets secondaires toxiques du méthotrexate touchent essentiellement le système hématopoïétique.
• +b) Mesures thérapeutiques en cas de surdosage
• +On dispose du folinate de calcium comme antidote spécifique pour neutraliser les effets secondaires toxiques du méthotrexate.
• +En cas de surdosage accidentel, donner dans l'heure qui suit une dose de folinate de calcium, identique ou supérieure à la dose de méthotrexate nocive, par voie intraveineuse ou intramusculaire et répéter la dose jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.
• +En cas de surdosage massif, essayer de minimiser la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, par une hydratation et une alcalinisation des urines. Aucune preuve n'a été apportée que l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance effective du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse intermittente aiguë avec un appareil de dialyse à haut débit.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AX03
• +Mécanisme d'action
• +Le méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, appartient à la classe de substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. A ce jour, on ne sait pas si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l'arthrite psoriasique et de la polyarthrite rhumatoïde repose sur un effet anti-inflammatoire ou sur un effet immunosuppresseur et dans quelle mesure les concentrations extracellulaires d'adénosine contribuent aux effets.
• +Pharmacocinétique
• -Die Plasmaeiweissbindung von Methotrexat beträgt ca. 50%. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung in minimalen Mengen in den Liquor über.
• -Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 6-7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3-17 Stunden) auf.
• -Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das Vierfache verlängert sein.
• -Metabolismus
• -Ca. 10% der angewendeten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
• +La liaison aux protéines plasmatiques du méthotrexate est d'environ 50%. Lors de la distribution, il se produit une accumulation surtout dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus en partie pendant des semaines voire des mois. Le méthotrexate passe en faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie terminale s'élève en moyenne à 6-7 heures et présente une grande fourchette de fluctuation (3-17 heures). Chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite), la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus élevée.
• +Métabolisme
• +Environ 10% de la dose de méthotrexate utilisée sont métabolisés dans le foie. Le métabolite principal est le 7-hydroxyméthotrexate.
• -Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.
• -Ca. 5-20% Methotrexat und 1-5% 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Elimination verläuft bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -Da konventionelle Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und die Daten aus chronischen Toxizitätsstudien an Nagetieren inkonsistent sind, gilt Methotrexat in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen als nicht klassifizierbar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Die Kompatibilit��t mit anderen parenteralen Produkten ist nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln zu mischen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur unter 30°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Art der Handhabung und Entsorgung muss der Handhabung und Entsorgung anderer zytotoxischer Zubereitungen entsprechen. Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit Methotrexat Accord umgehen oder es verabreichen.
• -Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Mukosa in Berührung kommen. Im Falle einer Kontamination müssen die betroffenen Areale sofort mit einer ausreichenden Menge Wasser abgespült werden.
• -Nur zur einmaligen Anwendung. Jegliche nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.
• -Hinweise zur subkutanen Anwendung der Methotrexat Accord Injektionlösung in einer Fertigspritze:
• -Für die Injektion eignen sich die folgenden Stellen am besten:
• -oberer Bereich des Oberschenkels,
• -- Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs.
• -·Den Bereich der gewählten Injektionsstelle säubern.
• -·Die Plastikschutzkappe gerade von der Spritze abziehen.
• -·Durch leichtes Zusammendrücken der Haut an der Injektionsstelle eine Hautfalte bilden.
• -·Die Haut muss bis zum Herausziehen der Spritze nach erfolgter Injektion zusammengedrückt bleiben.
• -·Die Nadel in einem 90-Grad-Winkel ganz in die Haut einstechen.
• -·Den Kolben langsam herunterdrücken und die Flüssigkeit unter die Haut injizieren. Die Spritze im gleichen 90-Grad-Winkel aus der Haut herausziehen.
• -Zulassungsnummer
• +L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
• +Environ 5-20% du méthotrexate et 1-5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un cycle entérohépatique marqué.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'élimination est nettement retardée en cas de diminution de la fonction rénale. Une diminution de l'excrétion n'est actuellement pas connue en cas d'insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Comme aucune étude conventionnelle portant sur la carcinogénicité n'a été réalisée et que les données issues des études sur la toxicité chronique qui ont été conduites avec des rongeurs sont incohérentes, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en ce qui concerne sa carcinogénicité pour l'être humain.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +La compatibilit�� avec d'autres produits parentéraux n'a pas été étudiée. Il est recommandé de ne pas mélanger ce médicament avec d'autres médicaments ou solvants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (<30°C). Conserver le récipient dans son carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le mode de manipulation et d'élimination doit correspondre à la manipulation et à l'élimination des autres préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ou administrer Methotrexat Accord.
• +Le méthotrexate ne doit pas être mis au contact de la peau ou des muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau.
• +A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.
• +Remarques concernant l'administration sous-cutanée de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue prête à l'emploi:
• +Les sites d'injection les plus appropriés sont les suivants:
• +la partie supérieure de la cuisse,
• +l'abdomen, à l'exception de la région autour du nombril.
• +·Nettoyer la région du site d'injection choisi.
• +·Retirer le capuchon protecteur en plastique de la seringue en tirant droit.
• +·Former un pli cutané en pinçant légèrement la peau au niveau du site d'injection.
• +·La peau doit rester pincée jusqu'au retrait de la seringue après l'injection.
• +·Insérer complètement l'aiguille dans la peau suivant un angle de 90 degrés.
• +·Appuyer lentement sur le piston et injecter le liquide sous la peau. Retirer la seringue de la peau également suivant un angle de 90 degrés.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Fertigspritzen mit integrierter s.c.-Injektionsnadel zu
• +Présentation
• +Seringues prêtes à l’emploi avec aiguille d’injection s.c. intégrée dosées à
• -In jeder Arzneimittelpackung sind bereits Alkoholtupfer enthalten.
• -Erhältlich in Packungen zu je 1 Fertigspritze.
• -Zulassungsinhaberin
• +Chaque boîte contient déjà des tampons imprégnés d’alcool.
• +Disponible en boîtes de 1 seringue prête à l’emploi.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.