• -Principe actif: Méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).
• -Excipients: Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 ml de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,15 ml contient 7,5 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,2 ml contient 10 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,25 ml contient 12,5 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,3 ml contient 15 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,35 ml contient 17,5 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,4 ml contient 20 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,45 ml contient 22,5 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,5 ml contient 25 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,55 ml contient 27,5 mg de méthotrexate.
• -1 seringue prête à l'emploi de 0,6 ml contient 30 mg de méthotrexate.
• -
• +Principes actifs
• +Méthotrexate (sous forme de méthotrexate sodique).
• +Excipients
• +Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), eau pour préparations injectables.
• +Contenu maximal en sodium par seringue préremplie ou par stylo injecteur prérempli: 13,88 mg.
• +
• +
• -Formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile active idiopathique sévère en l'absence de réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• -Psoriasis vulgaire sévère et tenace qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, le traitement par psoralènes et rayons UVA (puvathérapie) ou les rétinoïdes, ainsi que psoriasis arthropathique sévère chez les patients adultes.
• +Formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile active idiopathique sévère en l’absence de réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• +Psoriasis vulgaire sévère et tenace qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d’autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, le traitement par psoralènes et rayons UVA (puvathérapie) ou les rétinoïdes, ainsi que psoriasis arthropathique sévère chez les patients adultes.
• -Methotrexat Accord est seulement approuvé pour les indications non-oncologiques.
• -·Ce médicament doit uniquement être administré 1x par semaine.
• -·Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance.
• -Methotrexat Accord ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d'action.
• -Methotrexat Accord ne doit être injecté qu'une fois par semaine. Il faut explicitement rendre le patient attentif au fait inhabituel que Methotrexat Accord n'est administré qu'une fois par semaine. Il est recommandé de convenir d'un jour de la semaine fixe et approprié pour l'injection. Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l'injection sur l'ordonnance.
• -L'élimination du méthotrexate chez les patients disposant d'un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural) est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en ce qui concerne une éventuelle toxicité. Le cas échéant, une réduction posologique ou, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peuvent être nécessaires (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Methotrexat Accord est indiqué uniquement pour les indications non oncologiques.
• +·Ce médicament ne doit être administré qu'une fois par semaine.
• +·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l'administration sur l'ordonnance.
• +Methotrexat Accord ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d’action.
• +Methotrexat Accord ne doit être injecté qu’une fois par semaine. Il faut explicitement rendre le patient attentif au fait inhabituel que Methotrexat Accord n’est administré qu’une fois par semaine. Il est recommandé de convenir d’un jour de la semaine fixe et approprié pour l’injection. Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l’injection sur l’ordonnance. L’élimination du méthotrexate chez les patients disposant d’un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural) est limitée. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en ce qui concerne une éventuelle toxicité. En plus, une réduction posologique ou, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peuvent être nécessaires (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• -La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l'activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée par paliers progressifs de 2,5 mg par semaine. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, des doses supérieures à 20 mg par semaine sont associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier pour la moelle osseuse.
• -Il faut s'attendre à un délai d'action d'environ 4-8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.
• -Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique (AJI)
• -La posologie recommandée est de 10-15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle. En raison des données limitées disponibles au sujet de l'administration intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l'administration par voie parentérale doit se limiter à l'injection sous-cutanée. Les patients atteints d'AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
• -Le traitement par Methotrexat Accord n'est pas indiqué si la clairance de la créatine est inférieure à 80 ml/min.
• -Methotrexat Accord n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l'efficacité et la sécurité chez ce groupe de patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée par paliers progressifs de 2,5 mg par semaine. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, des doses supérieures à 20 mg par semaine sont associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier pour la moelle osseuse.
• +Il faut s’attendre à un délai d’action d’environ 4–8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)
• +La posologie recommandée est de 10–15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle. En raison des données limitées disponibles au sujet de l’administration intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l’administration par voie parentérale doit se limiter à l’injection sous-cutanée. Les patients atteints d’AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
• +Le traitement par Methotrexat Accord n’est pas indiqué si la clairance de la créatine est inférieure à 80 ml/min.
• +Methotrexat Accord n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l’efficacité et la sécurité chez ce groupe de patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé d'administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d'une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses dépassant 20 mg/semaine peuvent être associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose maximale hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.
• -Il faut en général s'attendre un délai d'action d'environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.
• +Il est recommandé d’administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d’une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses dépassant 20 mg/semaine peuvent être associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose maximale hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.
• +Il faut en général s’attendre un délai d’action d’environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d’entretien encore efficace.
• -Traitement d'entretien:
• +Traitement d’entretien:
• -L'expérience chez l'enfant et l'adolescent n'est pas suffisante pour que Methotrexat Accord puisse être recommandé pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population de patients.
• +L’expérience chez l’enfant et l’adolescent n’est pas suffisante pour que le méthotrexate puisse être recommandé pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population de patients.
• -Clairance de la créatinine (ml/min): Posologie
• ->50: 100%
• -20-50: 50%
• -<20: Methotrexat Accord ne doit pas être utilisé.
• +Clairance de la créatinine (ml/min): Posologie>50: 100%20 – 50: 50%<20: Methotrexat Accord ne doit pas être utilisé.
• -Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l'alcool, Methotrexat Accord ne doit être administré qu'avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• +Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l’alcool, le méthotrexate ne doit être administré qu’avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• -Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l'âge.
• +Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l’âge.
• -Comme la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus longue chez les patients présentant un troisième espace de distribution, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• -Durée et mode d'administration
• +Comme la demi-vie peut être jusqu’à quatre fois plus longue chez les patients présentant un troisième espace de distribution, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peut s’avérer nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Durée et mode d’administration
• -Des instructions sur l'administration de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue prête à l'emploi avec aiguille d'injection intégrée figurent au paragraphe Remarques concernant la manipulation.
• +Des instructions sur l’administration de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue préremplie ou stylo injecteur prérempli avec aiguille d’injection intégrée figurent au paragraphe Remarques concernant la manipulation.
• -Lorsque l'on passe d'une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.
• +Lorsque l’on passe d’une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s’avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.
• -Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,
• -insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• -abus d'alcool,
• -insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• +Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients,
• +insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»),
• +abus d’alcool,
• +insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir «Posologie/Mode d’emploi»),
• -infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH ou autres syndromes d'immunodéficience,
• +infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH ou autres syndromes d’immunodéficience,
• -Il faut clairement informer les patients que le traitement doit être utilisé une fois par semaine et non tous les jours.
• -Des cas de décès ont notamment été rapportés en particulier chez les patients âgés, après une utilisation quotidienne accidentelle de la dose hebdomadaire.
• -Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d'éventuels effets toxiques ou indésirables et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C'est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de connaissances dans l'utilisation d'un traitement par antimétabolites. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, le patient doit être complètement informé des risques et des mesures de protection recommandées.
• -Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, ce qui impose l'arrêt de ce principe actif. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est alors nécessaire d'instaurer un traitement cytotoxique. Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antagonistes des folates comme le triméthoprime ou le sulfamétoxazole peut dans de rares cas provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë.
• -Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître sous un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver lors d'une exposition à un rayonnement UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.
• -Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide comme une ascite ou des épanchements pleuraux («troisième espace de distribution»), l'élimination du méthotrexate est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite en ce qui concerne d'éventuelles toxicités. En outre, une réduction posologique, voire même dans certains cas une interruption du traitement par le méthotrexate est nécessaire. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début d'un traitement par le méthotrexate.
• +Il faut clairement informer les patients que le traitement doit être utilisé une fois par semaine et non tous les jours. Des cas de décès ont notamment été rapportés en particulier chez les patients âgés, après une utilisation quotidienne accidentelle de la dose hebdomadaire.
• +Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d’éventuels effets toxiques ou indésirables et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C’est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de connaissances dans l’utilisation d’un traitement par antimétabolites. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, le patient doit être complètement informé des risques et des mesures de protection recommandées.
• +Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, ce qui impose l’arrêt de ce principe actif. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est alors nécessaire d’instaurer un traitement cytotoxique. Il a été rapporté que l’administration simultanée d’antagonistes des folates comme le triméthoprime ou le sulfamétoxazole peut dans de rares cas provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë.
• +Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître sous un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver lors d’une exposition à un rayonnement UV et de l’administration simultanée de méthotrexate.
• +Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide comme une ascite ou des épanchements pleuraux («troisième espace de distribution»), l’élimination du méthotrexate est limitée. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite en ce qui concerne d’éventuelles toxicités. En outre, une réduction posologique, voire même dans certains cas une interruption du traitement par le méthotrexate est nécessaire. Les épanchements pleuraux et l’ascite doivent être drainés avant le début d’un traitement par le méthotrexate.
• -Des préparations vitaminées ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'effet du méthotrexate.
• -Lors du traitement du psoriasis, l'utilisation du méthotrexate doit rester limitée aux psoriasis sévères résistant au traitement qui ne répondent pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques, et uniquement lorsque le diagnostic a été posé sur la base d'une biopsie et/ou par un dermatologue.
• -Une encéphalopathie/ leucoencéphalopathie a été observée chez des patients oncologiques traités par le méthotrexate et ne peut pas être exclue lors d'un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.
• -Par ailleurs, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée lors de l'utilisation de méthotrexate lors d'indications rhumatologiques et d'indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite ou à d'autres comorbidités. Lorsqu'une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée, un examen immédiat doit être envisagé afin de confirmer le diagnostic.
• -La présence d'une grossesse doit être exclue avant l'utilisation de Methotrexat Accord 50 mg/ml. Le méthotrexate est embryotoxique et provoque des avortements et des anomalies fÅ“tales chez l'être humain. Le méthotrexate influence la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant son utilisation, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. Une contraception efficace doit être pratiquée par les hommes et les femmes pendant le traitement puis encore au moins pendant les six mois qui suivent. Les possibles risques des conséquences sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires.
• -L'emploi chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé en raison de l'insuffisance des données concernant l'efficacité et la sécurité.
• +Des préparations vitaminées ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’effet du méthotrexate.
• +Lors du traitement du psoriasis, l’utilisation du méthotrexate doit rester limitée aux psoriasis sévères résistant au traitement qui ne répondent pas suffisamment à d’autres formes thérapeutiques, et uniquement lorsque le diagnostic a été posé sur la base d’une biopsie et/ou par un dermatologue.
• +Une encéphalopathie / leucoencéphalopathie a été observée chez des patients oncologiques traités par le méthotrexate et ne peut pas être exclue lors d’un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.
• +Par ailleurs, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée lors de l’utilisation de méthotrexate lors d’indications rhumatologiques et d’indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d’autres comorbidités. Lorsqu’une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée, un examen immédiat doit être envisagé afin de confirmer le diagnostic.
• +La présence d’une grossesse doit être exclue avant l’utilisation de Methotrexat Accord. Le méthotrexate est embryotoxique et provoque des avortements et des anomalies fÅ“tales chez l’être humain. Le méthotrexate influence la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant son utilisation, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l’arrêt du traitement. Une contraception efficace doit être pratiquée par les hommes et les femmes pendant le traitement puis encore au moins pendant les six mois qui suivent. Les possibles risques des conséquences sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires.
• +L’emploi chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandé en raison de l’insuffisance des données concernant l’efficacité et la sécurité.
• -Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S'il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
• -Pendant le traitement (au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois, puis au moins tous les trois mois; une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique)
• +Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S’il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.
• +Pendant le traitement (au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois, puis au moins tous les trois mois; une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d’une augmentation posologique)
• -2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute nette des leucocytes ou des thrombocytes implique l'arrêt immédiat du traitement et un traitement de soutien approprié. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d'infections suspectes. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.
• -3. Paramètres hépatiques: une attention particulière doit être portée à la survenue d'atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu si des anomalies des paramètres hépatiques ou des biopsies hépatiques existent ou se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l'espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l'appréciation du médecin. Dans les indications rhumatologiques, rien n'indique que la réalisation de biopsies hépatiques aide au suivi de la toxicité hépatique. Chez les patients psoriasiques, il convient d'évaluer la nécessité de réaliser des biopsies hépatiques avant et pendant l'utilisation, conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque, des patients avec des facteurs de risque, tels qu'une consommation excessive antérieure d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, un surpoids et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
• -Dosage des enzymes hépatiques dans le sérum: une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur normale) a été rapportée avec une fréquence de 13-20%. En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
• -Etant donné l'effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, donner de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate et il faut éviter l'absorption d'alcool ou réduire celle-ci fortement (voir «Interactions»). Un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).
• -4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et une analyse d'urine.
• -Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s'attendre, en cas d'insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets indésirables sévères.
• -En cas de possible insuffisance rénale (par ex. chez les patients âgés), la surveillance doit être étroite. Cela s'applique en particulier lors d'une administration simultanée d'autres médicaments qui diminuent l'excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• +2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute nette des leucocytes ou des thrombocytes implique l’arrêt immédiat du traitement et un traitement de soutien approprié. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d’infections suspectes. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.
• +3. Paramètres hépatiques: une attention particulière doit être portée à la survenue d’atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu si des anomalies des paramètres hépatiques ou des biopsies hépatiques existent ou se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l’espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l’appréciation du médecin. Dans les indications rhumatologiques, rien n’indique que la réalisation de biopsies hépatiques aide au suivi de la toxicité hépatique. Chez les patients psoriasiques, il convient d’évaluer la nécessité de réaliser des biopsies hépatiques avant et pendant l’utilisation, conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L’évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque, des patients avec des facteurs de risque, tels qu’une consommation excessive antérieure d’alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents d’affections hépatiques, des antécédents familiaux d’affections hépatiques héréditaires, un surpoids et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
• +Dosage des enzymes hépatiques dans le sérum: une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur normale) a été rapportée avec une fréquence de 13–20%. En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
• +Etant donné l’effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, donner de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate et il faut éviter l’absorption d’alcool ou réduire celle-ci fortement (voir «Interactions»). Un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d’utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).
• +4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et une analyse d’urine.
• +Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s’attendre, en cas d’insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets indésirables sévères.
• +En cas de possible insuffisance rénale (par ex. chez les patients âgés), la surveillance doit être étroite. Cela s’applique en particulier lors d’une administration simultanée d’autres médicaments qui diminuent l’excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement induire des troubles de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
• -Veiller attentivement à déceler tout symptôme d'insuffisance respiratoire et, si nécessaire, à faire une épreuve fonctionnelle pulmonaire. Une affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition des symptômes pulmonaires (surtout une toux irritative sèche) ou d'une pneumonie aspécifique pendant le traitement par le méthotrexate, peut être l'indice d'une atteinte potentiellement dangereuse et impose l'interruption du traitement ainsi qu'une surveillance soigneuse. Même si le tableau clinique varie, les patients atteints d'une affection pulmonaire induite par le méthotrexate présentent typiquement une fièvre, une toux avec détresse respiratoire, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie thoracique; il faut exclure des infections. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
• -6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques. Une prudence particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) car celles-ci peuvent éventuellement être réactivées. Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
• +Veiller attentivement à déceler tout symptôme d’insuffisance respiratoire et, si nécessaire, à faire une épreuve fonctionnelle pulmonaire. Une affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l’arrêt du méthotrexate. L’apparition des symptômes pulmonaires (surtout une toux irritative sèche) ou d’une pneumonie aspécifique pendant le traitement par le méthotrexate, peut être l’indice d’une atteinte potentiellement dangereuse et impose l’interruption du traitement ainsi qu’une surveillance soigneuse. Même si le tableau clinique varie, les patients atteints d’une affection pulmonaire induite par le méthotrexate présentent typiquement une fièvre, une toux avec détresse respiratoire, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie thoracique; il faut exclure des infections. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
• +6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques. Une prudence particulière est de rigueur en présence d’infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) car celles-ci peuvent éventuellement être réactivées. Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie ou par stylo injecteur prérempli, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Une consommation régulière d'alcool et la prise simultanée d'autres médicaments hépatotoxiques augmente la probabilité que le méthotrexate provoque des effets hépatotoxiques. Les patients prenant simultanément d'autres produits hépatotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être surveillés avec une prudence particulière. Ceci doit être aussi pris en considération lorsque des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) sont pris simultanément. L'incidence d'une pancytopénie et d'une hépatotoxicité peut être augmentée quand le léflunomide est associé au méthotrexate.
• +Une consommation régulière d’alcool et la prise simultanée d’autres médicaments hépatotoxiques augmente la probabilité que le méthotrexate provoque des effets hépatotoxiques. Les patients prenant simultanément d’autres produits hépatotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être surveillés avec une prudence particulière. Ceci doit être aussi pris en considération lorsque des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) sont pris simultanément. L’incidence d’une pancytopénie et d’une hépatotoxicité peut être augmentée quand le léflunomide est associé au méthotrexate.
• -Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent influencer le cycle entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou inhibition de la métabolisation bactérienne.
• +Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent influencer le cycle entéro-hépatique par inhibition de la flore intestinale ou inhibition de la métabolisation bactérienne.
• -Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu'une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s'accompagnant d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale peut survenir.
• +Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu’une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s’accompagnant d’une toxicité hématologique et gastro-intestinale peut survenir.
• -Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone), peuvent diminuer l'excrétion du méthotrexate et on peut présumer que des concentrations sériques plus élevées apparaissent et entraînent une toxicité hématologique. Le risque d'une toxicité accrue existe aussi lorsque de faibles doses de méthotrexate sont associées à des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à des salicylates.
• +Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l’anse et les pyrazolés (phénylbutazone), peuvent diminuer l’excrétion du méthotrexate et on peut présumer que des concentrations sériques plus élevées apparaissent et entraînent une toxicité hématologique. Le risque d’une toxicité accrue existe aussi lorsque de faibles doses de méthotrexate sont associées à des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à des salicylates.
• -Lors d'un traitement par des médicaments entraînant d'éventuels effets indésirables sur la moelle osseuse (par ex. sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut tenir compte de la possibilité de troubles marqués de l'hématopoïèse.
• +Lors d’un traitement par des médicaments entraînant d’éventuels effets indésirables sur la moelle osseuse (par ex. sulfonamides, triméthoprimesulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut tenir compte de la possibilité de troubles marqués de l’hématopoïèse.
• -L'administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folates (par ex. sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière est donc aussi de rigueur en cas de carence en folates déjà présente.
• +L’administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folates (par ex. sulfonamides, triméthoprimesulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière est donc aussi de rigueur en cas de carence en folates déjà présente.
• -Il n'y a pas lieu de redouter une augmentation de la toxicité du méthotrexate quand Methotrexat Accord est utilisé simultanément à d'autres traitements de fond (par ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
• +Il n’y a pas lieu de redouter une augmentation de la toxicité du méthotrexate quand Methotrexat Accord est utilisé simultanément à d’autres traitements de fond (par ex. sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
• -Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse provoquer une accentuation de l'action du méthotrexate et donc des effets indésirables accrus car la sulfasalazine induit une inhibition de la synthèse de l'acide folique, de tels effets indésirables n'ont été observés que dans de rares cas dans plusieurs études.
• +Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse provoquer une accentuation de l’action du méthotrexate et donc des effets indésirables accrus car la sulfasalazine induit une inhibition de la synthèse de l’acide folique, de tels effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas dans plusieurs études.
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole et le pantoprazole peut entraîner des interactions: l'administration simultanée de méthotrexate et d'oméprazole a provoqué un retard de l'élimination rénale du méthotrexate. Lors de l'association avec le pantoprazole, une inhibition de l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été rapportée dans un cas, avec des myalgies et des frissons.
• +L’administration simultanée d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole et le pantoprazole peut entraîner des interactions: l’administration simultanée de méthotrexate et d’oméprazole a provoqué un retard de l’élimination rénale du méthotrexate. Lors de l’association avec le pantoprazole, une inhibition de l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été rapportée dans un cas, avec des myalgies et des frissons.
• -Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc imposer une adaptation de la dose.
• +Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. L’association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc imposer une adaptation de la dose.
• -Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d'autres médicaments se liant aux protéines comme les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide p-aminobenzoïque ainsi que les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité lors d'une utilisation simultanée.
• +Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d’autres médicaments se liant aux protéines comme les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide paminobenzoïque ainsi que les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité lors d’une utilisation simultanée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Grossesse:
• -Methotrexat Accord est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Dans les expérimentations animales, le méthotrexate a présenté une toxicité de la reproduction, surtout pendant le premier trimestre (voir «Données précliniques»). On a montré que le méthotrexate a des effets tératogènes chez l'être humain; des rapports signalent qu'il provoque la mort du fÅ“tus et/ou des anomalies congénitales. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a montré une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et touchant les extrémités). Des grossesses normales ont été rapportées lorsque le médicament a été arrêté avant la conception. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Si une grossesse survient pendant le traitement, il faut recourir à une consultation médicale pour évaluer le risque d'effets indésirables pour l'enfant, en rapport avec le traitement par le méthotrexate. C'est pourquoi les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent pratiquer une contraception efficace pendant le traitement par Methotrexat Accord ainsi que pendant encore au moins six mois ultérieurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Methotrexat Accord est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Dans les expérimentations animales, le méthotrexate a présenté une toxicité de la reproduction, surtout pendant le premier trimestre (voir «Données précliniques»). On a montré que le méthotrexate a des effets tératogènes chez l’être humain; des rapports signalent qu’il provoque la mort du fÅ“tus et/ou des anomalies congénitales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a montré une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et touchant les extrémités). Des grossesses normales ont été rapportées lorsque le médicament a été arrêté avant la conception. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Si une grossesse survient pendant le traitement, il faut recourir à une consultation médicale pour évaluer le risque d’effets indésirables pour l’enfant, en rapport avec le traitement par le méthotrexate. C’est pourquoi les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent pratiquer une contraception efficace pendant le traitement par Methotrexat Accord ainsi que pendant encore au moins six mois ultérieurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Allaitement:
• -Le méthotrexate est excrété dans le lait à de telles concentrations qu'il y a un risque pour le nourrisson. Il faut donc arrêter l'allaitement avant le traitement et ne pas allaiter pendant le traitement.
• +Allaitement
• +Le méthotrexate est excrété dans le lait à de telles concentrations qu’il y a un risque pour le nourrisson. Il faut donc arrêter l’allaitement avant le traitement et ne pas allaiter pendant le traitement.
• -Des symptômes du système nerveux central tels que fatigue et confusion peuvent survenir pendant le traitement. Methotrexat Accord a une influence faible ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Des symptômes du système nerveux central tels que fatigue et confusion peuvent survenir pendant le traitement. Methotrexat Accord a une influence faible ou modérée sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -La survenue et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'utilisation de Methotrexat Accord. Mais comme des effets indésirables sévères peuvent aussi survenir à une faible posologie, une surveillance médicale régulière à de brefs intervalles est indispensable.
• -Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La survenue et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d’utilisation de Methotrexat Accord. Mais comme des effets indésirables sévères peuvent aussi survenir à une faible posologie, une surveillance médicale régulière à de brefs intervalles est indispensable.
• +Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très rares: des rapports font état de la survenue de lymphomes ayant régressé dans certains cas après l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n'a pas révélé d'incidence accrue de lymphomes lors d'un traitement par le méthotrexate.
• +Très rares: des rapports font état de la survenue de lymphomes ayant régressé dans certains cas après l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n’a pas révélé d’incidence accrue de lymphomes lors d’un traitement par le méthotrexate.
• -Fréquence inconnue: encéphalopathie/leucoencéphalopathie.
• +Fréquence inconnue: encéphalopathie / leucoencéphalopathie
• -Fréquence inconnue: hémorragie alvéolaire pulmonaire.
• +Fréquence inconnue: hémorragie alvéolaire pulmonaire
• -Très fréquents: stomatite (20-30%), dyspepsie (jusqu'à 60%), nausées (60-70%), inappétence (60-70%).
• +Très fréquents: stomatite (20–30%), dyspepsie (jusqu’à 60%), nausées (60–70%), inappétence (60–70%).
• -Très fréquents: élévation des transaminases (jusqu'à 70%).
• +Très fréquents: élévation des transaminases (jusqu’à 70%).
• -En cas d'utilisation intramusculaire du méthotrexate, des effets secondaires locaux (sensation de brûlures) ou des lésions (formation d'abcès stérile, perte de tissu adipeux) peuvent se produire au niveau du site d'injection.
• +En cas d’utilisation intramusculaire du méthotrexate, des effets secondaires locaux (sensation de brûlures) ou des lésions (formation d’abcès stérile, perte de tissu adipeux) peuvent se produire au niveau du site d’injection.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -a) Symptômes d'un surdosage
• +a) Signes et symptômes
• -b) Mesures thérapeutiques en cas de surdosage
• +b) Traitement
• -En cas de surdosage accidentel, donner dans l'heure qui suit une dose de folinate de calcium, identique ou supérieure à la dose de méthotrexate nocive, par voie intraveineuse ou intramusculaire et répéter la dose jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.
• -En cas de surdosage massif, essayer de minimiser la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, par une hydratation et une alcalinisation des urines. Aucune preuve n'a été apportée que l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance effective du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse intermittente aiguë avec un appareil de dialyse à haut débit.
• +En cas de surdosage accidentel, donner dans l’heure qui suit une dose de folinate de calcium, identique ou supérieure à la dose de méthotrexate nocive, par voie intraveineuse ou intramusculaire et répéter la dose jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10–7 mol/l.
• +En cas de surdosage massif, essayer de minimiser la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, par une hydratation et une alcalinisation des urines. Aucune preuve n’a été apportée que l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance effective du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse intermittente aiguë avec un appareil de dialyse à haut débit.
• -Code ATC: L04AX03
• -Mécanisme d'action
• -Le méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, appartient à la classe de substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. À ce jour, on ne sait pas si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l'arthrite psoriasique, de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn repose sur un effet anti-inflammatoire ou sur un effet immunosuppresseur, nidans quelle mesure les concentrations extracellulaires d'adénosine contribuent à ces effets.
• -Les effets indésirables observés dans le cadre des études portant sur la maladie de Crohn et l'utilisation du méthotrexate à des doses cumulatives ne présentent pas de modification du profil de sécurité par rapport au profil déjà connu pour le méthotrexate. C'est pourquoi, dans le cas de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé avec la même prudence que dans le cas d'autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Grossesse/Allaitement»).
• +Code ATC
• +L04AX03
• +Mécanisme d’action
• +Le méthotrexate, un antagoniste de l’acide folique, appartient à la classe de substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. À ce jour, on ne sait pas si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l’arthrite psoriasique, de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn repose sur un effet anti-inflammatoire ou sur un effet immunosuppresseur, ni dans quelle mesure les concentrations extracellulaires d’adénosine contribuent à ces effets.
• +Les effets indésirables observés dans le cadre des études portant sur la maladie de Crohn et l’utilisation du méthotrexate à des doses cumulatives ne présentent pas de modification du profil de sécurité par rapport au profil déjà connu pour le méthotrexate. C’est pourquoi, dans le cas de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé avec la même prudence que dans le cas d’autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Grossesse/Allaitement»).
• +Pharmacodynamique
• +Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduits et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fÅ“tales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.
• +Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.
• +L'action du méthotrexate peut être abolie par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée pertinente n’est disponible.
• +Absorption
• +Pharmacocinétique chez l'adulte
• +L'absorption après administration intramusculaire et sous-cutanée est rapide et pratiquement complète (76-100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.
• +
• -La liaison aux protéines plasmatiques du méthotrexate est d'environ 50%. Lors de la distribution, il se produit une accumulation surtout dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus en partie pendant des semaines voire des mois. Le méthotrexate passe en faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie terminale s'élève en moyenne à 6-7 heures et présente une grande fourchette de fluctuation (3-17 heures). Chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite), la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus élevée.
• +La liaison aux protéines plasmatiques du méthotrexate est d’environ 50%. Lors de la distribution, il se produit une accumulation surtout dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus en partie pendant des semaines voire des mois. Le méthotrexate passe en faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie terminale s’élève en moyenne à 6–7 heures et présente une grande fourchette de fluctuation (3–17 heures). Chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite), la demi-vie peut être jusqu’à quatre fois plus élevée.
• -Elimination
• -L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
• -Environ 5-20% du méthotrexate et 1-5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un cycle entérohépatique marqué.
• +Élimination
• +L’excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
• +Environ 5–20% du méthotrexate et 1–5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un cycle entéro-hépatique marqué.
• -L'élimination est nettement retardée en cas de diminution de la fonction rénale. Une diminution de l'excrétion n'est actuellement pas connue en cas d'insuffisance hépatique.
• +L’élimination est nettement retardée en cas de diminution de la fonction rénale. Une diminution de l’excrétion n’est actuellement pas connue en cas d’insuffisance hépatique.
• -Comme aucune étude conventionnelle portant sur la carcinogénicité n'a été réalisée et que les données issues des études sur la toxicité chronique qui ont été conduites avec des rongeurs sont incohérentes, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en ce qui concerne sa carcinogénicité pour l'être humain.
• +Comme aucune étude conventionnelle portant sur la carcinogénicité n’a été réalisée et que les données issues des études sur la toxicité chronique qui ont été conduites avec des rongeurs sont incohérentes, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en ce qui concerne sa carcinogénicité pour l’être humain.
• -La compatibilité avec d'autres produits parentéraux n'a pas été étudiée. Il est recommandé de ne pas mélanger ce médicament avec d'autres médicaments ou solvants.
• +La compatibilité avec d’autres produits parentéraux n’a pas été étudiée. Il est recommandé de ne pas mélanger ce médicament avec d’autres médicaments ou solvants.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (<30°C). Conserver le récipient dans son carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +
• -Le mode de manipulation et d'élimination doit correspondre à la manipulation et à l'élimination des autres préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ou administrer Methotrexat Accord.
• -Le méthotrexate ne doit pas être mis au contact de la peau ou des muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau.
• +Le mode de manipulation et d’élimination doit correspondre à la manipulation et à l’élimination des autres préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ou administrer Methotrexat Accord.
• +Le méthotrexate ne doit pas être mis au contact de la peau ou des muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d’eau.
• -Remarques concernant l'administration sous-cutanée de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue prête à l'emploi avec système de sécurité de protection de l’aiguille:
• +Remarques concernant l'administration sous-cutanée de la solution injectable Methotrexat Accord en seringue préremplie avec système de sécurité de protection de l’aiguille:
• +Remarques concernant l'administration sous-cutanée de la solution injectable Methotrexat Accord en stylo injecteur préremplie:
• +·Les sites d'injection les plus appropriés sont les suivants:
• +ola partie supérieure de la cuisse,
• +ol'abdomen, à l'exception de la région autour du nombril.
• +·Nettoyer les mains avec du savon et de l'eau chaude.
• +·Nettoyer la région du site d'injection choisi avec un tampon imprégné d’alcool et laisser sécher à l’air.
• +·Examiner le liquide dans la fenêtre et vérifier qu’il n’y a pas de changement en termes de couleur, d’opacité et vérifier l’absence de particules.
• +·Tourner le bouchon inférieur et tirer sur celui-ci pour le retirer. Tenir les mains éloignées du protègeaiguille une fois le bouchon retiré. Ne pas reboucher. Jeter immédiatement le bouchon inférieur. Ne pas pratiquer l’injection si vous faites tomber le stylo injecteur prérempli après avoir retiré le bouchon.
• +·Placer le stylo injecteur directement sur la peau (à un angle d’environ 90 degrés). Injecter le produit dans les 5 minutes suivant le retrait du bouchon inférieur.
• +·Le médicament est injecté en enfonçant directement la poignée. Effectuer cette poussée à une vitesse confortable pour le patient. Ne pas soulever le stylo injecteur pendant l’injection.
• +·Lorsque la poignée est enfoncée aussi bas que possible, un clic sonore se fait entendre et le corps orange n’est plus visible.
• +·Soulever le dispositif tout droit: la bande jaune indique que le protège-aiguille est en position de blocage.
• -66780 (Swissmedic).
• +66780, 68244 (Swissmedic).
• -Seringues prêtes à l’emploi avec aiguille d’injection s.c. intégrée avec système de sécurité de protection de l’aiguille dosées à
• +Seringues préremplies ou stylos injecteurs préremplis avec aiguille d’injection s.c. intégrée et système de sécurité de protecion de l’aiguille, à
• -Chaque boîte contient déjà des tampons imprégnés d’alcool.
• -Disponible en boîtes de 1 seringue prête à l’emploi.
• +Disponibles en boîtes de 1 seringue préremplie ou 1 stylo injecteur prérempli.
• +Chaque boîte d'une seringue préremplie contient déjà un tampon imprégné d’alcool.
• -Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
• +Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen
• -Juillet 2019.
• +Septembre 2020