• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt, Kapselhülle, Drucktinte: nicht bekannt.
• -Vergleich mit Original der Zul.-Nr. 53152
• +Excipients
• +Composition de la gélule, Enveloppe de la gélule, Encre d'impression: Inconnus.
• +Comparer avec numéro d'autorisation d'original 53152.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe der Abstossung allogener Leber- oder Nierentransplantate.
• -Behandlung von Abstossungsreaktionen nach Lebertransplantation.
• -Prophylaxe der Abstossung allogener Herztransplantate in Kombination mit Azathioprin und Steroiden oder in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Steroiden.
• -Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere herkömmliche immunsuppressive Therapien nicht ansprechen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf
• -Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale Verabreichung von Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.
• -Die Analyse der klinischen Studien legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten mit Erfolg behandelt wird, wenn die Blutspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der Blutspiegel ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen (vgl. auch «Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel»).
• -Prograf kann per os verabreicht werden.
• -In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
• -Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
• -Bei Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um gleichbleibende Wirkspiegel zu gewährleisten.
• -Anwendungsempfehlungen
• -Prograf, Kapseln
• -Es wird empfohlen, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise mit Wasser.
• -Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Lebertransplantation
• -Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen
• -Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.
• -Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung mit einem anderen Tacrolimus-Präparat als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.
• -Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
• -Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h eines anderen Tacrolimus-Präparates als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
• -Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
• -Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.
• -In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.
• -In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines aktiveren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
• -Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu «Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.
• -Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
• -Nierentransplantation
• -Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
• -Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).
• -Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung wird eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os empfohlen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).
• -Wenn die Behandlung aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os begonnen werden kann, sollten intravenös 0,05-0,10 mg/kg/24 h eines anderen Tacrolimus-Präparates als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
• -Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
• -Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosierung von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Postoperativ empfiehlt sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075 - 0,100 mg/kg/24 h eines anderen Tacrolimus-Präparates, bis auf die orale Behandlung übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach Infusionsende verabreicht werden.
• -Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit gesenkt werden.
• -Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als Erwachsene, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
• -Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
• -Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• -Herztransplantation
• -Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
• -·Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand. Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist ein anderes Tacrolimus-Präparat intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.
• -·Eine andere therapeutische Strategie wurde publiziert, bei welcher Tacrolimus per os innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht worden war. Dieser Ansatz war auf Patienten ohne Organfunktionsstörungen (z.B. Niereninsuffizienz) begrenzt.
• -Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.
• -Primäre Immunsuppression bei Kindern
• -Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung mit einem anderen Tacrolimus-Präparat bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.
• -Die orale Initialdosis soll 0,30 mg/kg/Tag betragen, die Behandlung ist 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Therapie zu beginnen.
• -Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
• -Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine nachträgliche Dosisanpassung erforderlich machen.
• -Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
• -Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.
• -Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
• -Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
• -Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
• -Die Ãœberwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, da sich die Ciclosporin-Clearance verändern kann.
• -Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosierung, um die Blutspiegel innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.
• -Ältere Patienten
• -Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei älteren Patienten nahe legen.
• -Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel
• -Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur Verfügung, u.a. ein halbautomatisierter Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Die Vergleiche der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen Tests beruhen.
• -Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
• -In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Sie müssen auch kontrolliert werden nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»).
• -In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit auf Tacrolimus oder auf andere Makrolide sowie auf die Hilfsstoffe der Kapseln bei oraler Verabreichung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Drug Monitoring und klinische Ãœberwachung
• -Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
• -Die verabreichten Dosierungen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der Transplantationsklinik festgelegt werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel, der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen zu entwickeln (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend untersucht werden.
• -Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus, Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-Dosierungen überprüft werden.
• -Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung anzupassen.
• -Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Ãœberwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Ãœberexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP 3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Ãœberwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).
• -Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die Cmax von MPA blieb unverändert, während die Cmax von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.
• -Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
• -Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Ãœberwachung der Tacrolimus- Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
• -Herzerkrankungen
• -Ãœber Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhypertrophien ist selten berichtet worden. Die meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.
• -Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
• -QT-Zeit Verlängerungen
• -Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsade de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
• -Lymphoproliferative Erkrankungen
• -Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
• -Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention de rejets de greffes allogéniques de foie ou de rein.
• +Traitement des réactions de rejets après transplantation hépatique.
• +Prévention des rejets de greffes cardiaques allogéniques en association avec de l'azathioprine et des stéroïdes ou en association avec du mycophénolate mofétil et des stéroïdes.
• +Traitement de rejets de greffes résistants à d'autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales pour l'administration de Prograf
• +Les dosages recommandés ci-après pour l'administration orale de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l'aide des taux sanguins.
• +L'analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
• +Prograf peut être administré par voie orale.
• +En général, l'administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde nasogastrique.
• +Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
• +Prograf est administré communément avec d'autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
• +Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d'adapter la dose en conséquence afin d'assurer un niveau d'efficacité constant.
• +Recommandations pour l'utilisation
• +Prograf gélules
• +Il est recommandé d'administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l'eau.
• +Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l'estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• +Transplantation hépatique
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte
• +L'administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l'intervention chirurgicale.
• +Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l'état clinique du patient, le traitement doit être initié avec une autre préparation de tacrolimus par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
• +Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l'état du patient empêche l'administration orale, une dose avec une autre préparation de tacrolimus de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.
• +Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
• +Durant cette phase, les doses de Prograf sont habituellement réduites.
• +La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• +Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
• +En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d'un métabolisme plus actif.
• +Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
• +Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d'anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.
• +Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n'ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d'une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• +Transplantation rénale
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• +Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l'intervention chirurgicale.
• +Chez les patients qui suivent un traitement initial avec des anticorps, une dose orale de 0,20 mg/kg/jour, en 2 prises (matin et soir) est conseillée.
• +Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l'administration intraveineuse avec une autre préparation de tacrolimus devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +Prévention des rejets de greffes en pédiatrie
• +Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue d'une autre préparation de tacrolimus jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
• +Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
• +Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d'une greffe. La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d'entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
• +En général, les enfants nécessitent des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires.
• +Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
• +Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n'ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l'administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
• +Chez l'enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
• +Transplantation cardiaque
• +Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
• +·Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, une autre préparation de tacrolimus doit être administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.
• +·Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (p.ex. insuffisance rénale).
• +Dans ce cas, une dose orale initiale de 2 à 4 mg de tacrolimus par jour était administrée en association avec le mycophénolate de mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.
• +L'association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n'est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
• +Prévention des rejets de greffes chez l'enfant
• +Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, une autre préparation de tacrolimus est administrée initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d'atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet.
• +La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt de la thérapie intraveineuse.
• +Après traitement d'induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +Traitement d'entretien – patients adultes et pédiatriques
• +Les doses de Prograf sont habituellement réduites dans la période post-transplantation.
• +L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
• +Traitement des rejets – patients adultes et pédiatriques
• +L'augmentation de la posologie de Prograf, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
• +Chez l'adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +Chez l'enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
• +Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».
• +Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d'un traitement à la ciclosporine en Prograf.
• +Prograf ne devrait être administré qu'après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l'état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
• +Le monitoring des taux sanguins de la ciclosporine devrait être poursuivi durant la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
• +Instructions poosologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas modifiée par l'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d'urine émise.
• +Patients âgés
• +Aucune observation ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées.
• +Recommandations concernant les taux sanguins
• +Plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations sanguines de tacrolimus, parmi lesquels un test immunologique enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons des concentrations des valeurs individuelles à partir des données de la littérature devraient être évaluées avec soin et en connaissance des méthodes utilisées. En pratique clinique courante, les taux sanguins sont dosés en utilisant des méthodes basées sur des tests immunologiques.
• +Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l'ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
• +Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d'administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
• +En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l'évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d'autres macrolides ainsi qu'aux excipients des gélules pour l'administration orale.
• +Mises en garde et précautions
• +Drug monitoring et surveillance clinique
• +Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d'un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
• +Les doses administrées ainsi que l'ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d'effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Le patient fera l'objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l'intervention.
• +Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l'hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
• +Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d'urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
• +Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
• +Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction, en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l'administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%. En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
• +Une association avec de la ciclosporine doit être évitée (voir: «Interactions»).
• +Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d'environ 30% de l'AUC de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA), ainsi qu'une diminution d'environ 20% de l'AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). La Cmax du MPA est resté inchangée tandis que la Cmax du MPAG a été réduite d'environ 20%. Lors du passage de l'association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l'association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d'acide mycophénolique et d'adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
• +Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.
• +Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
• +Affections cardiaques
• +Des cardiomyopathies comme des hypertrophies ventriculaires ou des hypertrophies du septum ont rarement été rapportées. La plupart de ces cas ont été observés chez des enfants ayant des taux sanguins de tacrolimus beaucoup plus élevés que les concentrations maximales recommandées et ont été réversibles.
• +D'autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l'usage de corticostéroïdes, l'hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d'immunosuppresseur devraient être envisagés.
• +Prolongation de l'intervalle QT
• +Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l'intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d'un allongement acquise de l'intervalle QT ou lors de l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l'exposition au tacrolimus doivent également être prudents.
• +Syndromes lymphoproliphératifs
• +De même qu'avec d'autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d'autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d'urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
• +Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (p.ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
• -Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
• -Infektionen, opportunistische Infektionen
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• -Impfungen
• -Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
• -UV-Exposition
• -Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.
• -Augenerkrankungen
• -Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Ãœberweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
• -Unverträglichkeit
• -Prograf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Interaktionen im Stoffwechselbereich
• -Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
• -Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
• -Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken.
• -In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel bei fast allen Patienten einer Anpassung der Tacrolimus Dosis:
• -Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Isavuconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) , HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), das CMV Virostatikum Letermovir, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat, Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib, Danazol, Amiodaron, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin oder (chinesische) pflanzliche Heilmittel, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.
• -Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4 anheben.
• -Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
• -Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel bewirken: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut-Präparate, Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.
• -Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder anstiegen.
• -Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Ãœberwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
• -Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testosteron), da Tacrolimus eine starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus ausübt.
• -Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin anheben.
• -Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.
• -In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.
• -Mycophenolat-Mofetil. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
• -Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen
• -Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.
• -Pharmakodynamische Interaktionen (synergistische Wirkungen)
• -Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Ãœber eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
• -Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
• -Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder eine vorbestehende Störung verschlimmern kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton etc.) zu vermeiden.
• -Weitere mögliche Interaktionen
• -Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann. Begrenzte Daten bei transplantierten Patienten haben kein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva gezeigt. Momentan liegen keine weiteren aussagekräftigen epidemiologischen Daten vor. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im Falle einer Exposition in utero wird die Ãœberwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren) empfohlen. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37. Woche). Beim Neugeborenen wurde ein Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.
• -Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren
• -Stillzeit
• -Studien am Tier und bei der Frau zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übertritt. Da unerwünschte Wirkungen für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Mütter, die mit Tacrolimus behandelt werden, nicht stillen.
• -Fertilität
• -Bei der Ratte wurde die Fertilität des männlichen Tieres durch die Gabe von Tacrolimus verändert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen.
• -Patienten, die mit Prograf behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen.
• -Diese Wirkungen werden durch Alkohol potenziert.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.
• -Die meisten der nachstehend genannten unerwünschten Wirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die orale Verabreichung scheint weniger unerwünschte Wirkungen hervorzurufen als die intravenöse Verabreichung.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0,1% - <1%), selten (≥0,01% - <0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. Einzelberichte).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
• -Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte.
• -Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, thrombotische Mikroangiopathie, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte.
• -Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
• -Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hirsutismus.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände (15%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).
• -Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, andere Elektrolytstörungen.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).
• -Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.
• -Gelegentlich: Psychotische Störungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).
• -Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.
• -Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.
• -Selten: erhöhter Muskeltonus.
• -Sehr selten: Myasthenie.
• -Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.
• -Gelegentlich: Katarakt.
• -Selten: Blindheit.
• -Nicht bekannt: Optische Neuropathie.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Gelegentlich: Hypakusis.
• -Selten: neurosensorische Taubheit.
• -Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.
• -Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz, Myokardinfarkt.
• -Selten: Perikarderguss.
• -Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Torsades de Pointes.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (24%).
• -Häufig: Hämorrhagie, thrombembolische und ischämische Ereignisse, periphere Gefässerkrankungen, hypotensive Gefässerkrankungen.
• -Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, Schock.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut.
• -Gelegentlich: Atemversagen, Lungeninfiltrate, Asthma.
• -Selten: akutes Atemnotsyndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Ãœbelkeit (11%).
• -Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, gastrointestinaler Entzündungszustand, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.
• -Gelegentlich: Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.
• -Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Anormale Leberfunktionstests, Cholestase und Ikterus, hepatozelluläre Beschädigung und Hepatitis, Cholangitis.
• -Selten: Thrombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.
• -Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.
• -Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
• -Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
• -Selten: Abnahme der Beweglichkeit.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung (31%).
• -Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Blasen- und Harnröhrensymptome.
• -Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.
• -Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturintoleranz, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, Druckgefühl in der Brust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut, Gewichtsverlust.
• -Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus.
• -Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die Erfahrung mit Ãœberdosierungen ist beschränkt, obschon über mehrere Fälle von versehentlicher Ãœberdosierung berichtet wurde mit Symptomen wie Tremor, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte BUN- und Serumkreatininwerte sowie Alanin- und Aspartataminotransferasewerte.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot von Tacrolimus. Im Falle einer Ãœberdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Tacrolimus ist aufgrund seiner starken Bindung an die Plasmaproteine und Erythrozyten und aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit nicht dialysierbar. Allerdings konnte in gewissen Einzelfällen mit sehr hohen Plasmaspiegeln durch Hämofiltration oder Hämodiafiltration eine Senkung der toxischen Konzentrationen erreicht werden.
• -Bei oraler Intoxikation können eine Magenspülung und die Verabreichung von Absorbentien (z.B. Aktivkohle) nützlich sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
• +Infections, infections opportunistes
• +Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• +Vaccins
• +Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d'éviter complètement les vaccins vivants atténués.
• +Exposition aux rayons UV
• +En raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d'indice élevé.
• +Affections oculaires
• +Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
• +Intolérance
• +Les gélules Prograf contiennent du lactose. Les patients présentant une un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Interactions au niveau du métabolisme
• +Prograf est essentiellement métabolisé par l'isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L'utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.
• +Lors de l'administration simultanée de substances qui modifient le métabolisme par le CYP3A4 ou qui peuvent influencer les taux sanguins de tacrolimus d'une autre manière, il faut instamment surveiller étroitement les taux sanguins de tacrolimus ainsi que la prolongation de l'intervalle QT (sur la base de l'ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables. Ajuster ensuite de façon adéquate ou interrompre les doses de tacrolimus afin de maintenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus (voir les chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l'ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.
• +Les substances inhibitrices du CYP3A4 peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus.En clinique, les substances énumérées ci-après requièrent un ajustement de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, isavuconazol, érythromycine, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat, les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib, danazole, amiodarone, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem,la nifédipine, la nicardipine et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• +Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
• +Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l'activité du CYP3A4.
• +Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
• +Les substances inductrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire diminuer les taux sanguins de tacrolimus: rifampicyne, phénobarbital, phénytoïne, préparations de millepertuis, carbamazépine, métamizole et isoniazide.
• +Des cas de réduction ou d'augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.
• +Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une modification de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
• +L'usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.
• +Le tacrolimus peut aussi élever les taux sanguins de la phénytoïne.
• +Comme le tacrolimus peut modifier le métabolisme des contraceptifs stéroïdiens, les méthodes contraceptives doivent être établies avec soin.
• +L'expérimentation animale a montré que le tacrolimus diminue la clairance du pentobarbital et de la phénazone et qu'il accroît leur demi-vie de façon correspondante.
• +Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
• +Interactions basées sur la liaison aux protéines
• +Par sa forte liaison aux protéines, le tacrolimus peut interférer avec les substances connues pour leur affinité aux protéines plasmatiques comme les AINS, les anticoagulants oraux et les antidiabétiques oraux.
• +Interactions pharmacodynamiques (effets synergiques)
• +Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Prograf en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c'est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l'aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l'administration d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
• +Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l'administration concomitante de celle-ci avec Prograf. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L'association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l'administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.
• +Le tacrolimus pouvant provoquer une hyperkaliémie ou aggraver un état préexistant, la prise élevée de potassium ou de diurétiques épargnant cet ion (amiloride, triamptérène, spironolactone, etc.) doit être évitée.
• +Autres interactions possibles
• +Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
• +Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère.
• +Allaitement
• +Des études chez l'animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s'abstenir d'allaiter.
• +Fertilité
• +Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques.
• +Les patients traités avec Prograf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l'alcool.
• +Effets indésirables
• +Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d'affections sous-jacentes et de l'utilisation concomitante de plusieurs autres médications.
• +La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l'administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l'administration intraveineuse.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
• +Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
• +Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
• +Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
• +Fréquence indéterminée: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie febrile.
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections endocriniennes
• +Rares: hirsutisme.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
• +Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
• +Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (14%).
• +Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
• +Occasionnels: troubles psychotiques.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: tremblement (26%), céphalées (16%).
• +Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
• +Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
• +Rares: hypertonie musculaire.
• +Très rares: myasthénie.
• +Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue, photophobie.
• +Occasionnels: cataracte.
• +Rares: cécité.
• +Fréquence indéterminée: neuropathie optique
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes.
• +Occasionnels: hypoacousie.
• +Rares: surdité neurosensorielle.
• +Très rares: troubles de l'audition.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
• +Occasionnels: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Rares: épanchement péricardique.
• +Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (24%).
• +Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaires périphériques, troubles vasculaires hypotensifs.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
• +Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
• +Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
• +Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, inflammations gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
• +Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.
• +Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
• +Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
• +Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
• +Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
• +Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
• +Très rares: syndrome de Stevens Johnson.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
• +Occasionnels: troubles articulaires.
• +Rares: diminution de la mobilité.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (31%).
• +Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
• +Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.
• +Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie, fièvre, Å“dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altérations de la perception de la température corporelle prise de poids.
• +Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, sensation d'oppression et de constriction thoracique, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
• +Rares: soif, chutes, oppression thoracique ulcère.
• +Très rares: augmentation du tissu adipeux.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
• +Description de certains effets indésirables
• +La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome / CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d'alanine et d'aspartate aminotransférase.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.
• +Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n'est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.
• +En cas d'intoxication orale un lavage gastrique et l'administration d'absorbants (p.ex. charbon actif) peuvent être utiles.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tacrolimus hemmt die Funktionsweise der zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für Transplantatabstossungen verantwortlich sind. Es unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen, der T-Helferzellen (von denen die Proliferation der B-Zellen abhängt) sowie die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, Interleukin-3, γ-Interferon und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
• -Pharmakodynamik
• -Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKB12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Tacrolimus ist ein Makrolid, das von einem Bakterienstamm von Streptomyces tsukubaensis gebildet wird. Es ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen ist.
• -Pharmakologische in vivo-Studien haben die Wirksamkeit von Tacrolimus bei Leber- und Nierentransplantationen nachgewiesen.
• -Aufgrund seiner Eigenschaften ist Tacrolimus indiziert als primäres Immunsuppressivum zur Prophylaxe von Leber- und Nierentransplantatabstossungen bei transplantierten Patienten. Zudem ist Tacrolimus indiziert bei Abstossungserscheinungen bei denselben Transplantaten bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.
• -Herztransplantation
• -Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf Basis von Prograf und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht. Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit Prograf oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3 Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und Prograf in Kombination mit Sirolimus, Prograf in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF.
• -In der europäischen Phase-III-Studie war die Ãœberlebensrate von Patienten/Transplantaten 18 Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die Ãœberlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich und lag bei 93,5% in der Gruppe mit Prograf und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-Mikroemulsion und MMF. In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am 122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15 ng/ml).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes. Il supprime l'activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l'interleukine-2, -3, le γ-interféron et l'expression du récepteur de l'interleukine-2
• +Pharmacodynamique
• +Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu'il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d'un ensemble distinct de gènes de lymphokines.
• +Efficacité clinique
• +Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C'est un immunosuppresseur dont l'activité est démontrée in vitro et in vivo.
• +Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l'efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.
• +Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu'immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d'autres immunosuppresseurs.
• +Transplantation cardiaque
• +Deux études comparatives, randomisées et ouvertes, ont évalué l'efficacité de l'immunosuppression à base de Prograf et de ciclosporine en transplantation primaire cardiaque orthotopique. Dans une étude européenne de phase 3, 314 patients ont reçu durant 18 mois un traitement d'induction par anticorps, des corticostéroïdes et de l'azathioprine en association avec Prograf ou de la micro-émulsion de ciclosporine. Dans une étude américaine à 3 bras, 331 patients ont reçu durant 1 année des corticostéroïdes et Prograf en association avec le sirolimus, Prograf en association avec le mycophénolate de mofétil (MMF) ou une microémulsion de ciclosporine en association avec le MMF.
• +Dans l'étude européenne de phase 3, la survie du patient et de la greffe 18 mois après la transplantation était similaire entre les bras de traitement, soit 91,7% dans le groupe du tacrolimus et 89,2% dans le groupe de la ciclosporine. Dans l'étude américaine, la survie du patient et de la greffe à 12 mois était similaire avec 93,5% de survie dans le groupe Prograf plus MMF et 86,1% de survie dans le groupe de la micro-émulsion de ciclosporine plus MMF. Dans l'étude européenne, les taux minimaux de ciclosporine étaient au-dessus des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 100–200 ng/ml) au 122ème jour et au-delà chez 32–68% des patients faisant partie du bras ciclosporine, alors que les concentrations minimales de tacrolimus se trouvaient dans les limites des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 5–15 ng/ml) chez 74 à 86% des patients dans le bras de traitement par le tacrolimus.
• +Pharmacocinétique
• -Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Menschen ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
• -Im Steady-State (nach ungefähr 3 Tagen erreicht) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die folgenden:
• -Patienten Cmax (ng/ml) Tmax (Stunden) Bioverfügbarkeit (%)
• -Erwachsene (Leber) 74,1 3,0 21,8 (± 6,3)
• -Kinder (Leber) 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25,0 (± 20,0)
• -Erwachsene (Niere) 44,3 (± 21,9) 1,5 20,1 (± 11,0)
• +La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d'absorption du tacrolimus. Chez l'homme, l'absorption orale est incomplète et varie considérablement d'un individu à l'autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d'autres l'absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu'à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l'altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
• +Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l'absorption sont les suivants chez les patients transplantés:
• +Patients Cmax (ng/ml) Tmax (heure) Biodisponibilité (%)
• +Adultes (foie) 74,1 3.0 21,8 (± 6,3)
• +Enfants (foie) 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25,0 (± 20,0)
• +Adultes (rein) 44,3 (±21,9) 1,5 20,1 (± 11,0)
• -Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt um ca. 27% ab, wenn der Wirkstoff mit mässig fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine Nahrungsbeeinflussung beobachtet.
• -Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
• -Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
• +La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s'il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n'a été observé.
• +La bile n'influence pas l'absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
• +Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en doses équivalentes.
• -Tacrolimus bindet stark an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und an saures α1-Glykoprotein.
• -Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über 98,8%.
• -Tacrolimus bindet stark an Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration. Studien an gesunden Probanden zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20:1.
• -Metabolismus
• -Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Tacrolimus hat eine starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.
• -Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden. Bei der ersten Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit von Tacrolimus ausgehend vom Gesamtblut ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.
• -Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).
• -Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei einer Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird. Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.
• -Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von Tacrolimus mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, muss diese Patientengruppe sorgfältig überwacht werden und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar.
• -Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig. Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.
• -Ältere Patienten
• -Gemäss den bisherigen Erfahrungen sind die kinetischen Eigenschaften von Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Beim Kind entspricht die mittlere Gesamtclearance etwa zweimal derjenigen bei Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.
• -Präklinische Daten
• -Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
• -Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• -Mutagenität
• -Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.
• -Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.
• -Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Prograf nicht an Schwangere verabreicht werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Tacrolimus ist nicht mit PVC kompatibel. Tacrolimus wird von PVC absorbiert; es dürfen keine PVC-haltigen Infusionsbeutel und -materialien verwendet werden.
• -Tacrolimus ist in alkalischem Milieu nicht stabil. Kombinationen mit pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Konzentraten zur Infusion, die eine alkalische Lösung bilden (z.B. Aciclovir und Ganciclovir) sind zu meiden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Es liegen keine Daten über den Einfluss von Tacrolimus auf diagnostische Methoden vor.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnet darf Prograf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Prograf-Kapseln
• -Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Prograf-Kapseln
• -Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Prograf-Kapseln
• -Die Kapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie der Blister-Packung entnommen wurden. Die Kapseln sind erst im letzten Moment, unmittelbar vor der Einnahme, aus der Blister-Packung zu nehmen.
• -Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass er das in der Alu-Schutzfolie enthaltene Trockenmittel nicht einnehmen darf.
• -Zulassungsnummer
• -Zulassungsnummer (Original)
• +Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine sérique et à l'α-1-acide glycoprotéine.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l'homme.
• +Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée. Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
• +Métabolisme
• +Le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le foie. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l'urine après administration orale. Le tacrolimus a une affinité élevée pour le cytochrome hépatique P450 3A4 (voir «Interactions»). Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale. Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n'existe pas de données sur le deuxième passage.
• +Élimination
• +La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu'à 50 h.
• +Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d'élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h. La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d'environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
• +Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l'hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes. La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
• +Les métabolites du tacrolimus sont excrétés principalement par la bile.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
• +Le principe actif étant surtout métabolisé par le foie, cette catégorie de patients sera soigneusement contrôlée et la dose ajustée si nécessaire.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable.
• +Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.
• +Patients âgés
• +Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
• +Enfants
• +Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.
• +Données précliniques
• +Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.
• +Les études de carcinogénicité systémiques réalisées avec du tacrolimus (souris: 18 mois,rats: 24 mois) n'ont fait apparaître aucun potentiel carcinogène.
• +Mutagénicité
• +Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et foetal ainsi que le développement péri- et postnatal étaient altérés uniquement lorsque des doses toxiques étaient administrées (3,2 mg/kg/j). La seule exception fut une diminution du poids à la naissance, aux doses de 0,1 mg/kg/j.
• +Chez les lapins, les effets toxiques sur les embryons et sur le foetus étaient observés uniquement aux doses de 1,0 mg/kg/j; celles-ci présentaient aussi une toxicité significative chez les mères.
• +Basé sur ces observations, Prograf ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Le tacrolimus est absorbé par le PVC; les poches et matériel de perfusion contenant du PVC ne doivent pas être utilisés.
• +Le tacrolimus n'est pas stable en milieu alcalin. Les combinaisons avec des préparations pharmaceutiques, en particulier des concentrés pour perfusion, formant une solution alcaline (p.ex. aciclovir et ganciclovir) doivent être évitées.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Il n'y a pas de données concernant l'influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.
• +Stabilité
• +Non ouvert, Prograf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
• +Stabilité après ouverture
• +Prograf gélules
• +Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les gélules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Prograf gélules
• +Conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante et 15–25 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Prograf gélules
• +Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister.
• +Les gélules ne doivent être sorties du blister qu'au dernier moment, juste avant la prise.
• +Le patient doit être averti de ne pas avaler le dessicant contenu dans la protection en aluminium.
• +Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation (Original)
• -Zulassungsnummer (Importeur)
• -66662 (1 mg) (Swissmedic) (Frankreich).
• -66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgien).
• -66783 (0.5 mg, 1 mg, 5 mg) (Swissmedic) (Polen)
• -Packungen
• -Für Zul.-Nr. 66662 und 66663 verfügbar
• -Kapseln zu 1 mg: 50. (A)
• -Für Zul.-Nr. 66783 verfügbar
• -Kapseln zu 0.5 mg: 60. (A)
• -Kapseln zu 1 mg: 60. (A)
• -Kapseln zu 5 mg: 60. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Zulassungsinhaberin (Original)
• +Numéro d'autorisation (Importateur)
• +66662 (1 mg) (Swissmedic) (France).
• +66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgique).
• +66783 (0.5 mg, 1 mg, 5 mg) (Swissmedic) (Pologne).
• +Présentation
• +Pour autorisations numéro 66662 et 66663 disponibles
• +Gélules à 1 mg: 50 (A)
• +Pour autorisation numéro 66783 disponibles
• +Gélules à 0.5 mg: 60 (A)
• +Gélules à 1 mg: 60 (A)
• +Gélules à 5 mg: 60 (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Titulaire de l'autorisation (Original)
• -Zulassungsinhaberin (Importeur)
• -APS-Arzneimittel-Parallelimport-Service AG.
• -Stand der Information
• -November 2020.
• +Titulaire de l'autorisation (Importateur)
• +APS-Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2020.