• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tildrakizumab, aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
• -Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung.
• -Jede Fertigspritze enthält 100 mg Tildrakizumab in 1 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ilumetri ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die auf eine vorgängige konventionelle systemische Therapie und/oder PUVA unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien besteht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von Ilumetri sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes bzw. einer Ärztin erfolgen.
• -Der Nutzen bei Psoriatischer Arthritis ist nicht belegt.
• -Vor Beginn der Therapie muss der Arzt Folgendes sicherstellen: Der Patient hat verstanden, dass Ilumetri eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt. Wirksamkeit und Sicherheit von Ilumetri sind über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren belegt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Ilumetri beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0, 4 und danach alle 12 Wochen.
• -Bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder/und Körpergewicht ≥90 kg können 200 mg eine höhere Wirksamkeit aufweisen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Bei Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann sich das Ansprechen bei Fortsetzung der Behandlung nach 28 Wochen verbessern.
• -Falls eine Dosis versäumt wird, ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Danach ist die Dosierung zum regulären planmässigen Zeitpunkt wiederaufzunehmen.
• -Art der Anwendung
• -Ilumetri wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden. Ilumetri soll nicht in schmerzempfindliche, blutunterlaufene, rote, harte, dicke, schuppige oder von Psoriasis betroffene Hautbereiche injiziert werden.
• -Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Ilumetri selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Ãœberwachung gewährleistet ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die gesamte Menge an Ilumetri entsprechend den Hinweisen in der Packungsbeilage zu injizieren. Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Ilumetri wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ilumetri bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Ilumetri darf nicht angewendet werden
• -·bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·bei klinisch relevanten aktiven Infektionen (z.B. bei aktiver Tuberkulose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Tildrakizumab kann das Risiko für Infektionen erhöhen. In klinischen Studien wurden in der 12-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase 21,0% Infektionen unter Placebo gegenüber 20,9% / 20,7% unter Ilumetri 100 mg bzw. 200 mg beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,3% unter Placebo gegenüber 0,2% / 0,3% unter Ilumetri 100 mg bzw. 200 mg beobachtet. Patienten mit aktiven Infektionen oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen (z.B. HCV-, HBV- und HIV-positive Patienten). Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie kann es zur Reaktivierung von latenten Infektionen kommen.
• -Bei Anwendung von Ilumetri bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden oder kürzlich aufgetretenen schweren Infektion in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine klinisch relevante oder akute Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, sollte der Patient engmaschig überwacht und die Ilumetri-Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Tuberkulose
• -Ilumetri darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer aktiven Tuberkulose. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ilumetri sind die Patienten bezüglich einer Tuberkulose-Infektion zu beurteilen. Patienten, die Ilumetri erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden. Eine Anti-Tuberkulose-Therapie soll vor der Einleitung einer Behandlung mit Ilumetri durchgeführt werden bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.
• -Malignome
• -In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Ilumetri kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen.
• -Psoriasis-Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Ilumetri gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
• -Begleitende Therapie mit anderen systemischen Immunsuppressiva
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ilumetri in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind nicht untersucht worden. Die Komedikation mit anderen systemischen Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, ist nicht zu empfehlen.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Falls eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von Ilumetri sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Impfungen
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ilumetri ist die Vervollständigung aller gemäss aktueller Impfrichtlinien angezeigter Immunisierungen zu erwägen. Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Ilumetri verabreicht werden. Es liegen keine Daten zur Impfantwort auf die Totimpfstoffe vor. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss aktuellen Impfrichtlinien ist einzuhalten. Sachdienliche Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen der Impfstoffe entnommen werden.
• -Interaktionen
• -Impfstoffe
• -Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Ilumetri verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine Daten zur Impfantwort auf die Impfstoffe vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interaktionen mit Cytochrom P450
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Begleitmedikationen die Pharmakokinetik von Ilumetri beeinflussen, da Ilumetri durch allgemeine Proteinabbauprozesse ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen aus dem Körper ausgeschieden und nicht über renale oder hepatische Wege eliminiert wird.
• -Die Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Psoriasis-Patienten legen nahe, dass Tildrakizumab keine klinisch relevante Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 hat. Folglich beeinflusst Tildrakizumab die Pharmakokinetik von Begleitmedikationen, die durch ein CYP-Enzym metabolisiert werden, nicht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 17 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine aussagekräftigen Daten über die Anwendung von Ilumetri bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Ilumetri in der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tildrakizumab in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten bei Cynomolgus-Affen am postnatalen Tag 28 (PND 28) haben vernachlässigbare Ilumetri-Spiegel in der Milch gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen können während der ersten Tage nach der Geburt Antikörper mit der Muttermilch auf das Neugeborene übertragen werden. In dieser kurzen Zeit kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ilumetri verzichtet werden soll/die Behandlung mit Illumetri zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Ilumetri auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Drei placebokontrollierte Studien (eine Phase IIb- und zwei Phase III-Studien) wurden integriert, um die Sicherheit von Ilumetri im Vergleich zu Placebo zu bewerten. Insgesamt wurden 1'768 Patienten untersucht (705 Patienten mit 100 mg, 708 Patienten mit 200 mg und 355 Patienten mit Placebo). Insgesamt erhielten 1'994 Patienten Tildrakizumab: 1'556 Patienten (78,0%) wurden über mindestens 1 Jahr und 987 Patienten (49,5%) über 2 Jahre exponiert.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Gastroenteritis, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Schmerzen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als mild eingestuft und keine unerwünschte Wirkung führte bei >1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung. Für die Behandlung bestimmter unerwünschter Wirkungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1. Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie Häufigkeit
• -Ilumetri 200 mg (N=708) n (%) Ilumetri 100 mg (N=705) n (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege, einschliesslich Nasopharyngitis Sehr häufig 87 (12,3) 91 (12,9)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig 30 (4,2) 26 (3,7)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gastroenteritis Häufig 13 (1,8) 8 (1,1)
• -Ãœbelkeit Häufig 11 (1,6) 7 (1,0)
• -Diarrhoe Häufig 10 (1,4) 13 (1,8)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig 9 (1,3) 10 (1,4)
• -Rückenschmerzen Häufig 12 (1,7) 9 (1,3)
• +Composition
• +Principe actif: tildrakizumab, produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées.
• +Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, polysorbate 80, saccharose, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable pour administration sous-cutanée.
• +Chaque seringue préremplie contient 100 mg de tildrakizumab dans 1 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ilumetri est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement systémique conventionnel antérieur et/ou à une PUVA-thérapie ou présentant une contre-indication ou une intolérance à de tels traitements.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ilumetri doit être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.
• +Le bénéfice du traitement dans l'arthrite psoriasique n'est pas démontré.
• +Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit s'assurer que le patient a compris qu'Ilumetri est un nouveau traitement dont l'expérience est limitée et dont les risques à long terme sont inconnus. L'efficacité et la sécurité d'Ilumetri sont démontrées sur une période allant jusqu'à 2 ans.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +La dose recommandée d'Ilumetri est de 100 mg, administrée sous forme d'injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines.
• +Chez les patients présentant une charge élevée de la maladie et/ou un poids corporel ≥90 kg, 200 mg peuvent montrer une plus grande efficacité (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. Les patients présentant initialement une réponse partielle peuvent obtenir une amélioration de la réponse en poursuivant le traitement au-delà de 28 semaines.
• +En cas d'oubli d'une dose, administrer celle-ci le plut tôt possible. Reprendre ensuite le schéma d'administration normal prévu.
• +Mode d'administration
• +Ilumetri est administré en injection sous-cutanée. Les sites d'injection doivent être alternés. Ilumetri ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible à la douleur, présente un hématome, est rouge, indurée, épaissie, squameuse, ou atteinte de psoriasis.
• +Lorsque le médecin traitant le juge opportun et que la surveillance médicale nécessaire est garantie, les patients peuvent réaliser eux-mêmes les injections d'Ilumetri après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la quantité totale d'Ilumetri, conformément aux instructions figurant dans la notice d'emballage. Les instructions d'emploi détaillées figurent dans la notice d'emballage.
• +Instructions posologiques particulières
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Ilumetri n'a jusqu'ici pas été étudié chez ces groupes de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Ilumetri chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Ilumetri ne doit pas être utilisé
• +·en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·en cas d'infection active, cliniquement significative (p.ex. tuberculose active, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Le tildrakizumab peut augmenter le risque d'infections. Au cours des études cliniques, des infections ont été observées durant la phase contrôlée contre placebo de 12 semaines dans 21,0% des cas sous placebo contre respectivement 20,9% et 20,7% des cas sous Ilumetri 100 mg et 200 mg. Des infections graves ont été observées dans 0,3% des cas sous placebo contre respectivement 0,2% et 0,3% des cas sous Ilumetri 100 mg et 200 mg. Les patients présentant des antécédents d'infections actives ou récidivantes ont été exclus des études cliniques (p.ex. patients séropositifs au VHC, VHB et VIH). Les patients traités par des immunosuppresseurs peuvent présenter une réactivation d'infections latentes.
• +La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'Ilumetri chez des patients atteints d'une infection chronique ou présentant des antécédents d'infection récidivante ou d'infection sévère récente.
• +Il convient d'informer les patients de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection cliniquement significative ou aiguë. En cas de développement d'une infection sévère, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par Ilumetri doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'infection.
• +Tuberculose
• +Ilumetri ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une tuberculose active. Avant d'instaurer un traitement par Ilumetri, les patients doivent être examinés pour dépister une éventuelle infection par la tuberculose. Les patients recevant Ilumetri doivent être surveillés pendant et après le traitement afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'une tuberculose active. Chez les patients présentant des antécédents de tuberculose latente ou active pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé, un traitement antituberculeux devra être réalisé avant l'instauration du traitement par Ilumetri.
• +Tumeurs malignes
• +Dans les études cliniques, le traitement par Ilumetri n'a pas été associé à un risque accru d'affections malignes.
• +Les patients atteints de psoriasis ayant reçu auparavant un traitement UV devront faire l'objet d'un examen minutieux avant et pendant le traitement par Ilumetri afin de dépister la présence de tumeurs cutanées.
• +Traitement concomitant par d'autres immunosuppresseurs systémiques
• +La sécurité et l'efficacité d'Ilumetri en association avec des immunosuppresseurs, y compris des agents biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées. L'association avec d'autres immunosuppresseurs systémiques, y compris des agents biologiques, n'est pas recommandée.
• +Hypersensibilité
• +En cas de survenue d'une grave réaction d'hypersensibilité, l'administration d'Ilumetri doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
• +Vaccinations
• +Avant l'instauration du traitement par Ilumetri, il faut envisager la mise à jour de toutes les vaccinations indiquées conformément aux recommandations vaccinales actuelles. Des vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps qu'Ilumetri. Aucune donnée sur la réponse immunitaire à des vaccins inactivés n'est disponible. Un délai suffisant entre des vaccinations avec des vaccins vivants et le début du traitement doit être respecté conformément aux recommandations vaccinales actuelles. Des informations utiles sur l'emploi de principes actifs immunosuppresseurs figurent également dans les informations professionnelles correspondantes des vaccinations.
• +Interactions
• +Vaccins
• +Des vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps qu'Ilumetri (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée sur la réponse immunitaire aux vaccins n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions avec le cytochrome P450
• +Les médicaments concomitants ne devraient pas affecter la pharmacocinétique d'Ilumetri, car Ilumetri est éliminé de l'organisme par des voies générales de catabolisme des protéines sans contribution des enzymes du cytochrome P450 et n'est pas éliminé par voie rénale ou hépatique.
• +Les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints de psoriasis suggèrent que le tildrakizumab n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Par conséquent, le tildrakizumab n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de médicaments concomitants métabolisés par une enzyme du CYP.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et au moins 17 semaines après la fin de celui-ci.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'emploi d'Ilumetri chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ne révèlent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il faut éviter d'utiliser Ilumetri pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le tildrakizumab passe dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez le singe cynomolgus ont montré des taux négligeables d'Ilumetri dans le lait maternel au 28e jour après la naissance (PND 28) (voir «Données précliniques»). Chez l'être humain, des anticorps peuvent être transmis au nouveau-né par le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance. Durant cette courte période, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer au traitement par Ilumetri/d'interrompre le traitement par Ilumetri, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Les effets d'Ilumetri sur la fertilité humaine n'ont pas été évalués. Les expérimentations animales ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Trois études contrôlées contre placebo (une étude de phase IIb et deux de phase III) ont été intégrées pour évaluer la sécurité d'Ilumetri par rapport au placebo. Au total, 1'768 patients ont été examinés (705 patients sous 100 mg, 708 patients sous 200 mg et 355 patients sous placebo). Au total, 1'994 patients ont reçu le tildrakizumab: 1'556 patients (78,0%) y ont été exposés pendant au moins 1 an et 987 patients (49,5%) pendant 2 ans.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont des infections des voies respiratoires supérieures, des céphalées, une gastroentérite, des nausées, une diarrhée, des douleurs au niveau du site d'injection et des dorsalgies.
• +La plupart des effets indésirables ont été considérés comme légers et aucun effet indésirable n'a conduit à l'arrêt du traitement chez plus de 1% des patients. Pour le traitement de certains effets indésirables, voir «Mises en garde et précautions».
• +Tableau synoptique des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de gravité. La catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose en outre sur les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1. Liste des effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Catégorie de fréquence Fréquence
• +Ilumetri 200 mg (N=708) n (%) Ilumetri 100 mg (N=705) n (%)
• +Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures, y compris rhinopharyngite Très fréquents 87 (12,3) 91 (12,9)
• +Affections du système nerveux Céphalées Fréquents 30 (4,2) 26 (3,7)
• +Affections gastro-intestinales Gastroentérite Fréquents 13 (1,8) 8 (1,1)
• +Nausées Fréquents 11 (1,6) 7 (1,0)
• +Diarrhée Fréquents 10 (1,4) 13 (1,8)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleurs au niveau du site d'injection Fréquents 9 (1,3) 10 (1,4)
• +Dorsalgies Fréquents 12 (1,7) 9 (1,3)
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Immunogenität
• -In den klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien zur Psoriasis entwickelten 7,3% der mit Ilumetri behandelten Patienten Antikörper gegen Ilumetri. Es wurde kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ilumetri und einer Verringerung der Wirksamkeit bzw. dem Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen festgestellt.
• -Ãœberdosierung
• -Intravenöse Dosen bis zu 10 mg/kg wurden in klinischen Studien sicher verabreicht.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und umgehend eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC17
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Tildrakizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der spezifisch an die p19-Proteinuntereinheit des Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor hemmt.
• -IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunantworten beteiligt ist. Tildrakizumab hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. In in-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Tildrakizumab IL-23-vermittelte Signal- und Zytokinkaskaden durch Unterbrechung der Interaktion der IL-23-Bindung an seinen spezifischen Rezeptor, IL-23R, unterbindet, ohne an IL-12 zu binden.
• -Die Expression von IL-23p19 mRNA ist bei psoriatischen Läsionen im Vergleich zu normaler Haut erhöht.
• -In explorativen Studien an Patienten mit Psoriasis waren entzündliche Infiltrate in läsionalen Gewebebiopsien nach Verabreichung von Ilumetri vermindert. Die IL-23p19 Expression in Läsionshautbiopsien hat bis zu zwei Wochen nach Therapie im Vergleich zu Baseline abgenommen. Genexpressionsmuster weisen auf eine Abschwächung der lokalen Entzündungsreaktion hin.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In die multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 wurden insgesamt 1'862 Patienten im Alter ab 18 Jahren mit Plaque-Psoriasis mit einer Körperoberflächenbeteiligung von mindestens 10% eingeschlossen, die einen Physician Global Assessment (PGA)-Score von ≥3 in der Gesamtbewertung von Psoriasis (Dicke der Plaques, Erythem und Schuppung) auf einer Schweregradskala von 0 bis 5 und einen Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI)-Score von ≥12 aufwiesen und Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Arzneimitteltherapie waren.
• -In diesen Studien wurden die Patienten entweder zu Placebo oder zu Ilumetri randomisiert (einschliesslich 200 mg und 100 mg in Wochen 0, 4 und danach alle 12 Wochen [Q12W]) bis zu Woche 64 (reSURFACE 1) oder 52 (reSURFACE 2). In der aktiven Vergleichsstudie (reSURFACE 2) wurden die Patienten ebenfalls randomisiert und erhielten in einem zusätzlichen Studienarm 50 mg Etanercept 12 Wochen lang zweimal wöchentlich und danach einmal wöchentlich bis zu Woche 28.
• -Die demografischen und Baseline-Charakteristika in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 waren in den einzelnen Studien konsistent. Insgesamt waren die Patienten 18 bis 82 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 45,9 Jahren. Der mediane Baseline-PASI-Score lag zwischen 17,7 und 18,4 in allen Behandlungsgruppen. Der Baseline-PGA-Score war bei 33,4% der Patienten «ausgeprägt» oder «schwerwiegend» (Score ≥4). Zur Behandlung der Psoriasis hatten zuvor 35,8% aller Patienten eine Phototherapie erhalten, 41,1% eine konventionelle systemische Arzneimitteltherapie und 16,7% eine Biologika-Therapie (insgesamt hatten 55,7% eine Phototherapie oder systemische Therapie erhalten). Insgesamt hatten 15,4% der Studienpatienten eine Vorgeschichte von Psoriasis-Arthritis. Der Baseline-DLQI (Dermatology Life Quality Index) reichte von 13,0 bis 14,8.
• -Die Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 bewerteten die Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 12 der beiden co-primären Endpunkte: 1) PASI-75 und 2) PGA von «0» (erscheinungsfrei) oder «1» (minimal), mit mindestens 2-Punkt-Verbesserung gegenüber Baseline. Weitere bewertete Ergebnisse umfassten den Anteil der Patienten, die PASI 90 und PASI 100 erreichten, den Anteil der Patienten mit DLQI 0 oder 1 und die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bis zu 64/52 Wochen.
• -Die Ergebnisse in den Wochen 12, 28 und bis Woche 64 (in reSURFACE 1) und bis Woche 52 (in reSURFACE 2) sind in Tabelle 2 bzw. in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 2. Zusammenfassung der Ansprechraten in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2
• - Woche 12 Woche 28
• -200 mg 100 mg Placebo Etanercept 200 mg 100 mg Etanercept
• -reSURFACE1
• -Anzahl Patienten 308 309 154 - 298 299 -
• +Description de certains effets indésirables
• +Immunogénicité
• +Dans les études cliniques de phase II et III sur le psoriasis, 7,3% des patients traités par Ilumetri ont développé des anticorps anti-Ilumetri. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps anti-Ilumetri et une baisse de l'efficacité ou l'apparition d'effets indésirables liés au traitement n'a été observée.
• +Surdosage
• +Des doses intraveineuses allant jusqu'à 10 mg/kg ont été administrées sans risque dans le cadre d'études cliniques.
• +En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC17
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le tildrakizumab est un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1/κ qui se lie de manière spécifique à la sous-unité protéique p19 de la cytokine interleukine-23 (IL-23) et inhibe l'interaction de celle-ci avec le récepteur de l'IL-23.
• +L'IL-23 est une cytokine naturelle impliquée dans les réponses inflammatoire et immunitaire. Le tildrakizumab inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. Des modèles in vitro ont montré que le tildrakizumab inhibe la cascade de signalisation et la cascade des cytokines, médiées par l'IL-23, en bloquant l'interaction de l'IL-23 avec son récepteur spécifique, l'IL-23R, sans se lier à l'IL-12.
• +L'expression de l'ARNm de l'IL-23p19 est plus élevée dans les lésions psoriasiques que dans la peau normale.
• +Dans des études exploratoires menées chez des patients atteints de psoriasis, les infiltrats inflammatoires dans les biopsies tissulaires des lésions étaient diminués après l'administration d'Ilumetri. L'expression de l'IL-23p19 dans les biopsies cutanées des lésions a diminué jusqu'à deux semaines après le traitement, par rapport à l'inclusion. Des modèles d'expression génique révèlent une diminution de la réaction inflammatoire locale.
• +Efficacité clinique
• +Les études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo reSURFACE 1 et reSURFACE 2 ont inclus au total 1862 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de psoriasis en plaques atteignant au moins 10% de la surface corporelle qui présentaient un score Physician Global Assessment (PGA) ≥3 lors de l'évaluation globale du psoriasis (épaisseur des plaques, érythème et desquamation) sur une échelle de gravité allant de 0 à 5 et un score Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI) ≥12 et qui étaient candidats à une photothérapie ou à un traitement médicamenteux systémique.
• +Dans le cadre de ces études, les patients ont été randomisés soit dans le groupe sous placebo, soit dans l'un des groupes sous Ilumetri (avec 200 mg ou 100 mg aux semaines 0, 4, puis toutes les 12 semaines [Q12W]) jusqu'à la semaine 64 (reSURFACE 1) ou 52 (reSURFACE 2). Dans l'étude avec comparateur actif (reSURFACE 2), les patients ont également été randomisés et ont reçu dans un bras supplémentaire de l'étude 50 mg d'étanercept deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine jusqu'à la semaine 28.
• +Les caractéristiques démographiques et initiales dans les études reSURFACE 1 et reSURFACE 2 étaient homogènes dans chacune des études. Les patients étaient âgés de 18 à 82 ans, avec une moyenne d'âge de 45,9 ans. Le score PASI médian initial était compris entre 17,7 et 18,4 dans tous les groupes de traitement. Le score PGA initial indiquait des «lésions marquées» ou des «lésions graves» (score ≥4) chez 33,4% des patients. Pour le traitement du psoriasis, 35,8% des patients avaient reçu précédemment une photothérapie, 41,1% un traitement médicamenteux systémique conventionnel et 16,7% un traitement biologique (au total, 55,7% des patients avaient reçu une photothérapie ou un traitement systémique). Au total, 15,4% des patients inclus dans ces études présentaient des antécédents d'arthrite psoriasique. Le score DLQI (Dermatology Life Quality Index) initial était compris entre 13,0 et 14,8.
• +Les études reSURFACE 1 et reSURFACE 2 ont évalué les modifications entre l'inclusion et la semaine 12 avec deux co-critères d'évaluation principaux: 1) PASI 75 et 2) PGA de «0» (blanchi) ou «1» (lésions minimes), avec une amélioration d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion. Les autres résultats évalués comprenaient le pourcentage de patients ayant atteint un score PASI 90 et un score PASI 100, le pourcentage de patients ayant un score DLQI de 0 ou 1 et le maintien de l'efficacité jusqu'à 64/52 semaines.
• +Les résultats obtenus aux semaines 12, 28 et jusqu'à la semaine 64 (dans l'étude reSURFACE 1) et jusqu'à la semaine 52 (dans l'étude reSURFACE 2) sont présentés dans les tableaux 2 et 3.
• +Tableau 2. Résumé des taux de réponse dans les études reSURFACE 1 et reSURFACE 2
• + Semaine 12 Semaine 28
• +200 mg 100 mg Placebo Étanercept 200 mg 100 mg Étanercept
• +reSURFACE 1
• +Nombre de patients 308 309 154 - 298 299 -
• -PGA: «erscheinungsfrei» oder «minimal» mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baselinea (%) 59,1†b 57,9†b 7,1b - 69,1c 66,0c -
• +PGA: «blanchi» ou «lésions minimes» avec une amélioration ≥2 points par rapport à l'inclusiona (%) 59,1†b 57,9†b 7,1b - 69,1c 66,0c -
• -DLQI-Score 0 oder 1 (%) 44,2† 41,5† 5,3 - 56,7c 52,4c -
• -reSURFACE2
• -Anzahl Patienten 314 307 156 313 299 294 289
• +Score DLQI de 0 ou 1 (%) 44,2† 41,5† 5,3 - 56,7c 52,4c -
• +reSURFACE 2
• +Nombre de patients 314 307 156 313 299 294 289
• -PGA: «erscheinungsfrei» oder «minimal» mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baselinea (%) 59,2†¥b 54,7†b 4,5b 47,6b 69,2‡b 64,6‡b 45,3b
• -PASI 90 (%) 36,6†‡b 38,8†‡b 1,3b 21,4b 57,7‡c 55,5‡c 29,4c
• -PASI 100 (%) 11,8†‡b 12,4†‡b 0 4,8b 27,0‡c 22,8‡c 10,7c
• -DLQI Score 0 oder 1 (%) 47,4†¥ 40,2† 8,0 35,5 65,0‡c 54,1‡c 39,4c
• +PGA: «blanchi» ou «lésions minimes» avec une amélioration ≥2 points par rapport à l'inclusiona (%) 59,2†¥b 54,7†b 4,5b 47,6b 69,2‡b 64,6‡b 45,3b
• +PASI 90 (%) 36,6†‡b 38,8†‡b 1,3b 21,4b 57,7‡c 55,5‡ c 29,4c
• +PASI 100 (%) 11,8†‡b 12,4†‡b 0 4,8b 27,0‡c 22,8‡ c 10,7c
• +Score DLQI de 0 ou 1 (%) 47,4†¥ 40,2† 8,0 35,5 65,0‡c 54,1‡ c 39,4c
• -a Co-primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 12.
• -b Imputation als Non-Responder für fehlende Daten
• -c Keine Imputation für fehlende Daten
• -n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren, nach Imputation, falls zutreffend.
• -p-Werte, berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Körpergewicht (≤90 kg, >90 kg) und vorheriger biologischer Psoriasis-Therapie (ja / nein)
• -† p ≤0,001 versus Placebo; ‡ p ≤0,001 versus Etanercept; Â¥ p ≤0,05 versus Etanercept.
• -Aufrechterhaltung des Ansprechens
• -Die Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3. Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2
• - Langzeit-Ansprechenab
• +a Co-critère principal d'évaluation de l'efficacité à la semaine 12.
• +b Imputation en non-répondeur pour les données manquantes.
• +c Aucune imputation pour les données manquantes
• +n = nombre de patients dans la population totale analysée pour qui les données étaient disponibles, après imputation le cas échéant.
• +Valeurs de p calculées à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratifiées selon le poids corporel (≤90 kg, >90 kg) et le traitement biologique antérieur du psoriasis (oui / non).
• +† p ≤0,001 versus placebo; ‡ p ≤0,001 versus étanercept; Â¥ p ≤0,05 versus étanercept.
• +Maintien de la réponse
• +Le maintien de la réponse dans les études reSURFACE 1 et reSURFACE 2 est présenté dans le tableau 3.
• +Tableau 3. Maintien de la réponse dans les études reSURFACE 1 et reSURFACE 2
• + Réponse à long termeab
• -reSURFACE 1 Woche 64
• -Anzahl Patienten 114 112
• +reSURFACE 1 Semaine 64
• +Nombre de patients 114 112
• -PGA: «erscheinungsfrei» oder «minimal» mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline, n (%) 87 (76,3) 69 (61,6)
• +PGA: «blanchi» ou «lésions minimes» avec une amélioration ≥2 points par rapport à l'inclusion, n (%) 87 (76,3) 69 (61,6)
• -DLQI-Score 0 oder 1, n (%) 78 (68,4) 59 (52,2)
• -reSURFACE 2 Woche 52
• -Anzahl Patienten 105 204
• +Score DLQI de 0 ou 1, n (%) 78 (68,4) 59 (52,2)
• +reSURFACE 2 Semaine 52
• +Nombre de patients 105 204
• -PGA: «erscheinungsfrei» oder «minimal» mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline, n (%) 89 (84,8) 162 (79,4)
• +PGA: «blanchi» ou «lésions minimes» avec une amélioration ≥2 points par rapport à l'inclusion, n (%) 89 (84,8) 162 (79,4)
• -DLQI-Score 0 oder 1, n (%) 76 (72,4) 141 (68,8)
• +Score DLQI de 0 ou 1, n (%) 76 (72,4) 141 (68,8)
• -a Langzeit-Ansprechen bei Patienten, die Responder (haben mindestens PASI 75 erreicht) in Woche 28 waren.
• -b Keine Imputation für fehlende Daten
• -n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren
• -Lebensqualität/Patientenberichtete Ergebnisse
• -In verschiedenen Studien war Ilumetri in Woche 12 mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert, die durch den DLQI (Dermatology Life Quality Index) (Tabelle 2) ermittelt wurde. Die Verbesserungen blieben über die Zeit erhalten (Tabelle 3). In der 52. Woche hatten 63,7% (100 mg) und 73,3% (200 mg) in reSURFACE 1, bzw. 68,8% (100 mg) und 72,4% (200 mg) in reSURFACE 2 der Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren, einen DLQI von 0 oder 1.
• -Fortsetzung der Behandlung bei partiellen Respondern
• -Von den zu Ilumetri 100 mg randomisierten Patienten, die in Woche 28 (3 Dosen) nicht PASI 75, aber mindestens PASI 50 erreichten, erzielten bei Fortführung der Therapie mit 100 mg bis zu 58.8% (reSURFACE1) und 68.4% (reSURFACE2) in Woche 52 ein PASI 75-Ansprechen (3 zusätzliche Dosen).
• -Wirksamkeit in Subgruppen
• -Höheres Körpergewicht
• -Bei Patienten mit einem Gewicht von über 90 kg waren die klinische Ansprechrate und die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 28 Wochen Behandlung mit 200 mg Tildrakizumab vergleichbar mit denen bei Patienten mit geringerem Körpergewicht, die mit 100 mg Tildrakizumab behandelt wurden.
• -In Woche 52 wurde die Ansprechrate auf Tildrakizumab von Patienten mit höherem Körpergewicht, die kontinuierlich mit 200 mg Tildrakizumab behandelt wurden, besser aufrechterhalten als die unter 100 mg Tildrakizumab: PASI 75 von 92,1 vs. 80,6%, PASI 90 von 72,7 vs. 61,9%, PASI 100 von 44,3 vs. 25,4%, PGA 0/1 von 76,1 vs. 64,2%, DLQI 0/1 von 77,3 vs. 50,8%.
• -Höhere Krankheitslast
• -Bei Patienten, bei denen eine höhere Krankheitslast festgestellt wurde, waren die Ansprechraten, die in Woche 28 mit der 200 mg Tildrakizumab-Behandlung erreicht wurden, nummerisch höher als mit der 100 mg Tildrakizumab-Behandlung.
• -·Bei Patienten mit einem Baseline-PASI-Score von 20 und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 70,4%, PASI 90 von 57,7 vs. 46,9%, PASI 100 von 28,6 vs. 15,5% und PGA 0/1 von 66,5 vs. 55,3%.
• -·Bei Patienten mit einer Baseline-BSA von 30% und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 72,4%, PASI 90 von 55,6 vs. 49,6%, PASI 100 von 27,4 vs. 17,7% und PGA0/1 von 66,8 vs. 59,1%.
• -Pharmakokinetik
• +a Réponse à long terme chez les patients qui étaient répondeurs (ayant atteint au moins un score PASI 75) à la semaine 28.
• +b Aucune imputation pour les données manquantes.
• +n = nombre de patients dans la population totale analysée pour qui les données étaient disponibles.
• +Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients
• +Dans différentes études, Ilumetri a été associé à la semaine 12 à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par le score DLQI (Dermatology Life Quality Index) (Tableau 2). Ces améliorations se sont maintenues au cours du temps (Tableau 3). À la semaine 52, respectivement 63,7% (100 mg) et 73,3% (200 mg) des patients inclus dans reSURFACE 1, et 68,8% (100 mg) et 72,4% (200 mg) des patients inclus dans reSURFACE 2 ayant atteint une réponse PASI 75 à la semaine 28, avaient un score DLQI de 0 ou 1.
• +Poursuite du traitement chez les répondeurs partiels
• +Jusqu'à 58,8% (reSURFACE 1) et 68,4% (reSURFACE 2) des patients randomisés dans le groupe sous Ilumetri 100 mg qui, à la semaine 28 (3 doses), n'avaient pas atteint un score PASI 75, mais avaient au moins atteint un score PASI 50, ont obtenu un score PASI 75 à la semaine 52 (3 doses supplémentaires) lors de la poursuite du traitement par 100 mg.
• +Efficacité dans des sous-groupes
• +Poids corporel élevé
• +Chez les patients pesant plus de 90 kg, traités par 200 mg de tildrakizumab pendant 28 semaines, le taux de réponse clinique et la qualité de vie liée à la santé étaient comparables à ceux observés chez les patients ayant un poids corporel plus faible, traités par 100 mg de tildrakizumab.
• +À la semaine 52, le maintien du taux de réponse au tildrakizumab observé chez les patients ayant un poids corporel élevé et ayant reçu un traitement continu par 200 mg de tildrakizumab, était meilleur que celui obtenu sous 100 mg de tildrakizumab: PASI 75 de 92,1 contre 80,6%, PASI 90 de 72,7 contre 61,9%, PASI 100 de 44,3 contre 25,4%, PGA 0/1 de 76,1 contre 64,2%, DLQI 0/1 de 77,3 contre 50,8%.
• +Charge élevée de la maladie
• +Chez les patients présentant une charge élevée de la maladie, les taux de réponse obtenus à la semaine 28 avec le traitement par 200 mg de tildrakizumab étaient numériquement supérieurs à ceux obtenus avec le traitement par 100 mg de tildrakizumab.
• +·Chez les patients avec un score PASI initial de 20 et plus: PASI 75 de 75,3 contre 70,4%, PASI 90 de 57,7 contre 46,9%, PASI 100 de 28,6 contre 15,5% et PGA 0/1 de 66,5 contre 55,3%.
• +·Chez les patients avec un BSA initial de 30% et plus: PASI 75 de 75,3 contre 72,4%, PASI 90 de 55,6 contre 49,6%, PASI 100 de 27,4 contre 17,7% et PGA 0/1 de 66,8 contre 59,1%.
• +Pharmacocinétique
• -Die subkutane Formulierung von Tildrakizumab hat eine absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von 73% (90% KI: 46-115%, 200 mg s.c. versus 3 mg/kg i.v.) bis 80% (90% KI: 62-103%, 50 mg s.c. versus 0,5 mg/kg i.v.) als Ergebnis einer cross-over Einzeldosis-Vergleichsstudie bei gesunden Erwachsenen. Die maximale Konzentration wurde 6,2 Tage nach der Injektion erreicht. Populations-PK-Analysen zeigten eine 31% höhere Bioverfügbarkeit bei gesunden Erwachsenen als bei Patienten.
• -Der Steady-State wird mit dem klinischen Behandlungsschema – Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen – nach 16 Wochen erreicht, wobei es zwischen Woche 1 und Woche 12 zu einer 1,1-fachen dosisunabhängigen Akkumulation der Exposition kommt.
• -Im Steady-State nach Gabe von 100 mg Tildrakizumab an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis betrugen die geometrischen Mittel (%CV) der AUC0-Ï„- bzw. Cmax-Werte 305 µg*Tag/ml (41%) bzw. 8,1 µg/ml (34%), wohingegen sie nach Gabe von 200 mg bei 612 μg*Tag/ml (40%) bzw. 16,3 μg/ml (33%) lagen.
• +La formulation sous-cutanée du tildrakizumab a une biodisponibilité absolue allant de 73% (IC à 90%: 46-115%, 200 mg par voie s.c. contre 3 mg/kg par voie i.v.) à 80% (IC à 90%: 62-103%, 50 mg par voie s.c. contre 0,5 mg/kg par voie i.v.), comme l'a révélé une étude comparative croisée à dose unique chez l'adulte sain. La concentration maximale a été atteinte 6,2 jours après l'injection. Des analyses de pharmacocinétique de population ont montré une biodisponibilité supérieure de 31% chez les adultes sains par rapport aux patients.
• +L'état d'équilibre est atteint après 16 semaines avec le schéma d'administration clinique (semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines), avec une accumulation de l'exposition multipliée par 1,1 entre la semaine 1 et la semaine 12, indépendamment de la dose.
• +À l'état d'équilibre, après l'administration de 100 mg de tildrakizumab à des patients atteints de psoriasis modéré à sévère, les moyennes géométriques (% CV) des valeurs de l'AUC0-Ï„ et de la Cmax étaient respectivement de 305 µg*jour/ml (41%) et 8,1 µg/ml (34%), alors qu'après l'administration de 200 mg, elles étaient respectivement de 612 μg*jour/ml (40%) et 16,3 μg/ml (33%).
• -Tildrakizumab hat eine begrenzte extravaskuläre Verteilung mit Vd-Werten von 76,9 bis 106 ml/kg.
• -Metabolismus
• -Tildrakizumab wird durch allgemeine Proteinabbauprozesse in Aminosäurekomponenten katabolisiert. Kleinmolekulare Stoffwechselwege (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs), Glucuronosyltransferasen) tragen nicht zu dessen Clearance bei.
• -Elimination
• -Die Tildrakizumab Clearance-Werte lagen im Bereich zwischen 2,04 und 2,52 ml/Tag/kg und die Halbwertszeit bei 23,4 Tagen (23%CV).
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Nach subkutaner Verabreichung zeigte Tildrakizumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis eine Dosis-proportionale Pharmakokinetik im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg.
• -Körpergewicht
• -Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle zeigten, dass mit zunehmendem Körpergewicht die Exposition abnahm. Bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von >90 kg war das vorausgesagte geometrische Mittel der Exposition (AUC0-Ï„ im Steady-State) nach einer 100 mg oder 200 mg s.c.-Dosis etwa 30% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von ≤90 kg (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Tildrakizumab bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis hat. Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind, hatten eine ähnliche Tildrakizumab-Clearance im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren.
• -Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Tildrakizumab durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Nach wiederholter Gabe von Tildrakizumab an Cynomolgus-Affen, die alle 2 Wochen bis zu 9 Monaten mit der NOAEL als höchster verabreichter Dosis (140 mg/kg [i.v. und s.c.] in der 3-Monatsstudie oder 100 mg/kg [s.c.] in der 9-Monatsstudie) behandelt wurden, ergaben sich keine toxikologischen Befunde (einschliesslich Untersuchung der Reproduktionsorgane, hormonelle Wirkungen [Östradiol und Progesteron], oder kardiovaskuläre, respiratorische oder ZNS-Funktionen).
• -Tierexperimentelle Kanzerogenitätsstudien wurden mit Tildrakizumab nicht durchgeführt. Studien an Maus-Tumormodellen zeigten, dass die selektive Hemmung von IL-23p19 das kanzerogene Risiko nicht erhöht.
• -Bei Cynomolgus-Affen trat eine vernachlässigbare Sekretion des Produkts in die Muttermilch auf. Einen Monat nach der Geburt betrug das Milch/Serum-Verhältnis ≤0,002. Es wurde gezeigt, dass Tildrakizumab sich über die Plazentaschranke verteilt. Nach wiederholter Gabe an trächtige Cynomolgus-Affen waren die Serumkonzentrationen im Fötus quantifizierbar, jedoch zeigten die Studien zur Reproduktionstoxizität keine ungünstigen Effekte.
• -Bei männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen, denen Tildrakizumab in Dosierungen verabreicht wurde, die bei der empfohlenen klinischen Dosis, bezogen auf die AUC, mehr als das 100-fache der menschlichen Exposition betrugen, wurden keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wie Fortpflanzungsorgane, Menstruationszykluslänge und/oder Hormone beobachtet.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Affen wurde bei einer maternalen Exposition, die bei der empfohlenen Dosis das 85-fache der Exposition des Menschen betrug, kein Anstieg von Trächtigkeitsverlusten beobachtet. Bei Neugeborenen wurden bei maternalen Expositionen, die bei der empfohlenen Dosis das 9-fache der Exposition des Menschen aufwiesen, keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Zwei neonatale Todesfälle bei Affen, denen Tildrakizumab bei einer maternalen Exposition verabreicht wurde, die der 85-fachen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis entsprach, wurden einer möglichen Virusinfektion zugeschrieben, wobei der Zusammenhang mit der Behandlung als unsicher angesehen wurde. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Ilumetri kann einmalig über einen Zeitraum von maximal 30 Tagen im Umkarton bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden. Wenn Ilumetri aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (15-25 °C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 30 Tagen angewendet oder weggeworfen werden, auch wenn es in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
• -Die Fertigspritzen bis zur Anwendung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Ilumetri ist eine sterile Injektionslösung in einer Fertigspritze. Die Fertigspritzen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Fertigspritze sollte 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annimmt.
• -Die Fertigspritze nicht schütteln.
• -Vor der Anwendung wird empfohlen, die Fertigspritze visuell zu prüfen. Die Flüssigkeit sollte klar sein. Ihre Farbe kann farblos bis leicht gelb sein. Es könnten Luftbläschen zu sehen sein, was normal ist. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit deutlich sichtbare Partikel enthält, trübe erscheint oder eine eindeutig braune Färbung aufweist.
• -Die Hinweise zur Verwendung der Fertigspritzen, die in der Packungsbeilage enthalten sind, müssen sorgfältig befolgt werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le tildrakizumab a une distribution extravasculaire limitée, avec des valeurs de Vd allant de 76,9 à 106 ml/kg.
• +Métabolisme
• +Le tildrakizumab est catabolisé en acides aminés par des voies générales de dégradation des protéines. Les voies métaboliques des petites molécules (p.ex. enzymes du cytochrome P450 (CYP), glucuronosyltransférases) ne contribuent pas à sa clairance.
• +Élimination
• +Les valeurs de la clairance du tildrakizumab étaient comprises entre 2,04 et 2,52 ml/jour/kg et la demi-vie était de 23,4 jours (23% CV).
• +Linéarité/Non-linéarité
• +Après administration sous-cutanée, le tildrakizumab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses allant de 50 mg à 400 mg, chez des patients atteints de psoriasis en plaques.
• +Poids corporel
• +Des modèles pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition diminuait lorsque le poids corporel augmentait. Chez les patients adultes pesant plus de 90 kg, la moyenne géométrique prévue de l'exposition (AUC0-Ï„ à l'état d'équilibre) après une dose de 100 mg ou 200 mg par voie s.c. était environ 30% inférieure à celle des patients adultes pesant 90 kg ou moins (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pharmacocinétique pour des groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge n'a pas d'influence cliniquement significative sur la clairance du tildrakizumab chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques. Les patients âgés de 65 ans ou plus avaient une clairance du tildrakizumab similaire à celle des patients âgés de moins de 65 ans.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du tildrakizumab.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité en cas d'administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Après administration répétée de tildrakizumab à des singes cynomolgus traités toutes les 2 semaines pendant jusqu'à 9 mois avec la DSENO comme dose maximale administrée (140 mg/kg [i.v. et s.c.] dans l'étude de 3 mois ou 100 mg/kg [s.c.] dans l'étude de 9 mois), aucun résultat toxicologique (y compris examen des organes de reproduction, effets hormonaux [estradiol et progestérone] ou fonctions cardiovasculaire, respiratoire ou du SNC) n'a été constaté.
• +Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec le tildrakizumab. Des études réalisées sur des modèles tumoraux murins ont montré que l'inhibition sélective de l'IL-23p19 n'augmente pas le risque cancérigène.
• +Chez le singe cynomolgus, une sécrétion négligeable du produit dans le lait maternel a été observée. Un mois après la naissance, le rapport lait/sérum était ≤0,002. Il a été démontré que le tildrakizumab traversait la barrière placentaire. Après administration répétée à des femelles cynomolgus gravides, les concentrations sériques étaient quantifiables chez le fÅ“tus, mais les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé d'effets délétères.
• +Aucun effet sur les paramètres de la fertilité, tels que les organes de reproduction, la durée des cycles menstruels et/ou les hormones, n'a été observé chez des singes cynomolgus mâles et femelles ayant reçu du tildrakizumab à des doses correspondant à plus de 100 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée basée sur l'AUC.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal menée chez le singe, aucune augmentation des pertes embryonnaires n'a été observée à des expositions maternelles correspondant à 85 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée. Aucun effet délétère n'a été observé chez les nouveau-nés à des expositions maternelles correspondant à 9 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée. Deux décès de singes nouveau-nés, survenus après une exposition maternelle au tildrakizumab correspondant à 85 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée, ont été attribués à une éventuelle infection virale; le lien avec le traitement a toutefois été considéré comme incertain. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Ilumetri peut être conservé dans son carton à température ambiante (15-25 °C) pendant une période unique de 30 jours au maximum. Une fois qu'Ilumetri a été sorti du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (15-25 °C), il doit être utilisé ou jeté dans un délai de 30 jours, même s'il a été remis au réfrigérateur.
• +Conserver les seringues préremplies dans leur carton jusqu'à leur utilisation pour les protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ilumetri est une solution injectable stérile dans une seringue préremplie. Les seringues préremplies sont uniquement destinées à un usage unique.
• +La seringue préremplie doit être sortie du réfrigérateur 30 minutes avant l'injection pour lui permettre d'atteindre la température ambiante.
• +Ne pas secouer la seringue préremplie.
• +Avant l'utilisation, il est recommandé d'inspecter visuellement la seringue préremplie. Le liquide doit être limpide. Sa couleur peut varier d'incolore à jaune pâle. Il est possible que des petites bulles d'air soient visible, ce qui est normal. Ne pas utiliser si le liquide contient des particules bien visibles, est trouble ou a une couleur nettement marron.
• +Les instructions d'utilisation des seringues préremplies figurant dans la notice d'emballage doivent être scrupuleusement suivies.
• +Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 1 und 2 Fertigspritzen, jede mit 1 ml Injektionslösung à 100 mg (Packung mit 2 Fertigspritzen zurzeit nicht im Handel) [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages de 1 et 2 seringues préremplies contenant chacune 1 ml de solution injectable à 100 mg (la boîte de 2 seringues préremplies n'est pas commercialisée actuellement) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2018.